用于驱动操纵颗粒的微流体设备的电极的电子驱动电路、以及对应的分析装置的制作方法

本发明涉及用于驱动操纵颗粒的微流体设备的电极的电子驱动电路，以及与该微流体设备配合的对应分析装置；具体地但不表明任何缺少普遍性地，微流体设备是用于通过介电电泳来对浸没在流体中的细胞进行选择与分类的设备。

背景技术：

众所周知，微加工技术允许加工微流体设备，包括在相同的芯片上加工微机械结构，诸如腔室、通道或分离屏障，以及电学结构，诸如加热器、导电路径、电极或处理电路。微机电结构形成在例如包括半导体材料并且容纳在封装中的一个或多个基板中，其中的封装限定了外部能够接近的电接触以及一个或多个流体入口和/或出口。

微流体设备允许对于诸如分子、细胞或细胞组执行复杂的处理操作，诸如细胞检测与分类的操作、dna分析或rna复制。这些处理操作可以有利地由耦合到微流体设备的适当分析装置自动地执行。

通常，微流体设备限定所谓的可处置“盒体”，这些盒体将被填充包含待分析颗粒的流体。

具体地，deparray^tm是由本申请人的已知微流体设备，其允许对于待分析的细胞进行选择和分类。

正如例如本申请人名下的6,942,776b2号美国专利所公开的，该微流体设备基于介电电泳(dep)，即当中性颗粒处于非均匀的时间静止的(dc)或时间变化的(ac)电场时受到指向增大(pdep)或减小(ndep)电场强度的位置的净力的物理现象。

如果介电电泳力的强度与重力相当，则可以建立平衡，允许使小颗粒悬浮，这些小颗粒因此可以从其中包含相同颗粒的溶液中分离出来(以用于进一步的处理操作)。

更详细地，如图1所示，以1表示的微流体设备包括由多行和多列电极4形成的阵列2，这些电极4由基板5承载(位于其绝缘层上，在此未示出)；电极4能够选择性地寻址，例如通过寻址可以形成在相同的基板5上的电子电路元件(在此未示出)。

微流体设备1还包括上电极板6，上电极板6位于阵列2之上并且与电极4分隔开，分析腔室7限定于其间。

包含待分析的颗粒8(为了描述的清楚性，图1中仅示出一个颗粒8)的缓冲液可以例如通过相同的微流体设备1的封装中的至少一个入口(在此未示出)引入到腔室7内。

如示意性示出，微流体设备1还至少限定了从外部可接近的第一接触焊盘9a，用于电连接上电极板6；第二接触焊盘9b，用于电连接阵列2的第一组电极4；以及第三接触焊盘9c，用于电连接阵列2的第二组电极4。

驱动电信号，例如具有适当的幅度、频率和相移的正弦周期信号通过第一、第二和第三接触焊盘9a、9b、9c提供给上电极板6、第一和第二组电极4。

如图1示意性所示，用v1、v2和v3表示的这些驱动信号由包括放大器电路级的电子驱动电路10产生；电子驱动电路10可以例如是与微流体设备1配合的分析装置的一部分。

具体地，通过向电极4施加同相和反相周期性驱动信号，可以在腔室7中建立介电场，特别是介电电泳场，更具体地是一个或多个独立的电位笼11，其强度可以通过作用于驱动信号v1、v2、v3的幅度以及频率来改变(通过“电位笼”在本文中是指由等电位表面包围并且包含介电电位的局部最小值的空间的一部分。)。

这些电位笼11捕获一个或多个颗粒8，通过简单地改变施加驱动信号v1、v2、v3的电极4的子集和/或通过修改相同驱动信号的值，使它们或者稳定地悬浮，或者在腔室7内移动。

