(a)技术领域
所公开的主题总体上涉及包含苯甲酸盐(BNZ)和苯乙酸盐(PPA)的PPARγ激活剂的新型组合物及其治疗用途。
(b)相关现有技术
单独研究了苯甲酸盐(BNZ)和苯乙酸(PPA)在实验性神经病症(即多发性硬化症、ALS、亨廷顿舞蹈病和脑病)的动物模型中在减少炎症、癌症生长和缓解症状方面的可能的生物活性。
PAA和BNZ在降低致死性高氨血症患者的血浆铵水平中的临床应用是其治疗作用的标志(1，2)。在由尿素循环酶缺陷导致的某些代谢疾病中，不能转化为尿素的铵累积至可致死的毒性水平。PAA和BNZ的药物组合特别适用于治疗先天性尿素循环酶代谢异常的患者，从而预防诸如脑病等的并发症(1，2)。事实上，PAA通过与谷氨酰胺的线粒体结合导致形成苯乙酰谷氨酰胺化合物。同样，BNZ与甘氨酸组合形成苯甲酰甘氨酸(马尿酸)。苯乙酰谷氨酰胺和苯甲酰甘氨酸这两种无毒化合物很容易在尿液中消除。Enns等人(2)报告了一项为期25年的临床研究结果，该研究使用由PAA和BNZ组合而成的药物治疗尿素循环障碍患者，证明总体生存率为84％。
PAA和苯基丁酸酯(PBA)(其从中被代谢的母体化合物)均显示出除了上面引用的那些之外的重要生物活性。化学上，PAA和PBA属于一组具有稳定苯环的芳香脂肪酸。这些化合物被证明可用于治疗若干疾病，包括镰状细胞性贫血(3)、肌萎缩侧索硬化症(4)、亨廷顿舞蹈病(5)、神经炎症症状(6)以及癌症(7)。最初，PAA被发现为调节细胞生长的植物激素(8)。过去二十年来，在实验室环境和临床试验中作为抗癌剂和细胞分化化合物对其进行了广泛的研究。事实上，PAA抑制不同谱系的若干癌细胞类型的生长，并且在一些情况下，它促进它们分化成非癌表型。令人感兴趣的是PAA和PBA对神经胶质瘤和成神经细胞瘤的影响，最初认为这是由蛋白质异戊烯化以及胆固醇和脂肪酸生物合成的抑制所介导的(5)。研究表明，PAA和PBA抑制若干肿瘤细胞类型的生长，包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和甲状腺癌。PAA和PBA的这些抗癌作用促使开始了几个临床试验，因为这些化合物显示出很小的毒性(如果有的话)(4，5，7)。
BNZ、PAA及其丁酸盐代谢物的这些生理学和药理学作用的确切机制尚不完全清楚，但丁酸盐衍生物的调节效果涉及抑制组蛋白脱乙酰化，其调节染色质构象和核受体基因表达调控(9)。由于PAA和PBA可加强其他激素(如雌激素和类维生素A)在调节癌细胞生长中的作用，我们推测它们可能调节核受体家族成员(包括类固醇、类维生素A和过氧化物酶体增殖物-激活受体)的表达。事实上，我们以前的研究显示类维生素A通过激活视黄酸受体来抑制卡波西肉瘤癌细胞的生长(10)。
我们研究了PAA或BZN是否可以调节核受体的成员。我们发现它们分别激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，PPARγ属于配体激活的转录因子的类固醇/核受体家族(11)。然而，迄今为止，PAA和BNZ从未组合用于显示PPARγ激活剂的协同作用，而单独的BNZ从未显示激活PPARγ。
技术实现要素：
根据一个实施例，提供了一种在有需要的受试者中诱导核受体PPRRγ的活性的组合物，该组合物包括以下至少一者：
·苯甲酸盐；
·苯甲酸盐和苯乙酸盐的协同组合；
与药物载体相关联。
组合物的用途，其中核受体PPARγ活性的诱导改善炎症和疼痛(骨关节炎、类风湿性关节炎)、疼痛、自身免疫性疾病(红斑狼疮)、神经退行性炎症疾病(多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、ALS、亨廷顿舞蹈病)、抗癌、2型糖尿病中的至少一者的症状，以替代其他代谢疾病中的PPARγ激动剂。
根据另一个实施例，提供了与药物载体相关联的苯甲酸盐和苯乙酸盐的协同组合在有需要的受试者中诱导核受体PPARγ的活性的用途。
