本发明涉及一种治疗前列腺增生症引起的排尿障碍的甲磺酸多沙唑嗪控释片的制备方法，属于医药领域。
背景技术：
甲磺酸多沙唑嗪控释片由日本山之内制药株式会社中央研究所研制，由yamanouchipharmaceuticalco，ltd开发，于1992年7月获得fda批准，于1993年在日本首次上市，商品名为″harnal″(哈乐)，用于治疗前列腺增生症引起的排尿障碍。1996年进入中国市场，并于1996年9月16日获得药品行政保护。目前已发表的关于坦洛新的不对称合成专利中，ep0257787介绍了以手性(r)-苯基乙胺为原料，通过手性诱导进行亚胺还原，得到另一手性，氢解脱(r)-苯基乙胺得到手性胺(结构式见iii)，最后合成甲磺酸多沙唑嗪控释片。该工艺是合成甲磺酸多沙唑嗪控释片的重要方法，该方法的关键是使用贵金属pto2催化亚胺还原，也可用雷内镍进行还原，但是二者价格(尤其是pto2)都较高，且对环境不友好。因此开发价格低廉，等效甚至高效的还原剂成为研究的热点。
技术实现要素：
本发明的主要目的是提供一种价格低廉，简单易操作，适合工业生产甲磺酸多沙唑嗪控释片的方法。
本发明的技术方案是：
一种低成本制备甲磺酸多沙唑嗪控释片的方法，其特征在于，
第一步由硼氢化钠和冰醋酸制备三乙酰氧基硼氢化钠；
第二步r-α-苯乙胺和对甲氧基苯基丙酮以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备n-[(1r)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-n-[(1r)-1-苯基乙基]胺盐酸盐(化合物i)；
第三步由n-[(1r)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-n-[(1r)-1-苯基乙基]胺盐酸盐(化合物i)制备5-[[(2r)-2-[(1r)-n-(1-甲基苄基)]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(化合物ii)；
第四步由5-[[(2r)-2-[(1r)-n-(1-甲基苄基)]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(化合物ii)制备r-5-(2-胺基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(化合物iii)；
第五步r-5-(2-胺基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(化合物iii)与2-(2-乙氧基苯氧基)溴乙烷反应制备r-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(化合物iv)，即甲磺酸多沙唑嗪控释片。
本发明所述甲磺酸多沙唑嗪控释片的制备方法，其特征在于，第一步反应硼氢化钠与冰醋酸的投料比为1∶3～1∶3.1，优选1∶3.05；反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯，优选甲苯；反应温度为-10℃～30℃，优选-5℃～20℃，最优选0℃～10℃。
本发明所述甲磺酸多沙唑嗪控释片的制备方法，其特征在于，第二步反应还原胺化制备化合物i所采用试剂为三乙酰氧基硼氢化钠硼试剂；溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯，优选二氯甲烷；反应温度为-10℃～40℃，优选-0℃～30℃，最优选10℃～20℃；成盐后析晶溶剂为丙酮、丙酮与水混合溶剂，优选丙酮。
本发明所述甲磺酸多沙唑嗪控释片的制备方法，其特征在于，第三步反应中氯磺化反应温度为-10℃～30℃，优选-5℃～20℃，最优选0℃～10℃；所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氢呋喃，优选二氯甲烷；氨解反应温度为-15℃～20℃，优选-10℃～10℃，最优选-5℃～5℃，所用溶剂为水和乙酸乙酯、水和四氢呋喃、水、四氢呋喃和乙酸乙酯，优选水和乙酸乙酯；成盐后析晶溶剂为丙酮、丙酮与水混合溶剂，优选丙酮。
本发明所述甲磺酸多沙唑嗪控释片的制备方法，其特征在于，第四步反应所用催化剂为pd/c、雷内镍，优选pd/c，其中pd/c优选10％pd/c；供氢体为氢气、甲酸、甲酸铵、甲酸钠等甲酸盐、环己烯，其中优选甲酸铵。
本发明所述甲磺酸多沙唑嗪控释片的制备方法，其特征在于，第五步反应中溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、乙醇，优选n，n-二甲基甲酰胺，反应温度为50℃～100℃，优选60℃～80℃，最优选70℃～75℃。反应所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、n，n-二异丙基乙胺等，优选碳酸钠。
本发明的有益效果是以三乙酰氧基硼氢化钠代替贵金属，不仅成本降低，而且后处理不会产生固体废弃物，因此更适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1：制备三乙酰氧基硼氢化钠
将甲苯1000ml加入10l三口反应瓶中，装机械搅拌。开搅拌，投入硼氢化钠38g，外部加冰水浴降温。滴加入冰醋酸183g，滴毕搅拌反应过夜。过滤，滤饼用甲苯约200ml洗涤，滤干，得到的白色固体置真空干燥箱中真空干燥，得产物备用。
实施例2：制备n-[(1r)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-n-[(1r)-1-苯基乙基]胺盐酸盐
在装有机械搅拌的2000ml三口烧瓶中投入1300ml二氯甲烷、93.2gr-α-苯乙胺和114.8g对甲氧基苯基丙酮，开搅拌外部加冰水浴降温，加入42.0g冰醋酸。分批加入178.0g三乙酰氧基硼氢化钠，加毕，10℃～20℃搅拌反应，薄层色谱跟踪反应至完全。加入700ml氢氧化钠水溶液(含氢氧化钠约56g)调ph值至9，分出二氯甲烷层，然后加入500ml盐酸水溶液调ph值至1～2，分出二氯甲烷层，加入无水硫酸钠干燥。减压蒸馏回收二氯甲烷至干，加入丙酮1500ml打浆，过滤，丙酮300ml洗涤，烘箱中烘至恒重，得白色固体产物。