本发明涉及含有双氯芬酸和/或其盐、生育酚和/或其衍生物以及水且经时或高温条件下产生的黄变受到抑制、具有优异的保存稳定性的外用药物组合物。
背景技术：
现代社会中，由于OA设备的普及所导致的长时间的相同姿势、过度的压力、运动不足等导致患有肩酸、肌肉疼痛、关节疼痛等的人增加。以往，对于这样的肩酸、肌肉、关节的疼痛等，为了抑制在患处产生的炎症、改善症状，进行了涂布消炎镇痛剂这样的应对。
以往，作为消炎镇痛剂，双氯芬酸、联苯乙酸、地塞米松、吲哚美辛、布洛芬等非甾体类抗炎药已经被实用化。已知，这些非甾体类抗炎药中，双氯芬酸对环氧合酶的抑制活性高且能够发挥优异的消炎镇痛作用。双氯芬酸口服或直肠给与的情况下，作为副作用有时产生胃肠、肾脏或肝脏损伤，特别是对于胃肠有时也呈现出严重的副作用，因此，最近作为外用剂的应用增加。
另外，非专利文献1中报告了生育酚醋酸酯为代表性的血液循环促进成分，对于风湿患者减少与双氯芬酸钠组合使用时的副作用，对于变形关节病、关节炎、关节痛等能够确认到治疗效果。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Von H.Bartsch,Fat Sci.Technol.92jahrgang Nr.5 1990,197-201
技术实现要素：
发明要解决的问题
如非专利文献1所示那样，已知的是，双氯芬酸和/或其盐与生育酚和/或其衍生物的组合使用对风湿患者减少了与双氯芬酸钠组合使用时的副作用，对变形关节症、关节炎、关节痛等的治疗是有效的。然而，双氯芬酸与生育酚和/或其衍生物虽然能够制剂化为胶囊剂、片剂等口服药物组合物，但是配混于包含较多水的外用药物组合物时，有外用药物组合物经时或在高温条件下变色为黄色(黄变)而无法维持透明的外观性状、保存稳定性降低的缺点。
因此，本发明的目的在于，提供：在包含水的外用药物组合物中，含有双氯芬酸和/或其盐以及生育酚和/或其衍生物且能够抑制经时或在高温条件下产生的黄变、具有优异的保存稳定性的制剂技术。
用于解决问题的方案
本发明人为了解决前述课题进行了深入研究，结果发现：通过在含有双氯芬酸和/或其盐、生育酚和/或其衍生物以及水的外用药物组合物中配混乳酸和/或其盐，从而可以抑制经时或在高温条件下产生的黄变，能够具有优异的保存稳定性。本发明是基于上述发现进一步反复研究而完成的。
即，本发明提供下述所示的方案的发明。
项1.一种外用药物组合物，其特征在于，含有：(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物、(C)乳酸和/或其盐以及(D)水。
项2.根据项1所述的外用药物组合物，其还含有(E)薄荷醇。
项3.根据项1或2所述的外用药物组合物，其还含有(F)低级醇。
项4.根据项1～3中任一项所述的外用药物组合物，其中，含有0.05～1重量％的前述(C)成分。
项5.根据项1～4中任一项所述的外用药物组合物，其中，含有15～50重量％的前述(D)成分。
项6.根据项2～5中任一项所述的外用药物组合物，其中，含有5重量％以上的前述(E)成分。
项7.根据项1～6中任一项所述的外用药物组合物，其中，前述(B)成分为生育酚乙酸酯。
项8.根据项1～7中任一项所述的外用药物组合物，其为液体剂或凝胶剂。
项9.一种外用药物组合物的黄变抑制方法，其特征在于，在含有(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物以及(D)水的外用药物组合物中配混(C)乳酸和/或其盐。
发明的效果
根据本发明的外用药物组合物，即便双氯芬酸和/或其盐、生育酚和/或其衍生物以及水共存，也可以抑制经时或在高温条件下产生的黄变，可以具有优异的保存稳定性。进而，本发明的外用药物组合物含有15重量％以上这样较多的水的情况下，也可以具有优异的保存稳定性，因此，制剂设计上的制约少，能够用于各种制剂配方。
另外，本发明的药物组合物中，还含有薄荷醇的情况下，也可以抑制在双氯芬酸和/或其盐、生育酚和/或其衍生物以及水的共存下产生的析出和白浊，可以具有透明性高的优异的外观性状。
进而，本发明的外用药物组合物含有双氯芬酸和/或其盐以及生育酚和/或其衍生物，可以发挥优异的消炎镇痛作用，因此，可以有效地缓解或治愈变形关节症、关节炎、关节痛等。