该组合的用途，其中核受体PPARγ活性的诱导改善炎症和疼痛(骨关节炎、类风湿性关节炎)、银屑病关节炎、幼年型关节炎、强直性脊柱炎、痛风、疼痛、自身免疫疾病(红斑狼疮)、神经退行性炎症疾病(多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、ALS、亨廷顿舞蹈病)、抗癌、2型糖尿病中的至少一者的症状，以替代其他代谢疾病中的PPARγ激动剂。
根据另一个实施例，提供了一种在有需要的受试者中诱导核受体PPARγ的活性的方法，该方法包括向受试者施用与药物载体相关联的苯甲酸盐和苯乙酸盐的协同组合。
诱导核受体PPARγ的活性改善炎症和疼痛(骨关节炎、类风湿性关节炎)，银屑病关节炎、幼年型关节炎、强直性脊柱炎、痛风、疼痛、自身免疫疾病(红斑狼疮)、神经退行性炎症疾病(多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、ALS、亨廷顿舞蹈病)、抗癌、2型糖尿病中的至少一者的症状，以替代其他代谢疾病中的PPARγ激动剂。
如附图所示，根据所选实施例的以下详细描述，本发明主题的特征和优点将变得更加明显。如将认识到的，所公开和要求保护的主题能够在各个方面进行修改，所有这些均不脱离权利要求的范围。因此，附图和说明书本质上被认为是说明性的而非限制性的，在权利要求中阐述了本主题的全部范围。
附图说明
结合附图，本发明的其他特征和优点将从以下详细描述中变得清楚，在附图中：
图1A、1B示出了BNZ和PAA对PPARγ的转录激活。在用Gal4-hPPARγ和UAStkLuc报道基因构建体转染的293细胞中进行萤光素酶试验，并用相应的化合物处理16小时。数据表示为与未处理的细胞相比较的倍数变化±SEM，设定为1.0。*P<0.05；**P<0.001。
图1C示出了SB和PAA对PPARγ转录活性的加和效应。在用Gal4-hPPARγ和UAStkLuc报道基因构建体转染的293细胞中进行萤光素酶试验，并处理10mM的每种化合物16小时。数据表示为与未处理的细胞相比较的倍数变化±SEM，设定为1.0。*P<0.001。
图2A、2B、2C示出了在大鼠骨关节炎(OA)不稳定性手术(颅十字韧带横切+内侧半月板不稳定)中，BZN和PAA的混合物相对于阳性对照(普瑞巴林和卡洛芬)和阴性对照(安慰剂)的功能功效的预期随机双盲测试(每组N＝12)。所有程序都标准化。缩略语：SWB(静态负重)，RMTS(对机械时间总和的反应)。
图3A、3B、3C示出了施压方法(PAM)，其显示了HIP-002(BZN和PAA的混合物的代号)对异常性疼痛的效果。在治疗开始前7天通过切开右膝内侧半月板和前十字韧带手术诱导骨关节炎。疼痛阈值通过施压方法进行评估，并且表示为从设备抽出时施加到右爪的压力的克数。较高的值表明对疼痛的耐受性较高。所有数据均以平均值±SEM表示。(3A)示出了PAM实验的时间进程。基线测量是在治疗开始前一天(第-1天)进行的。然后，大鼠接受每日皮下注射安慰剂(空心圆圈)、阳性对照(5mg/kg卡洛芬(NSAID)和30mg/kg普瑞巴林、有效镇痛剂)(黑色圆圈)、HIP-002低剂量(苯甲酸盐和苯乙酸盐分别为：32.9和2.7mg/kg，向上三角形)或HIP-002高剂量(分子1和2分别为：107.1和11.2mg/kg，向下三角形)。每周进行施压测量(第7、14、21、28和35天)。双向重复测量方差分析检测到时间(P<0.0001)、治疗(P＝0.0005)和时间x治疗相互作用(P＝0.0007)的显著效应。Holm-Sidak事后比较安慰剂组在治疗的第14天和第28天发现统计学显著性差异，用星号和箭头表示。(*)P<0.05，(**)P<0.01，(***)P<0.001。(3B)的条形图显示第14天的数值。注意与安慰剂相比时，组间有明显的差异。空心圆圈表示每个单独的值。Holm-Sidak事后比较的P值在图上标出。(3C)的条形图显示第28天的数值与B中的一样。尽管差异很小，但两个HIP-002治疗组仍然显著高于安慰剂组。