例如，如果第一电极4与上电极板6同相并被接收反相驱动信号的电极包围，则在相同的第一电极4上方建立电位笼11。然后，通过简单地将相位信号施加到相邻电极4中的一个电极(与所需运动相同的方向)，然后反转提供给第一电极的驱动信号的相位，电位笼11消失，然后重新出现在相邻电极上方，从先前电极移位一个单元间距。

通过重复该操作，捕获的颗粒(或多个颗粒)8在阵列2的平面中的相邻位置移动。例如，待分析的颗粒8可以朝向拾取位置(这里未示出)移动，从该拾取位置它可以从微流体设备1中被提取，或者在该拾取位置相同的颗粒8可以进行所需的处理操作。

本申请人已经认识到，由于微流体设备1构成的负载的特定性质，驱动信号v1、v2、v3的生成会产生一些问题，这甚至可能损害微流体设备1的正确操作和性能。

如图2所示，从电学观点来看，填充有导电缓冲溶液的微流体设备1的有源芯片能够被认为是所谓的“德尔塔(delta)”配置的不平衡三相非线性低阻抗负载。具体地，第一阻抗z12限定在第一和第二接触焊盘9a、9b之间；第二阻抗z31限定在第一和第三接触焊盘9a、9c之间；第三阻抗z23限定在第二和第三接触焊盘9a、9b之间。

负载的非线性和低阻抗特性会导致不可忽略的谐波失真，从而产生：

驱动信号v1、v2、v3之间可能发生随时间的dc偏移变化；

效率的恶化，因为部分电能没有转移到有源芯片负载以产生电位笼11，而是在电子驱动电路10内以产生热量(即通过焦耳效应)的形式浪费；

性能的不可重复(non-reproducibility)，依赖于笼型、缓冲溶液特性和有源芯片可变性。

具体地，本申请人已经意识到可能希望控制模拟驱动信号v1、v2、v3的dc(直流)分量，以避免：

电解现象，因为相互靠近的两个或多个电极4之间的直流电压可以导致在芯片有源区内的缓冲溶液内生成气体(即气泡)；以及

电腐蚀，因为由于氧化还原现象，直流电压分量可以引发一个或多个电极4的腐蚀，从而损害它们的操作。

气泡的形成和电极4的损坏可以明显影响微流体设备1内的颗粒的分类和路由能力，从而损害其一般性能。

本申请人还意识到，至少在给定的操作条件下，在电子驱动电路10中使用传统的线性放大器电路(例如ab类放大器)可能不能实现所需的性能。

技术实现要素：

因此，本发明的一个目的是提供一种用于微流体设备的电子驱动电路，其允许克服已知解决方案的限制，例如在谐波失真和dc偏移控制方面。

本解决方案涉及如所附权利要求中限定的用于微流体设备的电子驱动电路，以及对应的分析机器。

附图说明

图1显示了利用相关电子驱动电路来操纵颗粒的微流体设备的一部分的示意图；

图2是由微流体设备限定的电负载的电气表示；

图3是根据本解决方案的一个实施例的微流体设备的电子驱动电路的示意性框图；

图4是图3的电子驱动电路的放大器级的示意性框图；

图5是根据本解决方案的可能实施方式的微流体设备的电子驱动电路的示意性框图；

图6是图5的电子驱动电路的放大器级的示意方框图；

图7a和图7b示出了已知电子驱动电路相关的电量曲线图(图7a)和根据本解决方案的电子驱动电路相关的电量的曲线图(图7b)；以及

图8是可操作地耦合到微流体设备的分析机器的示意性框图。

具体实施方式

图3示出了用20表示的电子驱动电路，其耦合到微流体设备，在该示例中参考图1讨论的微流体设备1，这里以其电负载等效表示来示出(如参考图2所讨论的)。

因此，微流体设备1在此表示“delta”配置的非平衡三相非线性低阻抗负载，第一和第二焊盘9a、9b之间具有第一阻抗z12；第一和第三焊盘9a、9c之间的第二阻抗z31；第二和第三焊盘9a、9b之间的第三阻抗z23。