具体实施方式
1.外用药物组合物
本发明的外用药物组合物的特征在于，含有：(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物、(C)乳酸和/或其盐以及(D)水。以下，对本发明的外用药物组合物进行详述。
(A)双氯芬酸和/或其盐
本发明的外用药物组合物含有双氯芬酸和/或其盐(以下，有时也记作“(A)成分”)作为消炎镇痛成分。
双氯芬酸是指，也被称为2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸的非甾体类的公知化合物。
作为双氯芬酸的盐，以药学上允许的物质为限度没有特别限制，例如可以举出：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐等碱土金属盐；与氨的盐；与二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺等烷基伯胺、烷基仲胺或烷基叔胺的盐；与单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺等烷醇伯胺、烷醇仲胺或烷醇叔胺的盐等。其中，优选举出碱金属盐，进一步优选举出钠盐。这些双氯芬酸的药学上允许的盐可以单独使用1种也可以组合2种以上使用。
本发明的外用药物组合物中，作为(A)成分，可以从双氯芬酸和其盐中选择1种单独使用，也可以组合2种以上使用。(A)成分中，优选举出双氯芬酸的盐，进一步优选举出双氯芬酸的碱金属盐，特别优选举出双氯芬酸钠。
对于本发明的外用药物组合物中的(A)成分的含量，没有特别限制，例如可以举出0.2～2重量％、优选0.5～1.5重量％、进一步优选0.7～1.3重量％。
(B)生育酚和/或其衍生物
为了提高消炎镇痛作用，本发明的外用药物组合物含有前述(A)成分和生育酚和/或其衍生物(以下，有时也记作“(B)成分”)。
生育酚是作为维生素E的公知的化合物。生育酚可以为d体、l体、dl体中的任意者，优选为dl体。另外，生育酚可以为α体、β体、γ体、δ体中的任意者，优选为α体。
作为生育酚的衍生物，只要以药学上允许的物质为限则没有特别限制，例如可以举出：与乙酸、烟酸、琥珀酸等羧酸的酯体；与磷酸的二酯体等。这些生育酚的衍生物中，优选为与羧酸的酯体，进一步优选为生育酚乙酸酯。
另外，生育酚的衍生物可以为d体、l体、dl体的任意者，优选为dl体。进而，生育酚的衍生物可以为α体、β体、γ体、δ体的任意者，优选为α体。
本发明的外用药物组合物中，作为(B)成分，可以从生育酚和其衍生物中选择1种而单独使用，也可以组合2种以上使用。(B)成分中，优选举出生育酚的衍生物，更优选举出生育酚与羧酸的酯体、进一步优选举出生育酚乙酸酯，特别优选举出d-α-生育酚乙酸酯、l-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚乙酸酯。
对于本发明的外用药物组合物中的(B)成分的含量，没有特别限制，例如可以举出0.01～2重量％、优选0.05～1.5重量％、进一步优选0.1～1重量％。
(C)乳酸和/或其盐
本发明的外用药物组合物含有乳酸和/或其盐(以下，也有时记作“(C)成分”)。通过含有乳酸和/或其盐，可以抑制经时或在高温条件下产生的黄变，可以具有优异的保存稳定性。
作为乳酸的盐，以药学上允许的物质为限则没有特别限制，例如可以举出：钠盐、钾盐的碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；与氨的盐等。这些乳酸的盐可以单独使用1种也可以组合2种以上使用。
本发明的外用药物组合物中，作为(C)成分，可以从乳酸和其盐中选择1种而单独使用，也可以组合2种以上使用。(C)成分中，从具有更优异的保存稳定性的观点出发，优选举出乳酸、乳酸的碱金属盐，进一步优选举出乳酸、乳酸钠，特别优选举出乳酸。
对于本发明的外用药物组合物中的(C)成分的含量，没有特别限制，例如可以举出0.01～1.5重量％、优选0.05～1重量％、进一步优选0.05～0.6重量％。
(D)水
本发明为了使前述(A)～(C)成分在水中共存而含有水(以下，也有时记作“(D)成分”)。