图4示出了在用HIP-002治疗56天后骨关节炎大鼠的脊髓中物质P水平的降低。使大鼠安乐死并解剖脊髓，匀化并处理以用于物质P水平的HPLC/MS-MS测量。物质P水平被称为疼痛的标记。数据以飞摩尔每毫克组织来表示(fmol/mg)。条代表平均值±SEM。治疗方案在每一个条下列出，即：安慰剂(白色)，阳性对照(5mg/kg咔咯芬和30mg/kg普瑞巴林，深灰色)或HIP-002(苯甲酸盐和苯乙酸盐分别为：35.8和1.8mg/kg，蓝色)。空心圆圈表示每个单独的测量。单向方差分析显示治疗效果显著(P＝0.0022)。在图表上表示出利用相对于安慰剂组的Holm-Sidak事后比较获得的P值。
图5A、5B示出了骨关节炎大鼠膝盖的组织病理学分析。通过切开右膝内侧半月板和前十字韧带手术诱导骨关节炎。手术后7天开始治疗。然后，大鼠接受皮下注射安慰剂、阳性对照(5mg/kg咔咯芬和30mg/kg普瑞巴林)或BZN+PAA(代号HIP-002)。治疗36天后，将所有大鼠安乐死，并将膝盖解剖、切片并染色进行组织病理学分析。大体上，手术后的膝关节出现关节囊弥散慢性炎症，并且所有组均观察到关节腔内有轻度颗粒嗜碱性物质。在通过手术方法诱发骨关节炎的所有三组中均观察到关节囊小至轻度的弥散慢性炎症，以及关节腔内有细胞碎片/嗜酸性物质的极小颗粒嗜碱性物质，但在安慰剂动物中处于较高水平。右侧(手术后的)膝关节显微镜检查结果总结见下表1。在没有进行HIP-002的积极治疗和/或治疗的安慰剂(对照)组中观察到最严重的结果。当与阳性对照组(4只极小和6只轻度)和安慰剂对照组(3只极小和7只轻度))相比时，分子HIP-002组(7只极小和3只轻度)的弥散慢性炎症的严重程度较低。
图6示出了来自健康志愿者(HV)和系统性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞的BZN+PAA(HIP-002)治疗。
具体实施方式
苯甲酸盐和苯乙酸盐的组合诱导核受体PPARγ的活性。该转录因子是类固醇受体超家族的成员以及脂质代谢、炎症的主要调节剂和胰岛素调节药物的关键靶标。
此外，在骨关节炎的啮齿动物模型中显示出苯甲酸盐和苯乙酸盐的联合治疗在治疗骨关节炎中的作用。
PPAR转录活性的报道基因生物测定
将人胚肾293细胞接种于补充有5％活性炭葡聚糖处理的FBS的DMEM中，并如所述用PPAR同种型和UAStkLuc报道基因的Gal4DBD融合物转染(12)。然后将细胞处理16小时并收获萤光素酶活性。针对β-半乳糖苷酶活性的转染效率对荧光素酶值进行标准化，并且将荧光素酶值表示为与未处理的细胞相比的相对倍数反应。数据来自至少四个独立实验，每个试验进行三次。
在Gal4-DNA结合上游激活序列(UAStkLuc)的控制下，在融合至人PPARγ的编码Gal4DNA的结合域的表达质粒的存在下，用荧光素酶报道基因构建体转染人胚肾293细胞。因此，我们测试了它们各自对PPARγ活性的作用，并发现这两种化合物在增加PPARγ活性方面显著有效(图1A和1B)。更重要的是，当组合测试这两种分子时，PPARγ活性的刺激得到的结果要远高于单独每个分子，达到安慰剂对照的18倍(图1C)。众所周知，转录因子活性增加的这种显著水平将有效地导致靶基因表达的协同诱导。这些结果将PAA和BNZ鉴定为PPAR激活剂。
PAA和BZN组合使用在炎症和痛觉中的效果
使用验证的骨关节炎动物模型(13)来测试每日伴随施用PAA和BZN对炎症和关节炎诱导的疼痛的效果。成年雌性去卵巢大鼠在手术后颅十字韧带横断和后膝内侧半月板不稳定化后呈现骨关节炎(OA)。休息一段时间后，将动物分成三组，并每天皮下注射。作为阳性对照的第一组(N＝12)，接受了也被称为LyricaTM((具有镇痛作用的加巴喷丁))和卡洛芬(一种NSAID(非甾体抗炎药物))的混合物。第二组(N＝12)接受了溶于生理盐水的PAA和BZN的混合物(实验组)。第三组(N＝12)是安慰剂对照组，对其注射生理盐水。
在指定的时间使用三种方法测试动物以评估反应。第一种方法是静态负重(测量大鼠在两只后肢上施加的力)(21)。第二种方法测量触觉超敏反应((测量von Frey刺激的退缩阈值)(22)。第三种方法测量RTMS(反应机械时间总和)，由以固定频率(30次刺激)和恒定压力(2牛顿)施加机械刺激，然后记录耐受时间(IITC生命科学公司，伍德兰希尔斯，加州)(23)。疼痛越少，动物就越能容忍机械应力。已知该测试通过表征中枢致敏现象来评估镇痛分子的功效(13)。
