檀香萜氧化为檀香醇的制作方法

文档序号:30012361发布日期:2022-05-11 21:09阅读:367来源:国知局
檀香萜氧化为檀香醇的制作方法
檀香萜氧化为檀香醇
1.本发明涉及一种将檀香萜氧化为檀香醇的方法。
2.檀香油是一种非常有价值的天然存在的香料,其是香水、化妆品、洗浴用品(toiletries)、芳香疗法(aromatherapy)和药物的重要成分。其具有柔和、甜美的木香和香脂气味,其主要是由倍半萜醇α-檀香醇和β-檀香醇赋予的。真正的檀香油的来源是白檀香(santalum album),一种过度采伐、生长缓慢的保护树,由此无法满足需求。
3.为了缓解檀香油天然来源的压力,已经开发了大量生化生产方法来获得檀香木或其前体,特别是通过使用转基因微生物。例如,由于基因工程微生物具有改进的编码檀香萜合成酶的基因表达,前体檀香萜现已经可以容易以工业规模获得(wo2018/160066)。此外,该檀香萜合成酶产生一系列檀香萜倍半萜(最显著地包含β-檀香萜、α-檀香萜、epi-β-檀香萜、反式-α-香柠檬烯和β-红没药烯),其反映了檀香油中相应檀香醇的组成。因此,将檀香萜高效和可扩展地氧化为檀香醇的方法将为以工业规模生产真正的天然檀香油的有吸引力的替代物开辟道路。
4.在us 4,510,319中,描述了一种檀香萜氧化方法(“willis方法”),其中使檀香萜首先与次氯酸钙在干冰(固体二氧化碳)的存在下反应,以形成中间体化合物氯檀香萜(一种烯丙基卤化物)。然后,使该中间体与乙酸钾反应,以形成相应乙酸檀香酯。然后该酯的最终水解得到所需檀香醇。
5.然而,使用该方法的问题在于其难以扩展。例如,该方法显现出在氯化反应的选择性方面的变化。该变化随着反应规模的扩大而变得更加明显,导致产物中不同倍半萜类化合物的比例不可接受。此外,向反应混合物中加入固体二氧化碳会引发一个高度放热的反应,这不允许安全地扩大该反应的规模。
6.与willis方法有关的另一问题是在氧化过程的多个阶段,反应混合物中存在固体分,例如第一步中使用的次氯酸钙和在酯形成过程中产生的氯化钙。这些固体分阻碍了混合物的搅拌且减缓了反应。这使反应的规模扩大严重复杂化。此外,从环境的角度来看,处置化学计量量的固体盐如氯化钙是不希望的。
7.对于合成中发现的一种香水成分,nussbaumer和同事公开了一种由α-紫罗兰酮开始的立体选择性合成。me2culi对α-紫罗兰酮的非对映选择性共轭加成,然后进行卤仿反应、酯化,且用naocl处理单一c=c键的异构化,且所得烯丙基氯经臭氧化并转化为三甲基(乙烯基)八氢香豆素,其经受其他改性。然而,该方法是针对不同的物质,而且在工业规模应用和其他目标分子方面也存在问题,例如由于当将酸加入含有漂白剂的混合物中时,可能会在局部形成爆炸性的cl2o和/或有毒的cl2的积累的风险,以及在超过一个双键可用于氯化的情况下缺乏特异性。
8.因此,本发明的一个目的是提供一种用于将檀香萜氧化成檀香醇的新方法,其减少爆炸性中间体(如cl2o)或有毒物质(如cl2)积累的风险并进一步允许安全地扩大至工业规模(例如得到超过100kg檀香醇的方法批料),同时为所需产物提供良好选择性。此外,一个目的是在该类方法中使化学废料最小化。本发明的另一目的是提供一种方法,与在使用常规合成方法,特别是传统的氧化方法时相比,该方法产生的不同檀香醇倍半萜类化合物
的比例更接近天然檀香油的那些。
9.现已发现,通过使用特定的氧化剂与特定的试剂和添加剂组合,可以实现这些目的中的一个或多个。
10.相应地,本发明涉及一种合成式(i)化合物的方法:
[0011][0012]
其中r=a、b、c、d或e;