对于本发明的外用药物组合物中的(D)成分的含量，可以根据制剂形态而适当设定，例如可以举出15～50重量％。通常，使双氯芬酸和/或其盐与生育酚和/或其衍生物在水含量为15重量％以上、特别是多达20重量％以上的条件下共存时，经时或在高温条件下产生的黄变明显，但对于本发明的外用药物组合物，如此含有较多水的情况下，也可以抑制经时或在高温条件下产生的黄变。如果鉴于这样的本发明的效果，则作为本发明的外用药物组合物中的(D)成分的含量，优选举出15～45重量％，进一步优选举出20～45重量％，特别优选举出20～24重量％，最优选举出20.3～23.3重量％。
(E)薄荷醇
本发明的外用药物组合物可以根据需要含有薄荷醇(以下，也有时称为“(E)成分”)。通过含有薄荷醇，可以抑制在双氯芬酸和/或其盐与生育酚和/或其衍生物与水的共存下产生的白浊，可以具有透明性高的优异的外观性状。进而，通过含有薄荷醇，能够对所应用的皮肤赋予清凉感，使得使用感良好。
薄荷醇为d体、l体、dl体的任意者，优选举出l体。
另外，本发明的外用药物组合物可以使用包含薄荷醇的精油作为(E)成分。包含薄荷的精油可以从公知的物质中适当选择而使用，例如可以举出：薄荷油、胡椒薄荷(peppermint)油、绿薄荷(spearmint)油等。
(E)成分中，从更进一步有效地抑制在双氯芬酸和/或其盐、生育酚和/或其衍生物与水的共存下产生的白浊和析出物的观点出发，优选举出l-薄荷醇和包含其的精油。
对于本发明的外用药物组合物中的(E)成分的含量，没有特别限制，例如可以举出1重量％以上、优选1～15重量％、进一步优选3～10重量％、特别优选5～10重量％、最优选5～8重量％。
(F)低级醇
本发明的外用药物组合物中可以根据需要含有低级醇(以下，也有时称为(F)成分)。通过含有低级醇，可以抑制在双氯芬酸和/或其盐、生育酚和/或其衍生物与水的共存下产生的白浊和析出物的生成。
作为低级醇，没有特别限制，例如可以举出：乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等碳数1～4的一元低级醇。其中，从进一步有效地抑制在双氯芬酸和/或其盐、生育酚和/或其衍生物与水的共存下产生的白浊和析出物的观点出发，优选举出乙醇、丙醇、异丙醇，进一步优选举出乙醇。这些低级醇可以单独使用1种也可以组合2种以上使用。
对于本发明的外用药物组合物中的(F)成分的含量，没有特别限制，例如可以举出50～80重量％、优选55～75重量％、进一步优选55～70重量％。
其他成分
本发明的外用药物组合物中只要不妨碍本发明的效果，除了前述成分之外根据需要也可以含有药理成分。对于在本发明的外用药物组合物中能够配混的药理成分，没有特别限制，例如可以举出：甘草次酸、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸硬脂酯等抗炎剂；二苯基咪唑、苯海拉明和其药学上允许的盐、马来酸氯苯那敏等抗组胺剂；利多卡因和其药学上允许的盐、地布卡因和其药学上允许的盐、氨基苯甲酸乙酯等局部麻醉剂；烟酸苄酯、壬酸香草酰胺、辣椒提取物等血液循环促进剂；山金车酊、黄柏提取物、山栀子提取物、马栗提取物、山莨菪提取物、颠茄提取物、当归提取物、紫根提取物、山椒提取物等生药等。
另外，为了制成期望的制剂形态，本发明的外用药物组合物中，也可以包含除了前述(D)和(F)成分以外的水性基剂、油性基剂等基剂。
作为除了前述(D)和(F)成分以外的水性基剂，例如可以举出：甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇等多元醇等。
作为油性基剂，可以举出：非极性油、极性油等。作为非极性油，具体而言，可以举出：链烷烃、异构链烷烃等烃类；角鲨烷、蜡等。另外，作为极性油，具体而言，可以举出：脂肪族单羧酸酯、三甘油酯、脂肪族二羧酸二酯、脂肪族二羧酸亚烷基二醇酯、高级脂肪酸等。
进而，本发明的外用药物组合物除了前述成分之外根据需要也可以包含外用药物组合物中通常使用的其他添加剂。作为这样的添加剂，例如可以举出：pH调节剂、表面活性剂、乳化剂、增溶剂、防腐剂、保存剂、抗氧化剂、稳定剂、螯合剂、增稠剂、香料、着色剂等。对于本发明的外用药物组合物中能够配混的增稠剂，没有特别限制，例如可以举出：羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙烯基聚合物、透明质酸、黄原胶等。