计算作为大鼠对两只后肢施加的力的结果的不对称指数，表明组之间在基线(第0天)处的高重现性。在接下来的术后OA诱导的两个月内，采用重复测量的线性混合模型，其中时间为受试者内因素，而组为受试者间因素，基线值为协变量。存在显著时间(P<0.0001)和时间x组(P＝0.05)效应，但无组效应(P＝0.2584)。先验对比用Benjamini-Hochberg校正进行多重比较。在第35天和第49天，它们仅对于第2组(PAA+BZN)比安慰剂显著(P<0.04)。因此，在该研究中，动力学分析显示，组2在模型的慢性期(即第35天和第49天具有优于安慰剂的显著治疗效果(图2)。在第2组和阳性对照组之间的任何时间点上都没有显著差异。这表明在这种骨关节炎模型中，PAA和BZN与公认的标准一样有效。与先前在大鼠中使用手术或化学OA诱导模型的评估类似，不对称指数在突然改变后回到基线。
PAA+BZN在动力学分析中优于安慰剂的这种积极和引人注意的效果与触觉超敏反应观察到的有益作用相关。根据动力学的差异，在该手术OA大鼠模型中，设置的触觉超敏反应在阴性对照组(安慰剂组)中不进行回归。第21天后，对于安慰剂组，对于vonFrey刺激的退缩阈值随时间稳定(图2B)。使用相同的统计模型，我们观察到基线处的评估具有良好的重复性，并且在整个后续期内有显著的时间效应(P<0.0001)和组(P＝0.0086)，以及显著的时间x组间相互作用(P＝0.045)。在第56天(P＝0.0012)，安慰剂和阳性对照之间的先验对比显著；在第35天(P＝0.004)和第56天(P＝0.0028)，安慰剂和PAA+BZN之间的先验对比显著。此外，在任何时间点，PAA+BZN和阳性对照之间均有任何的显著差异(图2B)。PAA+BZN对触觉超敏反应的有益效果在使用施压方法的实验中得到进一步支持。
在治疗开始前一天通过切开右膝内侧半月板和前十字韧带手术诱导骨关节炎。在手术前一天(第-1天)进行基线测量。然后每天对大鼠皮下注射安慰剂(空心圆圈)、阳性对照(5mg/kg咔咯芬和30mg/kg普瑞巴林，黑色圆圈)或低剂量HIP-002(分子1和2分别为：35.8和1.8mg/kg，向上三角形)。在治疗开始后的第7、21和56天进行测量。通过将联接到力传感器(电子vonFrey装置)的尼龙丝施加到同侧爪的足底表面来评估触觉异常性疼痛。逐渐增加力，并记录观察典型爪缩回反应的阈值(克)。较小的值表示存在触觉异常性疼痛。双向重复测量方差分析检测到时间(P<0.0001)和治疗(P＝0.0105)的显著效应。针对安慰剂组的Holm-Sidak事后比较发现治疗后的第56天有统计学显著性差异。静态负重实验。通过测量当大鼠处于站立姿势时由所述腿支承的总体重的百分比来评估手术后的腿的损伤。最接近50％的值表明没有损伤。较低的值表示较大的损伤。双向重复测量方差分析检测到时间(P<0.0001)和治疗(P＝0.0076)的显著效应。针对安慰剂组的Holm-Sidak事后比较在第7和21天发现统计学显著性差异。所有的数据均以平均值±SEM表示。(*)P<0.05；(**)P<0.01。
在RMTS评估的情况下(图2C)，我们观察到PAA+BZN处理在第14和55天时甚至优于阳性对照(p<0.05)。这种情况类似于使用压力施用方法的实验(图3)，其中发现PAA+BZN比阳性对照更有效，这表明用PAA+BZN治疗的动物对阳性对照治疗的那些动物具有更高的耐受性。
总体而言，这些评估表明PAA+BZN的抗神经性效应。这确实由脊髓神经肽的测量所证实。使用HPLC/MS-MS，我们量化了OA诱导后脊髓中释放的不同速激肽。我们观察到，在安慰剂组中，OA诱导与物质P和内吗啡肽释放增加有关。这三种神经肽的释放在用普瑞巴林和卡洛芬治疗的阳性对照组中减少。类似地，通过测量这些减少的神经肽，证明了BZN+PAA的相同抗神经效应(图4)。此外，目前在从所有实验动物尸体解剖的其他组织中测量其他相关的神经肽和PPAR水平，即大脑(下丘脑、脑减下丘脑、垂体、脊髓、PBMC)。此外，我们观察了炎症生物标志物如细胞因子IL-1、IL-2、IL-6和TNF的血清水平的变化。目前，使用多重免疫测定测量涉及炎症的17种主要细胞因子。