[0013][0014]
包括
[0015]-式(ii)的起始化合物的氯化而得到式(iii)的中间体:
[0016][0017]-式(iii)的中间体至式(i)化合物的转化;
[0018]
其中氯化包括将式(ii)的起始化合物与酸和naocl水溶液组合。
[0019]
优选地,氯化步骤包括提供式(ii)的起始化合物(任选地在溶剂,例如但不限于甲苯的存在下)与全部或至少部分的酸的混合物,随后是使该混合物与全部或部分的naocl水溶液接触的后续步骤。当起初仅用部分所需量的naocl水溶液接触混合物时,根据需要重复使混合物与naocl水溶液接触的步骤,直到实现所需程度的式(ii)的起始化合物至式(iii)的中间体的转化。在一个实施方案中,使混合物与naocl水溶液接触的步骤以逐步方式或以缓慢速度连续进行。在每次使混合物与naocl水溶液接触的过程中或之后,优选采用混合。使混合物与naocl水溶液接触的步骤可任选地包括同时加入部分量的酸。
[0020]
在一个实施方案中,氯化包括通过提供式(ii)的起始化合物(任选地在溶剂,例如但不限于甲苯存在下),随后同时加入naocl水溶液和酸(优选在混合下)而将式(ii)的起始化合物与酸和naocl水溶液组合。
[0021]
在一个实施方案中,本发明的方法中使用的酸可为两种或更多种酸的混合物,优选弱酸(mild acid)的混合物。在另一实施方案中,式(ii)的起始化合物的起始混合物包含一种或多种类型的酸,且在使混合物与naocl水溶液接触的过程中,同时加入相同或不同类型的酸。
[0022]
在一个实施方案中,包含式(ii)的起始化合物的混合物的ph值在反应过程中是稳定或增加的,并且优选与氯化步骤开始时相比,在式(iii)的中间体至式(i)化合物的转化结束时增加。
[0023]
本发明的方法的起始材料包含选自α-檀香萜(iia)、β-檀香萜(iib)、epi-β-檀香萜(iic)、反式-α-香柠檬烯(iid)和β-红没药烯(iie)的组的一种或多种式(ii)的檀香萜倍半萜。可能地,在起始材料中还存在其他檀香萜倍半萜:
[0024][0025]
其中r=a、b、c、d或e
[0026][0027]
然后,该方法的产物包含一种或多种相应的式(i)的檀香醇倍半萜类化合物,即分别为α-檀香醇(ia)、β-檀香醇(ib)、epi-β-檀香醇(ic)、反式-α-香柠檬醇(id)和澳白檀醇(ie):
[0028][0029]
其中r=a、b、c、d或e
[0030][0031]
在本说明中,术语“檀香萜倍半萜”是指式(ii)化合物,且术语“檀香醇倍半萜类化合物”是指式(i)化合物。可能的是当相应的檀香萜倍半萜前体用作该方法中的起始材料时,通过本发明的方法还产生在天然檀香油中以少量存在的檀香醇倍半萜类化合物的其他异构体。例如,顺式-α-香柠檬醇和反式-β-香柠檬醇可分别由顺式-α-香柠檬烯和反式-β-香柠檬烯少量形成。
[0032]
檀香萜倍半萜(ii)至檀香醇倍半萜类化合物(i)的转化经由中间体进行,该中间体为式(iii)的氯化檀香萜:
[0033][0034]
其中r=a、b、c、d或e
[0035][0036]
此外,在本说明中,术语“氯檀香萜”是指式(iii)化合物,即已经在其尾部(即末端的异戊二烯片段)进行氯取代的檀香萜倍半萜。
[0037]
氯檀香萜(iii)至预期檀香醇倍半萜类化合物产物(i)的转化是一种烯丙基重排,据信是经由sn2'反应机制进行。优选通过与羧酸根r'-coo-反应而得到式(iv)的中间体乙酸檀香酯,然后将其水解,得到预期檀香醇倍半萜类化合物产物(i):
[0038][0039]
其中r=a、b、c、d或e;
