1.一种接合单元,包含:一中心核、复数个连接臂、复数个第一组件、视需要而加入的一耦合臂以及视需要而加入的一第二组件,其中:
该中心核是:(1)一第一多肽,包含2至15个赖氨酸(K)残基以及一或更多个填充序列用以隔开每一个K残基和其下一个K残基间,其中该填充序列包含甘氨酸(G)以及丝氨酸(S)残基;或(2)一第二多肽,包含(Xaa-K)2-15序列,其中Xaa为一聚乙二醇化氨基酸)其具有2至12个乙二醇(EG)重复单元;
该些连接臂分别连接于该中心核的该K残基;
位于该中心核N-或C-端的氨基酸残基有叠氮基或炔基;或位于该中心核N-或C-端的氨基酸残基为半胱氨酸残基,且该半胱氨酸残基的硫氢基与该耦合臂连接;
该耦合臂的自由端有一叠氮基、炔基、四嗪基、环辛烯基或环辛炔基;
该些第一组件分别透过以下方式而连接于该些连接臂:于其间形成一酰胺键或透过铜催化的叠氮化物-炔羟环加成(CuAAC)反应、应力促进的叠氮化物-炔羟链接化学(SPAAC)反应或逆电子需求狄尔斯-阿德(iEDDA)反应;
该第二组件,若有的时候,系透过CuAAC反应、SPAAC反应或iEDDA反应而连接到该中心核或该耦合臂;
每一该第一组件为一标的组件,且该第二组件为一效应组件,反之亦然,其中该标的组件是对仅存在于一供体移植物上的人类白血球抗原(HLA)异型专一的抗体片段,且该效应组件为一免疫抑制物、一免疫检查点蛋白或一对CD25专一的抗体片段,其中:
当该些第一组件分别透过CuAAC或SPAAC反应而连接至该些连接臂时,则位于该中心核N-或C-端的氨基酸残基为半胱氨酸残基,且该耦合臂的自由端为四嗪基或环辛烯基;或
当该些第一组件分别透过iEDDA反应而连接至该些连接臂时,则位于该中心核N-或C-端的氨基酸残基有叠氮基或炔基,或位于该中心核N-或C-端的氨基酸残基为半胱氨酸残基,且该耦合臂的自由端为叠氮基、炔基或环辛炔基。
2.如权利要求1所述的接合单元,其中该HLA异型为HLA-A、HLA-B或HLA-C。
3.如权利要求1所述的接合单元,其中该免疫抑制物是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制物或钙调磷酸酶抑制物。
4.如权利要求3所述的接合单元,其中该mTOR抑制物是西罗莫司或依维莫司。
5.如权利要求3所述的接合单元,其中该钙调磷酸酶抑制物是他克莫司。
6.如权利要求1所述的接合单元,其中该免疫抑制物是芬戈莫德或其衍生物。
7.如权利要求1所述的接合单元,其中该免疫检查点蛋白是一细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的胞外域或一程序性死亡配体1(PD-L1)的胞外域。
8.如权利要求1所述的接合单元,其中该填充序列的序列为GS、GGS、GSG、或如SEQ ID NO:1-16所示任一序列。
9.如权利要求1所述的接合单元,其中该第一多肽包含2-15单元的G1-5SK序列。
10.如权利要求9所述的接合单元,其中该第一多肽包含(GSK)2-15序列。
11.如权利要求1所述的接合单元,其中每一该些连接臂为一聚乙二醇(PEG)链,其具有2至20个EG重复单元。
12.如权利要求1所述的接合单元,其中该耦合臂为一PEG链,其具有2至12个EG重复单元。
13.如权利要求1所述的接合单元,其中具有叠氮基的该氨基酸残基为L-叠氮高丙氨酸、4-叠氮-L-苯丙氨酸、4-叠氮-D-苯丙氨酸、3-叠氮-L-丙氨酸、3-叠氮-D-丙氨酸、4-叠氮-L-高丙氨酸、4-叠氮-D-高丙氨酸、5-叠氮-L-鸟氨酸、5-叠氮-D-鸟氨酸、6-叠氮-L-赖氨酸或6-叠氮-D-赖氨酸。
14.如权利要求1所述的接合单元,其中具有炔基的该氨基酸残基为L-高炔丙基甘氨酸、D-高炔丙基甘氨酸或β-高炔丙基甘氨酸。
15.如权利要求1所述的接合单元,其中该环辛烯基为反式-环辛烯;且该环辛炔基为二苯并环辛炔、二氟化环辛炔、二环壬炔或二苯并环辛炔。
16.如权利要求1所述的接合单元,其中该四嗪基为1,2,3,4-四嗪、1,2,3,5-四嗪或1,2,4,5-四嗪基、或其衍生物。
17.如权利要求1所述的接合单元,其中该第二组件是透过CuAAC反应或SPAAC反应而连接至该中心核的该N-或C-端氨基酸残基的该叠氮基或炔基。
18.如权利要求17所述的接合单元,更包含一第三组件,其透过iEDDA反应而连接于该耦合臂。
19.如权利要求18所述的接合单元,其中该第三组件为一长PEG链,其分子量为约20,000至50,000道耳顿。
20.一种用以治疗接受一供体移植物之个体的移植排斥的方法,包含:对该个体施用一治疗有效量的如权利要求1至19任一项所述的接合单元。
21.一种分子构建体包含:
一对IgG.Fc的CH2-CH3区段;
一对效应组件,其中每一效应组件是一免疫检查点蛋白、一对CD25专一的抗体片段或一载药束,该载药束包含免疫抑制物之复数个分子;以及