例如，在用于负载的简化电气模型中：第一阻抗z12具有值为0.5ω到40ω之间电阻分量r12和值为24pf到2.4nf之间的电容分量c12；第二阻抗z31具有值为0.1ω到130ω之间的电阻分量r31和值为70pf到7nf之间的电容分量c31；第三阻抗z23具有值为0.01ω到1ω的电阻分量r23和值为0.5nf到50nf的电容分量c23。

如前所述，微流体设备1的相应电极或电极组4、6耦合到焊盘9a、9b、9c中的每一个。

微流体设备1的有源芯片的阻抗可以具有实部和虚部，是非线性的并且在时间上变化。

电子驱动电路20用于向焊盘9a、9b、9c中的每一个提供相应的驱动信号，再次用v1、v2、v3表示，用于驱动相应的电极或电极组。

具体地，电子驱动电路20包括多个同步的切换模式的放大器级22，每个电极或电极组使用一个切换模式的放大器级22，以利用相应的驱动信号v1、v2、v3驱动，或类似地，用于微流体设备1的每个焊盘9a、9b、9c使用一个开关模式放大器级22。

每个放大器级22具有：

输出out，其耦合到微流体设备1的相应焊盘9a、9b、9c(以及相应的电极或电极组)，其上存在输出电压vout(限定用于微流体设备1的相应驱动信号)；

第一输入in1，设计用于接收时钟信号ck，例如，具有给定频率f的脉冲串(或方波)信号；

第二输入in2，设计用于接收目标信号vt，特别是限定输出电压vout的目标(或期望)幅度的电压信号(如下文所述)；

反馈输入infb，设计用于接收反馈信号vfb，例如电压信号，该反馈信号vfb表示提供给负载的驱动信号(即输出电压vout)。

具体地，反馈信号vfb尽可能靠近负载被拾取；在可能的实施例中，如图3所示，反馈信号vfb的拾取点位于微流体设备1的有源芯片内，在该示例中位于相应的焊盘9a、9b、9c处。

具体地，由放大器级22接收的时钟信号ck被设计为使相同的放大器级22的操作同步。

详细地，每个放大器级22包括：

切换模块23，具有耦合到第一输入in1并接收时钟信号ck的切换输入，耦合到第一内部节点n1的输出，耦合到第二内部节点n2并接收控制信号vc的信号输入，以及耦合到参考端子或地(gnd)的参考输入；

重建滤波器模块25，特别是带通滤波器，具有耦合到第一输入in1的输入端子和经由阻塞电容器26耦合到放大器级22的输出out的输出端子；以及

反馈模块29，具有耦合到放大器级22的反馈输入infb的输入，从而被设计为接收反馈电压vfb，耦合到相同放大器级22的第二输入in2的参考输入和耦合到第二内部节点n2(以及切换模块23)的反馈输出。

反馈模块29的反馈输入尽可能靠近负载，通常不在放大器级22内；根据可能的解决方案，反馈输入在微流体设备1的有源芯片内。

电子驱动电路20具有设计用于接收电源电压vdd的电源输入20a，并且还包括所有放大器级22共用的dc偏移发生器30，该dc偏移发生器30用于在其偏移输出处生成受控的dc偏移电压voff(dc偏移发生器30可以包括已知类型的电压发生器，例如带隙类型的电压发生器，这里不详细讨论)。

根据可能的实施例，dc偏移电压voff等于微流体设备1的供电电压vdd的50％，例如在供电电压vdd是5v的情况下为2.5v。

每个放大器级22经由相应的偏移电感器32耦合到dc偏移发生器30的偏移输出，该偏移电感器32耦合在相同放大器级22的偏移输出与输出out之间。

因此，如同图3所示，各种放大器级22的偏移电感器32以所谓的“wye”配置连接，具有共同的第一端子(耦合到dc偏移发生器30的输出)，以及耦合到相应放大器级22的输出out的第二端子，在其中施加dc偏移电压voff。