[0040][0041]
以及其中r'包括具有1-7个碳原子的烷基。
[0042]
本发明的方法可仅对一种檀香萜倍半萜(ii)或其任何混合物进行,因为预期对于不同檀香萜倍半萜,在尾部所需的反应性是相似的。考虑到要生产檀香油(它是一种包含至少上述五种檀香醇倍半萜类化合物(ia-ie)的混合物)的接近模拟物的目标,起始材料通常包括上述五种檀香萜倍半萜(iia-iie)的混合物,可能地还辅以例如次要组分顺式-α-香柠檬烯和反式-β-香柠檬烯。
[0043]
特别地,当通过如wo2018/160066中描述的微生物方法获得檀香萜倍半萜起始材料时,存在的最相关的檀香萜倍半萜是α-檀香萜(iia;~40重量%)、β-檀香萜(iib;~20重量%)、epi-β-檀香萜(iic;~2重量%)、反式-α-香柠檬烯(iid;~20重量%)和β-红没药烯(iie;~3重量%)。将该混合物经受本发明的方法得到相似比例的相应檀香醇倍半萜类化合物。可能的偏差是例如由于混合物中某些檀香萜倍半萜(ii)的过氯化(见下文),因为过氯化产物通常不能转化为相应檀香醇倍半萜类化合物。评价用本发明的方法获得的产物与天然檀香油的相似性的调香师指出感知的气味“非常好”。
[0044]
为避免在方法中使用和产生固体(如willis程序中的情况),第一次尝试用naocl水溶液(即漂白剂)代替ca(clo)2。尽管这起初在反应的产率和选择性方面给出了有希望的结果,但当反应多次进行时,特别是当尝试扩大反应规模时,观察到反应的选择性的不希望变化。这被认为是由加入固体二氧化碳引起的ph值变化。
[0045]
然后尝试在无干冰存在下在缓冲条件下进行反应。因此,在4-10的ph范围内测试了不同的缓冲剂,但所有这些缓冲剂导致檀香萜倍半萜起始材料几乎没有任何转化。考虑到cl2o形成的风险,在起初避免更多酸性环境,cl2o是一种高反应性和爆炸性气体,其在反
应大规模进行时尤其是不想要的。考虑到爆炸的风险,该类物质在反应混合物中的积累是危险的。
[0046]
当反应在更多酸性的条件下进行时,产率也非常低(仅数个百分比转化为所需的檀香醇倍半萜类化合物)。然而,令人惊讶地,当在反应中使用小过量的酸(相对于naocl而言)时,以至少高达willis程序报告的那些的产率和选择性获得氯檀香萜。此外,在大规模进行不同的运行(如10kg檀香萜)时,没有观察到反应的选择性变化,正如使用干冰的情况。相对于naocl,酸的过量通常不超过5个酸当量。通常,相对于naocl,过量在1.05-3.0酸当量范围内。优选地,其在1.1-2.0酸当量范围内,更优选在1.2-1.6酸当量范围内。它还可在1.2-2.5酸当量范围内,在1.4-2.2酸当量范围内或在1.6-1.9酸当量范围内。它还可在1.05-1.8酸当量范围内,在1.1-1.6酸当量范围内,在1.15-1.5酸当量范围内或在1.2-1.4酸当量范围内。在氯化中,naocl通常以5-50重量%的naocl水溶液形式存在。
[0047]
通常,naocl以相对于檀香萜过量的形式存在。例如,naocl相对于檀香萜的摩尔过量通常在1.0-2.0的范围内,特别是在1.1-1.9的范围内,更特别是在1.2-1.8的范围内,甚至更特别是在1.3-1.7的范围内。它还可在1.1-1.7的范围内,在1.2-1.5的范围内或在1.25-1.45的范围内。
[0048]
特别地,酸以相对于naocl在1.2-1.5摩尔当量的范围内存在,而naocl以相对于檀香萜倍半萜在1.25-1.75摩尔当量的范围内存在。更特别地,酸以相对于naocl在1.25-1.45摩尔当量的范围内存在,而naocl以相对于檀香萜倍半萜在1.3-1.7摩尔当量的范围内存在。