还从制备所有实验组的受影响膝盖的组织切片检查组织学差异。如图5A所示，BZN+PAA似乎比安慰剂更有益，甚至比阳性对照更好地减少关节炎症以及软骨层的失去和软骨细胞的死亡(图5B，参见显微照片)。注意软骨区域(双头箭头)及其软骨细胞的严重消耗(图5B)。还要注意代表安慰剂膝关节腔内组织碎片的嗜碱性物质(图5B)。
表1
右侧(经治疗的)膝盖的显微镜检查结果
接下来，我们检查了BZN+PAA是否可改善系统性红斑狼疮(SLE)中T淋巴细胞的免疫功能。初步数据在图6示出，支持BZN对这些细胞的生长和存活有益，这有助于改善免疫应答。显示出BZN+PAA药物(HIP-002)的稀释效应。图6A中，CD4+T细胞用α-CD3/CD28珠子刺激4(红色)或5(黑色)天，并通过活/死细胞染色确定细胞毒性。图6B中，像图6A那样刺激CD4+T细胞5天，并通过FACS分析测量CD154和CD25的表面表达。图6C中，像图6A那样刺激CD4+T细胞，通过CellTrace紫色染料的稀释测量增殖。白色条：HV；n＝2-3。灰色条：SLE患者；n＝3-4。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.0001。
鉴于PPAR在调节全身脂质、葡萄糖和能量代谢的关键方面中的中心作用，由PAA、BNZ和/或相关化合物激活PPARγ可能代表治疗代谢紊乱、炎症和癌变的有效策略。显示当前的PPARγ激动剂在患者中表现出显著的毒性，导致其对临床使用的限制。另一方面，PAA和BNZ显示没有显著的毒性。
通过参考给出的以下示例，更容易理解本发明，这些示例用于说明本发明而不是限制其范围。
示例1
PAA和BZN的混合物在人类和动物中的适应症
·炎症和疼痛，包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、牙周炎、花粉热
·银屑病关节炎
·幼年型关节炎
·强直性脊柱炎
·痛风
·疼痛
·自身免疫性疾病，包括但不限于艾迪生氏病、丙种球蛋白缺乏症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病(AIED)、轴突和神经元神经病变(AMAN)、白塞病、大疱性类天疱疮、巨淋巴结增生症(Castleman disease)(CD)、乳糜泻、查加斯病、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多发性骨髓炎(CRMO)、变应性肉芽肿、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、柯根氏综合征、冷凝集素病、先天性心脏病、柯萨奇病心肌炎、CREST综合征、克罗恩病、疱疹样皮炎、皮肌炎、视神经病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、心肌梗死后综合征(Dressler's syndrome)、子宫内膜异位症、嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE)、嗜酸性细胞性筋膜炎、结节性红斑、基本混合冷球蛋白血症、埃文斯综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞性动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞性心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯丘氏综合征、肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、过敏性紫癜(HSP)、妊娠疱疹或妊娠类天疱疮(PG)、嗜丙球蛋白血症、亨廷顿舞蹈病、IgA肾病、IgG4相关硬化症、包涵体肌炎(IBM)、间质性膀胱炎(IC)、幼年型关节炎、青少年糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎(JM)、川崎病、肌无力综合征(Lambert-Eaton