pH
作为发明的外用药物组合物的pH，可以在能够经皮应用的范围内适当设定，例如可以举出3.0～9.0、优选4.0～9.0、进一步优选4.5～9.0。
制剂形态
对于本发明的外用药物组合物的制剂形态，以能够经皮应用的形态为限度，没有特别限制，例如可以举出：液体剂(包括露剂、喷雾剂、气雾剂和乳液剂)、发泡剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂等。其中，优选举出液体剂或凝胶剂。对这些制剂形态的制备可以如下进行：按照第十六修订日本药典制剂总则等中记载的公知的方法，使用符合制剂形态的添加剂进行制剂化。
使用方式
发明的外用药物组合物通过对需要镇痛的局部(皮肤)外用给药使用。本发明的外用药物组合物的给与量根据给与的部位、应治疗的症状的程度等而适当设定，优选对每1cm2投与的局部部位、双氯芬酸和/或其药学上允许的盐的每1次的给与量为10～500mg左右的量。
本发明的外用药物组合物可以作为外用消炎镇痛剂，可以以治疗目的用于伴随肩酸的肩的疼痛、关节痛、腰痛、肌肉痛、腱鞘炎(手/手腕的疼痛)、肘的疼痛(网球肘等)、跌打痛、扭伤痛、骨折痛、神经痛、变形性关节症、关节炎等。
2.黄变抑制方法
进而，本发明提供：抑制含有(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物以及(D)水的外用药物组合物的经时或在高温条件下产生的黄变的方法。具体而言，本发明的黄变抑制方法的特征在于，在含有(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物以及(D)水的外用药物组合物中配混(C)乳酸和/或其盐。本发明的黄变抑制方法中，对于使用的成分的种类、配混量、外用药物组合物的pH、制剂形态等，如前述“1.外用药物组合物”的栏所述。
实施例
以下，示出实施例更具体地说明本发明，但本发明不限定于这些。
试验例1
制备表1和2所示的组成的外用药物组合物。具体而言，在规定量的乙醇中添加规定量的双氯芬酸钠和l-薄荷醇(仅实施例1和2的情况)，使其溶解，进而添加规定量的生育酚乙酸酯(dl-α-生育酚乙酸酯)和乳酸或乳酸钠并搅拌。接着，添加规定量的水及羟丙基纤维素(仅实施例2的情况)并搅拌，从而得到外用药物组合物(除了实施例2以外为液态、实施例2为凝胶状)。
将所得各外用药物组合物于60℃下在遮光条件下保存1周。以目视评价保存前后的外观性状。需要说明的是，外观性状的评价具体而言按照以下的判定基准进行。
<外观性状的判定基准＞
◎：为无色透明且没有发生白浊。
○：发生白浊，但没有确认到黄色的色调，为无色。
△：发生了白浊，进而确认到相当于PANTONE 712C的黄色的色调。
×：发生了白浊，进而确认到相当于PANTONE 713C的黄色的色调。
××：发生了白浊，进而确认到相当于PANTONE 714C或715C的黄色的色调。
需要说明的是，PANTONE 712C、713C、714C、715C是指，Pantone公司发行的颜色样本Formulaguide solid coated中的颜色样本编号，均呈现出黄色的色调，按照712C<713C<714C<715C的顺序，黄色的浓度增加。
将所得结果示于表1和2。在水存在下，使双氯芬酸钠和生育酚乙酸酯共存时，保存后确认到黄变(比较例1～3)。特别是，还确认到比较例1中析出物的生成。另外，在水存在下，使双氯芬酸钠、生育酚乙酸酯与乙酸共存，保存后也确认到黄变(比较例2)。另一方面，在水存在下，使双氯芬酸钠、生育酚乙酸酯以及乳酸或乳酸钠共存时，保存后色调也没有变化，也可以抑制黄变(实施例1～10)。另外，在水存在下，使双氯芬酸钠、生育酚乙酸酯还有乳酸和薄荷醇共存时，可以抑制白浊，保存后也保持无色透明的状态(实施例1和2)。
[表1]
表中，各含有成分的单位为“重量％”。
[表2]
表中，各含有成分的单位为“重量％”。
制剂例
制备表3所示组成的外用药物组合物(制剂例1、3和5为液态；制剂例2、4和6为凝胶状)。所得外用药物组合物均具备无色透明的优异的外观性状，在60℃下保存1周也没有确认到黄变、白浊。
[表3]
表中，各含有成分的单位为“重量％”。