[0049]
在该程序中,通常首先将酸与檀香萜倍半萜混合,任选地在溶剂如甲苯的存在下。然后,通过将naocl以在水中的水溶液(例如10-20重量%的溶液)形式非常缓慢地加入檀香萜混合物中进行氯化。还可将酸与漂白剂同时加入,这通常以对应于整体加入的相对量的相对速度进行,使得反应混合物在反应过程中保持酸性。同时加入的益处是反应混合物的ph值在反应过程中变化较小,特别是初始ph值不低至在加入漂白剂之前所有的酸存在于反应混合物中的情况下。
[0050]
该方法的另一优点是转化率和选择性几乎与加料方案无关,这允许在反应器中缓慢加入naocl溶液。这使与在反应混合物中加入大批量的该氧化材料相关的风险最小。此外,当在加入naocl溶液的过程中进行檀香萜倍半萜的转化时,发现在加入naocl下檀香萜倍半萜的氯化几乎是瞬间的。因此,爆炸性cl2o的积累的风险低。这为安全地扩大获得中间体氯檀香萜(iii)的转化开辟了道路。
[0051]
原则上,该酸可为任何与反应条件相容的酸。它可为无机酸,例如选自硫酸、盐酸和硼酸的组的酸。优选地,该酸是pka在0以上的酸,更优选pka等于或高于3.0的弱酸。在一个优选实施方案中,该酸是羧酸。通常,最有效的是所使用的酸在所使用的反应条件下溶于水和/或它的pka值为5.0或更低。在酸在反应过程中不溶解的情况下,优选酸在反应过程中是液体。
[0052]
当使用羧酸时,它优选选自甲酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、丙酸、2-氯丙酸、3-氯丙酸、三氟乙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸和苯甲酸的组。在一个实施方案中,在本发明的方法中使用pka等于或高于3的温和羧酸。
[0053]
更优选地,该酸是乙酸或甲酸或其混合物,更优选乙酸。看出在乙酸存在下进行的
反应提供了对所需单氯化产物的非常好的转化率和良好选择性。此外,该反应显示出优异再现性。
[0054]
氯化反应优选在双相体系中进行,其中水相包含naocl且有机相包含檀香萜倍半萜起始材料(ii)和氯檀香萜(iii)。有机相的溶剂优选包含甲苯或由甲苯组成。可以使用的其他溶剂是烃,例如选自庚烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、癸烷和十二烷的组的溶剂。还可使用卤代烃如二氯甲烷。然而,似乎氯化反应在甲苯中比在例如二氯甲烷中干净得多,因为氯化副产物较少。此外,发现当使用甲基环己烷作为溶剂时,获得特别好的产率。
[0055]
另一种可以使用的溶剂是乙醚。此外,还可能的是反应纯净地进行,即在无溶剂下进行。
[0056]
在酸性条件下使用naocl水溶液与有机相的组合的方案对于扩大方案而言也是特别方便的,因为1)所有试剂均为液体;2)在方法过程中不产生固体;3)在加入漂白剂(水相和有机相)后形成的双相体系中,机械搅拌非常有效。
[0057]
似乎难以将氯檀香萜(iii)直接转化为预期的檀香醇倍半萜类化合物产物(i),但证明经酯中间体的两阶段方法是成功的。因此,转化优选通过以下进行
[0058]-使氯檀香萜(iii)与羧酸根r'-coo-反应,以形成式(iv)的相应羧酸酯(carboxylate ester),其中r'包括具有1-7个碳原子的烷基;
[0059][0060]-将式(iv)的酯水解为式(i)的相应化合物。
[0061]