电子驱动电路20进行操作以在放大器级22的输出out生成具有所需频率、幅度和相互相移的输出信号vout(如所讨论的，这些输出信号vout将作为驱动信号提供给微流体设备1)。根据可能的实施例，输出信号vout是模拟正弦信号。

具体地，每个输出信号vout的频率和相移特性由在相应放大器级22的第一输入in1处接收的时钟信号ck确定，该时钟信号ck确定切换元件24的切换定时。

重建滤波器模块25具有以输出信号vout的期望工作频率为中心的非常窄的带宽，因此从第一内部节点n1处的信号中仅选择该基本工作频率并将其传送到输出out。

替代地，输出信号vout的期望幅度经由反馈模块29限定的闭合反馈回路，由在相应放大器级22的第二输入in2处接收的目标信号vt控制。

具体地，反馈模块29用于基于反馈信号vfb和目标信号vt之间的比较来生成控制信号vc。

当切换模块23在内部限定第一和第二内部节点n1、n2之间的耦合时，提供给切换模块23的控制信号vc限定在第一内部节点n1处选择性地提供的电压的幅度。因此，控制信号vc定义输出信号vout的幅度，对于在放大器级22的第一输入in1处接收的时钟信号ck进行幅度调制。

在输出out之前，阻塞电容器26阻止重建滤波器模块25的输出处的任何寄生dc分量，使得由dc偏移发生器30经由偏移电感器32提供的dc偏移电压voff构成输出信号vout中仅有的dc分量。

具体地，因此在各个放大器级22的所有输出信号vout中存在唯一且受控的dc偏移值。

注意的是，偏移电感器32还使dc偏移发生器30从ac输出信号vout去耦。

参考图4，现在讨论用于每个放大器级22的反馈模块29的可能的电路实施例；在相同的图4中，还示出了缓冲放大器34，其接收时钟信号ck并基于相同的时钟信号ck(在0v与电源电压vdd之间切换的信号)向切换模块23的切换输入提供切换信号。

在本实施例中，反馈模块29包括：

高通滤波器36，其耦合到放大器级22的反馈输入infb，并用于执行反馈信号vfb的高通滤波，从而阻挡其低频(特别是dc)分量；

整流器37，其耦合到高通滤波器模块36的输出，并用于从经滤波的反馈信号vfb中提取幅度值；

低通滤波器38，其耦合到整流器模块37的输出，并用于执行低通滤波操作，用于生成比较信号vfb'，其因此表示输出信号vout的幅度值；

减法单元39，其接收来自整流器37的比较信号vfb'和在放大器级22的第二输入in2处提供的目标信号的vt，并且用于基于比较信号vfb'与目标信号vt的差值来生成差值(或误差)信号ve；以及

电压转换器40，特别是降压电压转换器，其接收误差信号ve并产生表示控制信号vc的经调节的dc输出电压，该控制信号vc被反馈到切换模块23，用于调制输入时钟信号ck并设定输出信号vout的幅度。

如图5和图6所示(分别对应于上面的图3和图4)，在一种可能的实施方式中，切换模块23包括：

开关元件24，特别是晶体管，例如mosfet晶体管(bjt或任何其他合适的晶体管)，其耦合在参考端子或地(gnd)与第一内部节点n1之间，并且具有耦合到第一输入in1的控制端子(mosfet晶体管的栅极端子)并接收时钟信号ck；

阻抗元件28，特别是包括电感元件，耦合在第一内部节点n1(连接到开关元件24)和第二内部节点n2之间，从而接收控制信号vc。

清楚的是，在该实施方式中，阻抗元件28限定第一和第二内部节点n1、n2之间的耦合，当开关元件24断开时，选择性地向相同的第二内部节点n2施加控制信号vc(当相同的开关元件24闭合时，第二内部节点n2替代地接地)。

