一种具有驱蚊活性的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合成技术领域，尤其涉及一种以天然提取的尤加利精油（主要成分是 香茅醛）为原料，通过酸催化，合成具有驱蚊活性的顺式孟二醇（cis-PMD)和反式孟二醇 (trans-PMD)的组合物。
【背景技术】
[0002] 全球每年由蚊子传播并引发的疟疾危害3. 5到5亿人，导致100多万人死亡。人 们通常依靠减少感染者的数量来进行防控。要降低感染的风险，并减少因蚊子带来的不适， 有必要寻找安全有效的驱蚊防护产品。市场上常见驱蚊剂的活性成分是N，N-二乙基-间 甲基苯甲酰胺（英文简称DEET)，虽然它被使用了半个多世纪，具有良好的安全性，但它对 塑料制品有过高的溶解能力，同时，也有少部分人群对其产生过敏反应。因此，欧美国家开 始流行使用非DEET的驱蚊产品，特别是天然驱虫剂。例如，近年来，美国疾病预防控制中心 (CDC)推荐使用以对薄荷烷-3, 8-二醇（简称孟二醇，英文缩写PMD)为主要活性成分的新 型驱蚊剂，以防止通过蚊子传播的西尼罗河病毒引起的神经系统疾病甚至死亡。
[0003] 孟二醇的化学结构中有三个手性碳原子，理论上有8种非对映异构体，但可以分 为顺式孟二醇（cis-PMD)和反式孟二醇（trans-PMD)两种形式。通常认为反式孟二醇具有 更好的生物活性。香茅醛是合成孟二醇的常用原料，如下式：
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[0005] Zimmerman等人首次以香茅醛为原料，用硫酸作为催化剂，合成了孟二 酉享(H.E.Zimmerman, etal. Stereoisomerism ofisopulegol hydrates and some analogousl, 3-diols. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 2367-2370)。该方法的产率不高，顺反孟二 醇的比例在2 :1~5 :2之间，且有明显多的副产物生成，如下式：
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[0007]后来，Y. Yuasa等人使用低温重结晶的方法解决了副产物的问题，方便了产物的 纯化（Y. Yuasa, etal. Apractical and efficient synthesis ofp-menthane-3, 8-diols. Org. Proc. Res. Dev. , 2000, 4, 159-161) 〇
[0008] Vanek等人通过生物化学方法来合成孟二醇（T. Vanek, etal. Biotransformation of citronellal by Solanum aviculare suspension cultures:preparation of p-menthane-3,8-diols and determination oftheir absolute configurations. J. Nat. Prod. 2003, 66, 1239-1241):香茅醛被Solanumaviculare细胞转化成醇的混合物，14天后， 分离得到了异蒲勒醇（15%)，香茅醇（23%)，孟二醇（顺式39%，反式17%)，以及未反应 的香茅醛。但这种方法产率较低，并没有被广泛使用。
[0009] 另外，ShojiroMaki等人以薄荷醇为原料，通过电化学方法合成了 孟 二酉享(S. Maki,etal. Selective oxidation ofterminal isopropyl groups to tertiary alcohols by electrochemical methodology. Tetrahedron Letters, 1997, 38, 7067-7070)。反应条件如下：n(TFA)3(0. 06mmol)，80 % MeCN 水溶液 (20mL)，此水溶液含有底物（0. 3mmol)，血卟啉（0. 06mmol)以及LiC104(1.8mmol)，在反应 时连续通入氧气，无分隔式电池以铂片分别作为阴极和阳极。此方法的产率只有35%，如下 式：
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[0011]目前已有的合成孟二醇方法中，以薄荷醇为原料，通过电化学方法，以及以香茅醛 为原料，利用生物化学等方法来合成孟二醇，都存在产率低，和/或成本高的问题。因此，需 要研究新的方法，简便地合成孟二醇，操作简便，条件温和。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于提供一种具有驱蚊活性的组合物，一种制备条件温和，环境友 好，适合于规模生产的具有驱蚊活性的组合物。