在该方法中,涉及取代反应(substitution reaction),羧酸根通常是烷基羧酸根,例如含有具有1-8个碳原子的烷基链,其中该链可包括支链。在支链的情况下,羧酸根中的碳原子总数优选在3-10的范围内。优选地,羧酸根是c1-c5羧酸根,如甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根和戊酸根。更优选地,该羧酸根是乙酸根和/或甲酸根。
[0062]
当在本发明的方法中使用甲酸根作为羧酸根时,反应时间进一步改善且z与e檀香醇的异构体比例也进一步增加。
[0063]
在另一实施方案中,使用酸的钾盐和/或钠盐,优选乙酸钾和/或甲酸钾。
[0064]
羧酸根还可选自甲酸根、苯甲酸根和新戊酸根的组。羧酸根在反应前或反应过程中加入,通常作为金属羧酸盐,例如钠或钾的羧酸盐(r'-coona或r'cook)的形式。
[0065]
在一个实施方案中,使用羧酸根的混合物而非一种羧酸根。
[0066]
将式(iv)的羧酸酯水解成檀香醇(i)可根据本领域中已知的标准酯水解程序进行。例如,可以在甲醇中使用氢氧化钾作为碱进行水解。
[0067]
因此,本发明涉及一种合成式(i)化合物的方法:
[0068][0069]
其中r=a、b、c、d或e;
[0070][0071]
包括以下步骤:
[0072]-提供式(ii)的起始化合物与酸或酸的混合物的混合物,任选地在溶剂(例如但不限于甲苯)存在下:
[0073]

[0074]-使该混合物与naocl水溶液接触,以产生式(iii)的中间体:和
[0075]-使式(iii)的中间体与一种或多种羧酸根r'-coo-反应,以形成式(iv)的相应羧酸酯,其中r'包括具有1-7个碳原子的烷基:
[0076]

[0077]-将式(iv)的酯水解为式(i)的相应化合物。
[0078]
当涉及天然檀香油(其中没有观察到具有e构象的化合物)时,式(i)化合物的烯丙基醇结构部分中的双键为z构象。当经由本发明的方法获得檀香醇化合物时,这是不同的,因为该方法会产生少量e-异构体,例如在25-45mol%的范围内(取决于反应条件)。幸运地,该异构体对感官特性的影响似乎是最小的。
[0079]
似乎羧酸根的类型和有机溶剂对所形成的檀香醇的z/e比值具有显著影响。当在γ-戊内酯中以乙酸根或甲酸根作为羧酸根进行取代反应时,产生了最有利的比值。在中间体羧酸檀香酯(iv)转化为最终檀香醇(i)后,似乎当使用乙酸根或甲酸根时,以比例为65:35的两种构象异构体(z和e)形成α-檀香醇(ia)。事实上,认为其他氯檀香萜(iiib-iiie)具有相同的z/e比例,因为仅末端的异戊二烯片段(所有异构体中的共有结构(motif))参与了取代反应。
[0080]
本发明的一个实施方案涉及根据本发明的方法,该方法以至少55%为z异构体产生式(i)化合物,优选至少57%、59%、61%、63%或至少65%的檀香醇以z异构体形式产生。在一个实施方案中,本发明的方法以55:45,优选60:40,更优选65:35或更高的比例产生异构体(z和e)形式的式(i)化合物如檀香醇。
[0081]
如上所述,本发明的方法可对仅一种檀香萜倍半萜(ii)或其任何混合物进行,因为预期对于不同的檀香萜倍半萜,在尾部所需的反应性是相似的。因此,当起始材料包含两种或更多种式(ii)的檀香萜倍半萜时,本发明的方法产生两种或更多种式(i)的相应檀香醇倍半萜类化合物。
[0082]
因此,本发明的方法可为如下方法,其中
[0083]-对式(ii)化合物的混合物进行氯化,以得到式(iii)的相应中间体的混合物;和
[0084]-将式(iii)的中间体的混合物转化为式(i)的相应化合物的混合物。
[0085]