syndrome)、白细胞增多性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮、红斑狼疮、慢性莱姆病、梅尼埃病、显微镜下多血管炎(MPA)、混合性结缔组织病(MCTD)、蚕蚀性角膜溃疡(Mooren's ulcer)、急性痘疮样苔藓样糠疹(Mucha-Habermann disease)、多发性硬化症(MS)、重症肌无力、肌炎、嗜睡症、视神经脊髓炎、嗜中性白血球减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、回纹风湿病(PR)、PANDAS(与链球菌相关的儿童自身免疫性神经精神病)、副肿瘤性小脑变性(PCD)，阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、进行性半侧颜面萎缩综合征(Parry Romberg syndrome)、睫状体扁平部炎(周边葡萄膜炎)、特发性臂丛神经病(Parsonnage-Turner syndrome)、天疱疮、周围神经病、周围性脑脊髓炎、恶性贫血(PA)、POEMS综合征(多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、皮肤改变)、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开后综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、黄体酮皮炎、银屑病、银屑病性关节炎、纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)、脓皮病、雷诺氏现象、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、赖特氏综合征、复发性多软骨炎、不安腿综合征(RLS)、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎(RA)、结节病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征(SPS)、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克综合征、交感性眼炎(SO)、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、疼痛性眼肌麻痹综合征(Tolosa-Hunt syndrome)(THS)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎(UC)、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿病(现称为肉芽肿性血管炎(GPA)
·神经退行性炎症疾病，包括但不限于多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、ALS或葛雷克氏症、亨廷顿舞蹈病
·癌症
·2型糖尿病
·以替代其他代谢疾病中的PPARγ激动剂
·以通过加强组蛋白脱乙酰酶抑制来调节基因表达。
尽管上文已经了优选实施例描述并在附图中进行了说明，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是，可以在不脱离本发明的情况下进行修改。这样的修改被认为是包含在本发明范围内的可能的变型。
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