[0013] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0014] -种具有驱蚊活性的组合物，所述组合物是以天然提取的尤加利精油为原料，在 溶剂的作用下，通过酸的催化作用获得的组合物。
[0015] 具体地，所述尤加利精油中香茅醛与酸的摩尔比为3-10:1。
[0016] 作为优选，所述尤加利精油中香茅醛与酸的摩尔比为3-5:1。
[0017] 具体地，所述酸催化反应温度为5-80 °C。
[0018] 作为优选，所述酸催化反应温度为20-50°C。
[0019] 具体地，所述酸为有机酸或Lewis酸。
[0020] 作为优选，所述有机酸为草酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、苹果酸或三氟乙酸，所述Lewis 酸为三氯化铁、氯化锌、氯化铜、三溴化硼或三氯化铝
[0021] 作为优选，所述有机酸为苹果酸、草酸或柠檬酸，所述Lewis酸为三氯化铁。
[0022] 具体地，所述溶剂为水、乙醇、甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃。
[0023] 具体地，所述尤加利精油为柠檬尤加利精油。
[0024] 将柠檬尤加利精油悬浮在水中，加入乙酸作催化剂，于25°C反应72h后，利用气相 色谱仪（GC)检测，生成了 37%顺式孟二醇，16%反式孟二醇，顺反异构体比例为2. 25,还剩 余36%香茅醛没有反应（其余部分是柠檬尤加利精油中不参与反应的其它组分）。将反应 温度提高到50°C，反应72h后，生成了 48 %顺式孟二醇，24 %反式孟二醇，顺反异构体比例 为2.0,还剩余20%香茅醛。选择草酸作催化剂，于25°C反应48h后，生成了 48%顺式孟二 醇，24%反式孟二醇，剩余16%香茅醛没有反应；在50°C下反应24h后，生成了 48%顺式孟 二醇，21 %反式孟二醇，剩余19%香茅醛。将催化剂换成苹果酸，于25°C反应24h后，生成了 51 %顺式孟二醇，21 %反式孟二醇，剩余18%香茅醛没有反应。将催化剂换成盐酸，于25°C 反应72h后，生成了 36%顺式孟二醇，19%反式孟二醇，剩余15%香茅醛没有反应，此外，还 有14%缩醛生成（孟二醇与香茅醛缩合而形成）。当用氢溴酸催化此反应时，该缩醛的比 例升高到27%，而顺式和反式孟二醇只有25%和14%。选择作三氯化铁催化剂，于25°C反 应72h后，生成了 45 %顺式孟二醇，21 %反式孟二醇和6 %缩醛，剩余20 %香茅醛没有反应。 因此，所述的催化剂中，优选有机酸苹果酸，草酸和柠檬酸，以及Lewis酸三氯化铁。
[0025] 本发明的有益效果是：本发明提供的一种具有驱蚊活性的组合物，利用纯天然的、 且价廉易得的尤加利精油作原料，以水做溶剂，十分便捷地制备顺反孟二醇，条件温和，环 境友好，适合于规模生产。利用本专利技术所制备的顺式和反式孟二醇都有驱蚊活性，这对 寻找安全的驱蚊剂有一定的指导意义；采用尤加利精油制成的具有驱蚊活性的组合物，依 然保留着尤加利精油的多种组成成分，主要有1，8-桉树脑，香茅醛，香茅醇，乙酸香茅酯， 对伞花经，eucamalol，芒稀，芳樟醇，a-薇稀，克砲品稀，a-砲品醇，异体罗稀和香橙稀等 化学组分，并增加了尤加利精油的驱蚊效果。
【具体实施方式】
[0026] 现在结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0027] 实施例1
[0028]称取梓檬尤加利精油（3. 5g，含有香茅醛19. 5mmol)于100mL圆底烧瓶中，然后 加入草酸（6. 5mmol)和水（30mL)，于50°C下反应，气相色谱（GC)监测反应，72h后终止反 应，冷却到室温。乙酸乙酯萃取后，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。GC分析粗产物，含有48 %顺式孟二醇，24 %反式孟二醇，还有20 %香 茅醛没有反应。浓缩溶剂后，所得粗品进行柱层析纯化，分别得到了顺式孟二醇cis-PMD 1. 14g(产率38%，白色晶体）和反式孟二醇trans-PMD 0. 76g(产率23%，淡黄色液体； 石油醚重结晶，得到白色晶体）。cis-PMD的图谱数据：lHNMR(300MHz，CDC13) : S4.40(d，J =2.1Hz，1H)，3.39 (d，J = 2.0, 1H)，3.12 (s，lH)，1.86 ~1.66 (m，5H), 1.36 (s， 3H)，1.21(s，3H)，1.17 ~0.87(m，5H)，0.86(d，J = 1.9，1H) ;13C NMR(75MHz，CD C13) : 8 73. 38, 68. 15, 48. 38, 42. 63, 34. 99, 29.