本申请人已经通过广泛的模拟和测试评估了电子驱动电路20的性能。

图7a和图7b中所示的曲线图之间的比较允许立即感知根据本解决方案的电子驱动电路20(图7b中的曲线图)相对于传统解决方案(图7a中的曲线图)的改进性能。

特别地，图7a涉及传统类型的电子驱动电路，包括ab类放大器；生成的正弦波表现出强烈的谐波失真，并且电源需要高于150w的最大功率。

如图7b中所示，根据本解决方案由电子驱动电路20生成的正弦波表现出可忽略的谐波失真和期望的相移(驱动信号v1和v2是同相信号，而驱动信号v3是反相信号)。此外，在相同的操作条件下，电源需要低于70w的最大功率。

如图8中示意性地所示，电子驱动电路20可以包括在电子分析装置50中，例如对于经由微流体设备1进行选择和分类的细胞执行分析操作的电子分析装置50。

分析装置50设置有接受器51，该接受器51被设计成接收填充有缓冲溶液的微流体设备1，在缓冲液中浸没待分析的颗粒8(例如细胞)。

分析装置50的控制单元52控制电子驱动电路20，以便将驱动信号v1、v2、v3提供给相同微流体设备1的电极4、6；特别地，控制单元52根据待执行的分析操作，将时钟信号ck和目标信号vt提供给放大器级22。

分析装置50还可以包括成像设备54，该成像设备54由控制单元52控制以对微流体设备1的腔室7和包含在其中的颗粒8成像。

控制单元52设置有合适的软件以处理由成像设备54获取的图像，并经由显示器(这里未示出)向用户提供微流体设备1中的颗粒8的视觉描绘。

因此可以识别感兴趣的颗粒8，并且可以向电极4、6提供合适的驱动信号v1、v2、v3，以便将相同的颗粒移向微流体设备1的储存器，相同的颗粒8可以由分析装置50的拾取设备56从该储存器提取。

所述解决方案的优点从前面的讨论中清楚地显现。

具体地，实现所讨论的闭环控制的放大器级22允许最小化由低阻抗有源芯片负载引入的非线性，从而提供总谐波失真(thd)的急剧减小。

在各个放大器级22的输出out处同时施加的唯一且受控的dc偏移电压voff，消除了驱动信号v1、v2、v3之间的dc偏移差异，从而允许避免可能的电解和电腐蚀现象、气泡形成以及对于电极4、6的损伤。

此外，输出信号vout的电特性可以有利地通过改变输入时钟ck和目标信号vt来控制，从而提供易于配置的驱动解决方案(例如，在驱动信号v1、v2、v3的可编程幅度、频率和相移方面)。

通常，本解决方案允许相对于传统解决方案实现：具有低阻抗负载的高效率；由于散热较低，可靠性高；高热稳定性；和成本、尺寸和重量减少。

最后，清楚的是，可以对在此描述和说明的内容进行修改和变化，而不脱离如所附权利要求中限定的本发明的范围。

特别地，强调的是，在需要驱动不同(例如更多)数量的电极或电极组的情况下(其可以处于构成不同的电负载配置的情况)，电子驱动电路20可以包括不同(例如，更多)数量的放大器级22。

此外，输出信号vout可以具有不同的图案，例如，可能是方波，而不是正弦波。

相同输出信号vout的频率可以是固定的，例如在100khz与100mhz之间选择(例如2mhz)，或者在时间上可变，例如，在100khz至100mhz的相同范围内。

作为替代，反馈信号vfb可以在微流体设备1的芯片外部的拾取点处被拾取，例如在将电子驱动电路20耦合到微流体设备1的相同芯片的接口电子设备内。

此外，需要强调的是，所讨论的电子驱动电路20可以有利地用于不同的应用中，其中需要利用驱动信号驱动电极或电极组，从而提供低的总谐波失真和受控的dc偏移。