在一个实施方案中,檀香萜至檀香醇的转化率在65%以上,优选至少70%,更优选至少80%,甚至更优选至少90%。
[0086]
特别地,式(ii)化合物的混合物包含式(iia)、式(iib)、式(iic)、式(iid)和式(iie)的化合物。
[0087]
令人惊奇地发现,当使用超过一当量的naocl时,发生檀香萜起始材料(ii)的过氯化,其中与其他檀香萜(iia)、(iib)、(iic)和(iie)相比,反式-α-香柠檬烯(iid)的过氯化具有强优选情形。过氯化是指在檀香萜倍半萜起始材料(ii)上引入超过一个氯取代基,特别是两个或三个氯取代基。出乎意料地,过氯化对反式-α-香柠檬烯(iid)具有选择性。这是指当对式(iia)、(iib)、(iic)、(iid)和(iie)的化合物的混合物进行氯化时,式(iiid)的氯檀香萜量与其他氯檀香萜(iiia)、(iiib)、(iiic)和(iiie)相比不成比例地低。这对最终的檀香醇倍半萜类化合物产物(i)具有影响,因为它所含的反式-α-香柠檬醇的比例将显著低于不使用过氯化时的比例。由于该异构体在檀香醇混合物中不是特别期望的,有时甚至是不期望的,所以过氯化的方法为生产反式-α-香柠檬醇比例下降的檀香油开辟了道路。
[0088]
为此,过氯化的反式-α-香柠檬烯(iid)必须移除或在方法的某个阶段降解为檀香醇类倍半萜类化合物。发现蒸馏在式(iv)的乙酸檀香酯水解后获得的粗混合物得到最终式(i)的檀香醇倍半萜类化合物而不含任何可测量的过氯化产物和任何衍生物(如二醇或三醇)或其降解产物。
[0089]
在一个实施方案中,本发明的方法因此是如本文所述的方法,其中将至少60%,优选至少70%,更优选至少80%的反式-α-香柠檬烯转化为衍生物且这些不想要的香柠檬烯衍生物可容易通过蒸馏移除。
[0090]
过氯化所需的naocl过量应足以使反式-α-香柠檬烯(iid)过氯化,但更大的过量并不优选,因为这会使所需的氯檀香萜(iiia)、(iiib)、(iiic)和(iiie)不希望的过氯化和/或降解。因此,当旨在降低产物混合物中的反式-α-香柠檬烯(iid)的含量时,相对于反式-α-香柠檬烯(iid)的量,naocl的摩尔过量通常在2.1-3.5的范围内,优选在2.2-3.2的范围内。
[0091]
然而,该比例还可取决于所使用的反应条件,因为作为氧化剂的naocl可能不会全部被消耗掉。例如,显著部分的naocl可转化为cl2。由反应混合物逸出的任何量的该气体应通过在氯化反应中使用较高量的naocl来补偿。技术人员知晓如何在给定的一些反应条件下通过常规实验且无需施加创造性努力获得适当的naocl过量。
[0092]
因此,在本发明的方法中,混合物的氯化可包括-将式(iia)、(iib)、(iic)和(iie)的化合物转化为式(iiia)、(iiib)、(iiic)和(iiie)的中间体;和
[0093]-在式(iid)化合物上引入两个或三个氯取代基,以获得式(iiid)化合物的二氯化和/或三氯化类似物;
[0094]
其中在式(iiia)、(iiib)、(iiic)和(iiie)的中间体转化为相应的式(iva)、(ivb)、(ivc)和(ive)化合物之前或期间和/或在式(iva)、(ivb)、(ivc)和(ive)化合物转化为相应的式(ia)、(ib)、(ic)和(ie)化合物期间,由这些中间体移除二氯化和/或三氯化类
似物。
[0095]
本发明进一步涉及一种式(iiid)化合物,其为氯化的反式-α-香柠檬烯,其可在氯化后由反应混合物中分离出来。如上所述,该化合物是生产反式-α-香柠檬醇(id)的中间体。
[0096]
本发明进一步涉及一种式(iii)化合物