一对标的组件,其中每一标的组件是对仅存在于一供体移植物上的人类白血球抗原(HLA)异型专一的抗体片段,其中:
当每一效应组件为该免疫检查点蛋白时,则该对效应组件连接于该对CH2-CH3区段的N-端,且该对标的组件连接于该对CH2-CH3区段的C-端,反之亦然;
当每一效应组件为该对CD25专一的抗体片段时,则(1)该对效应组件连接于该对CH2-CH3区段的N-端,且该对的标的组件连接于该对CH2-CH3区段的C-端,反之亦然;或(2)当该对效应组件与该对的标的组件皆为单链可变片段时,则该对的标的组件以串联或双抗体的形式连接于该对效应组件的N-端,进而形成连接于则该对效应组件连接于该对CH2-CH3区段的N-端的双专一性scFv;或
当每一效应组件为该载药束时,则该对效应组件连接于该对CH2-CH3区段的C-端,且该对标的组件连接于该对CH2-CH3区段的N-端。
22.如权利要求21所述的分子构建体,其中该HLA异型为HLA-A、HLA-B或HLA-C。
23.如权利要求21所述的分子构建体,其中该免疫抑制物是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制物或钙调磷酸酶抑制物。
24.如权利要求23所述的分子构建体,其中该mTOR抑制物是西罗莫司或依维莫司。
25.如权利要求23所述的分子构建体,其中该钙调磷酸酶抑制物是他克莫司。
26.如权利要求21所述的分子构建体,其中该免疫抑制物是芬戈莫德或其衍生物。
27.如权利要求21所述的分子构建体,其中该免疫检查点蛋白是一细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的胞外域或一程序性死亡配体1的胞外域。
28.如权利要求21所述的分子构建体,其中该对CH2-CH3区段系衍生自人类γ1或γ4免疫球蛋白。
29.如权利要求29所述的分子构建体,其中该对标的组件为一抗原结合片段的形式并连接于该对CH2-CH3区段的N-端,而使得该分子构建体形成一IgG构形。
30.如权利要求21所述的分子构建体,更包含:
一多肽延伸段,其序列为(G2-4S)2-8C,且连接于该对CH2-CH3区段其中之一的C-端;以及
一耦合臂,透过硫氢-顺丁烯二亚酰胺反应而连接至该多肽延伸段的C-端,其中该载药束透过铜催化的叠氮化物-炔羟环加成(CuAAC)反应、应力促进的叠氮化物-炔羟链接化学(SPAAC)反应或逆电子需求狄尔斯-阿德(iiEDDA)反应而与该耦合臂连接。
31.如权利要求30所述的分子构建体,其中该载药束包含:
一中心核,该中心核是:(1)一第一多肽,包含2至15个赖氨酸(lysine,K)残基以及一或更多个填充序列用以隔开每一个K残基和其下一个K残基间,其中该填充序列包含甘氨酸(G)以及丝氨酸(S)残基;或(2)一第二多肽,包含(Xaa-K)2-15序列,其中Xaa为一聚乙二醇化氨基酸其具有2至12个乙二醇(EG)重复单元;以及
复数个连接臂,分别藉由和该中心核的该些K残基其中之一反应,而以其一端连接于该中心核,且其自由端有一顺丁烯二亚酰胺基,其中每一该些免疫抑制物分子藉由与该顺丁烯二亚酰胺基反应以透过该连接臂而连接于该中心核。
32.如权利要求31所述的分子构建体,其中该填充序列的序列为GS、GGS、GSG、或如SEQ ID NO:1-16所示任一序列。
33.如权利要求32所述的分子构建体,其中该第一多肽包含2-15单元的G1-5SK序列。
34.如权利要求33所述的分子构建体,其中该第一多肽包含(GSK)2-15序列。
35.如权利要求31所述的分子构建体,其中每一该些连接臂为一聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)链,其具有2至20个EG重复单元。
36.如权利要求31所述的分子构建体,其中具有叠氮基的该氨基酸残基为L-叠氮高丙氨酸、4-叠氮-L-苯丙氨酸、4-叠氮-D-苯丙氨酸、3-叠氮-L-丙氨酸、3-叠氮-D-丙氨酸、4-叠氮-L-高丙氨酸、4-叠氮-D-高丙氨酸、5-叠氮-L-鸟氨酸、5-叠氮-D-鸟氨酸、6-叠氮-L-赖氨酸或6-叠氮-D-赖氨酸。
37.如权利要求31所述的分子构建体,其中具有炔基的该氨基酸残基为L-高炔丙基甘氨酸、D-高炔丙基甘氨酸或β-高炔丙基甘氨酸。
38.如权利要求31所述的分子构建体,其中该环辛烯基为反式-环辛烯;且该环辛炔基为二苯并环辛炔、二氟化环辛炔、二环壬炔或二苯并环辛炔。
39.如权利要求31所述的分子构建体,其中该四嗪基为1,2,3,4-四嗪、1,2,3,5-四嗪或1,2,4,5-四嗪基、或其衍生物。
40.一种用以治疗接受一供体移植物之个体的移植排斥的方法,包含:对该个体施用一治疗有效量的如权利要求21至39任一项所述的分子构建体。