通过非对映酒石酸酯拆分外消旋体制备2-氰基乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法与流程

文档序号:30623473发布日期:2022-07-02 06:10阅读:来源:国知局

技术特征:
1.下式的非对映体盐其中ar为未取代或取代的芳基或杂芳基。2.根据权利要求1所述的非对映体盐,其中ar为下式之一:其中*表示附着点。3.根据权利要求1或2所述的非对映体盐,其中ar为下式之一:其中*表示附着点。4.根据权利要求1至3中任一项所述的非对映体盐,其中
ar为下式之一:其中*表示附着点。5.根据权利要求1至4中任一项所述的非对映体盐,其中ar为下式之一:其中*表示附着点。6.根据权利要求1至5中任一项所述的非对映体盐,其中ar为其中*表示附着点。7.制备根据权利要求1至6中任一项所述的非对映体盐(va)、(vb)、(vc)和/或(vd)的方法,其包括以下步骤(i):(i)光学拆分式(iv)的外消旋2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯,其使用式(iiia)或(iiib)的手性取代的酒石酸酯进行,
其中ar为未取代或取代的芳基或杂芳基。8.根据权利要求7所述的方法,其中步骤(i)中的光学拆分在20℃至50℃的温度下进行。9.制备式(iva)的2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法其包括步骤(i)和(iii):(i)光学拆分式(iv)的外消旋2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯,其使用式(iiia)或(iiib)的手性取代酒石酸酯进行,
以获得一种或多种非对映体盐(va)、(vb)、(vc)和/或(vd),其中ar为未取代或取代的芳基或杂芳基,以及(iii)将步骤(i)中获得的非对映体盐转化为式(iva)的化合物。10.根据权利要求9所述的方法,其包括步骤(iii):(iii)使用碱处理在步骤(i)中获得的非对映体盐(va)、(vb)、(vc)和/或(vd)。11.根据权利要求9或10所述的方法,其中,在步骤(iii)中,所述碱为无机碱,并且选自氨、氢氧化钠溶液、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸钾。12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法,其中,在步骤(ii)中,在0℃至60℃的温度下,通过添加有机碱或无机碱将溶剂或溶剂混合物的ph调节至6.9至8.0,优选ph为7.0至7.5,更优选ph 7.1。13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法,其中在步骤(i)中,外消旋体(iv)与式(iiia')的二对甲苯基-d-酒石酸在酒精/水混合物中反应以得到非对映体盐(va)
然后,在步骤(iii)中,同样在酒精/水混合物中,使用磷酸钠释放氰基乙醇酯(iva)14.制备式(ia)的(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法,其包括步骤(i)、(iii)、(v)和(vi):(i)光学拆分式(iv)的外消旋2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯其使用式(iiia)或(iiib)的手性取代的酒石酸酯进行,
以获得一种或多种非对映体盐(va)、(vb)、(vc)和/或(vd),其中ar为未取代的或取代的芳基或杂芳基,(iii)将步骤(i)中获得的非对映体盐转化为式(iva)的化合物(v)在thf/水混合物(2:1)中使用氢氧化钠溶液水解式(iva)的化合物,得到式(viia)的化合物(vi)将式(viia)的化合物在作为溶剂的thf中首先与1,1-碳二咪唑和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶反应,加入六甲基二硅氮烷,然后将混合物在回流下加热16-24小时,然后加入thf/水混合物,从而得到式(ia)的化合物。15.一种或多种非对映体盐(va)、(vb)、(vc)和/或(vd)在制备式(iva)或(ivb)、(viia)或(ia)的化合物的方法中的用途。

技术总结
本发明涉及非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd),一种使用式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯制备非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)的方法,一种使用非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)制备式(IVa)的化合物的方法,一种使用非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)制备式(VIIa)的化合物的方法,一种使用非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)制备式(Ia)的化合物的方法,非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)用于制备式(IVa)、(VIIa)和/或(Ia)的化合物的用途,式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯用于制备非对映体盐(Va)、(Vb)、(Vc)和/或(Vd)的用途,以及式(IIIa)或(IIIb)的手性取代的酒石酸酯用于制备式(IVa)、(VIIa)和/或(Ia)的化合物的用途。的化合物的用途。


技术研发人员:J
受保护的技术使用者:拜耳公司
技术研发日:2020.10.12
技术公布日:2022/7/1
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