[0097][0098]
其中r=a、b、c、d或e;
[0099][0100]
本发明进一步包括可通过本发明的方法获得的组合物,该组合物包含香柠檬醇、e檀香醇和z檀香醇,其中香柠檬醇,优选反式-α-香柠檬醇的量不超过组合物的15重量%,优选不超过12重量%,更优选不超过10重量%,并且z檀香醇相对于e檀香醇过量。优选地,z檀香醇相对于e檀香醇以递增优选情形的顺序过量至少15重量%、20重量%、25重量%、35重量%、50重量%、75重量%、95重量%、120重量%、150重量%、175重量%、180重量%或185重量%。在另一实施方案中,z与e檀香醇的比例为至少55:45,优选60:40或更高,更优选65:35或更高。优选地,该组合物为合成组合物。
实施例
[0101]
1.檀香萜倍半萜的氯化(ii)
[0102]
在装配有磁力搅拌器、温度计和滴液漏斗的250毫升三颈圆底烧瓶中,加入檀香萜混合物(10.0g,经由wo2018/160066中所述的程序获得)、甲苯(75毫升)和acoh(6.0毫升)。将naocl(14%cl2溶液)(33.75和34.50毫升)置于滴液漏斗且在2小时内非常缓慢地加入反应混合物。将等量的反应液萃取并通过gc分析。此后,以30分钟的间隔加入naocl(14%cl2溶液)(1毫升部分),直到起始的檀香萜混合物(ii)完全转化为产物。在反应完成后,向反应混合物中加入nahco3溶液并萃取有机相。将有机相用nacl溶液洗涤两次,干燥并将溶剂真空蒸发,得到黄色油(11.98g)。将残余物通过gc分析。将约80%的反式-α-香柠檬烯转化为衍生物且这些不想要的香柠檬烯衍生物可容易通过蒸馏移除。
[0103]
2.氯檀香萜(iii)的氯基团的替换
[0104]
在装配有磁力搅拌器的100毫升圆底烧瓶中加入koac(7.46g)、ki(800mg)和在实施例1下获得的氯檀香萜混合物(5.0g)。加入dma(30毫升)或甲苯/tbab(30毫升/250毫克)作为溶剂。将反应液置于油浴中并在110℃下搅拌而反应2小时(dma)或过夜(甲苯/tbab)。反应进程由gc监测。在反应完成后,将反应混合物冷却至室温且加入nahco3水溶液和正戊烷。将反应混合物转移至滴液漏斗中且萃取有机相并用盐水洗涤(或在dma的情况下用licl溶液洗涤数次)。将有机相在硫酸钠上干燥,过滤且真空蒸发溶剂以得到浅黄色油。将残余
物通过gc和nmr分析。
[0105]
3.乙酸檀香酯(iv)的水解
[0106]
在装配有磁力搅拌器的100毫升圆底烧瓶中加入在实施例2下获得的乙酸檀香酯混合物(5.0g)、koh(5.0g)、h2o(6.8毫升)和meoh(34ml)。将反应混合物加热至60℃并保持10分钟并在室温下再搅拌30分钟。在反应完成后,向反应混合物中加入水(约60毫升)和正戊烷/acoet(4/1;60/15毫升)。将有机相萃取并用盐水洗涤。然后将有机相在硫酸钠上干燥并过滤。真空移除溶剂,得到浅黄色油(4.0g),将其用gc分析。在蒸馏该油后,以混合物分离出式(i)的檀香醇倍半萜类化合物。
[0107]
檀香萜至檀香醇的转化率在90%以上且檀香醇以比例为65:35的两种构象异构体(z和e)形成。还发现反式-α-香柠檬烯导致反式-α-香柠檬醇的存在水平远低于起初的反式-α-香柠檬烯的水平,并与不使用过氯化时的水平相当。
[0108]
当在实验2中,甲酸钾替换乙酸钾时,获得了甚至更好的结果。
[0109]
所引用的文献:
[0110]
nussbaumer,c.,fr
á
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