治疗Dravet综合征的方法与流程

相关申请的交叉引用本申请要求2017年4月26日提交的美国专利申请序列号：62/490,357的权益。该在先申请的公开被认为是本申请的公开的一部分(且通过引用并入本申请)。本公开涉及通过施用药物化合物治疗疾病。特别地，本公开涉及通过施用t-型钙通道拮抗剂来治疗dravet综合征。
背景技术：
：t-型钙通道是低电压激活的钙通道，所述低电压激活的钙通道在膜去极化过程中开放，并在动作电位或去极化信号后介导钙流入细胞。t-型钙通道已知存在于心肌和平滑肌中，且也存在于中枢神经系统内的许多神经元细胞中。t-型钙通道(瞬时开放钙通道)因他们被更多的负膜电位激活的能力，他们的小的单通道电导，及他们对靶向l-型钙通道的传统钙通道拮抗剂药物无响应，而与l-型钙通道(持久钙通道)不同。小的膜去极化后，t-型钙通道开放。t-型钙通道已主要在神经元和心肌细胞功能的背景下进行了研究，并已涉及超兴奋性病症，诸如癫痫病和心脏功能异常。电压门控钙通道通常不在非可兴奋细胞中表达，但有证据表明t-型钙通道在非可兴奋谱系的癌细胞中表达。t-型钙通道通过小的膜去极化被激活和失活，并展示缓慢的失活速度。因此，这些通道可在低膜电位下携带去极化电流并介导细胞“窗口(window)”电流，所述“窗口”电流在低或静息膜电位下，在激活和稳定状态失活之间的电压重叠内发生。t-型钙通道可将窗口电流维持在未受刺激或静息膜电位，从而允许一部分未失活的通道携带的持续的向内的钙电流。窗口电流的介导允许t-型钙通道在未受刺激或静息的细胞条件下，在电激发细胞(诸如神经元)和非可兴奋组织中调节细胞内钙水平。电压门控钙通道由几个亚基组成。α1亚基是形成该通道的跨膜孔的主要亚基。α1亚基还决定钙通道的类型。仅在某些类型的钙通道中存在的β、α2δ和γ亚基是在通道中起次要作用的辅助亚基。所述α1亚基由四个结构域(i-iv)组成，每个结构域含有6个跨膜片段(s1-s6)，且每个结构域的s5和s6片段之间的疏水环形成通道的孔。t-型钙通道的亚型由特定的α1亚基定义，如表1所示。表1.t-型钙通道亚型名称α1亚基基因cav3.1α1gcacna1gcav3.2α1hcacna1hcav3.3α1icacna1idravet综合征是癫痫病的一种严重形式，也被称为多形性癫痫发作的癫痫病，婴儿多形性癫痫病(pmei)或婴儿严重肌阵挛性癫痫病(smei)。它是一种罕见的遗传病症，影响估计每20,000-40,000中的1个新生儿。该综合征的特征在于幼儿生命的第一年内开始持续的发热和无发热癫痫发作。患有dravet综合征的儿童通常会经历语言和运动技能的迟缓发育，活动过强和睡眠困难，慢性感染，生长和平衡问题以及与他人相处困难。随着时间的推移，这种病症的影响不会减少。随着疾病的发展，会发生其他癫痫发作类型，诸如肌阵挛性癫痫发作和部分性癫痫发作，精神运动性迟缓和共济失调。该疾病的特征还在于认知缺损，行为障碍(诸如活动过强和冲动)，以及运动缺陷。dravet综合征还与睡眠障碍有关，所述睡眠障碍包括嗜眠和失眠。dravet综合征还与过早死亡有关。在大多数情况下，dravet综合征的遗传突变不是遗传性的，突变基因是在患病患者中首次发现的。该疾病涉及称为scn1a和scn2a的钠通道基因的缺陷。这两个基因中任何一个的突变将会引起个体发育出功能异常的钠通道(钠通道在大脑中的用于发送化学信号的通路中至关重要)，从而导致该个体的肌阵挛性癫痫病的表型表现。正常运行的通道将响应跨膜的电压差并形成仅钠离子能够通过的孔。钠的流入通过暂时改变细胞电荷来诱导动作电位的产生。当基因突变时，最终翻译的蛋白质在细胞膜内不正确地折叠其孔段，因为它具有不同的氨基酸化学性质，其使所述通道失活。突变也有可能减少个体产生的通道数量，其导致dravet综合征的发展。scn1a基因是临床上最相关的。通常，钠通道孔的s5或s6段的错义突变会导致通道功能丧失和dravet综合征的发展。scn1a突变的杂合遗传是发展有缺陷的钠通道所必需的。患有dravet综合征的患者仍将具有该基因的一个正常拷贝。dravet综合征中的癫痫发作难以控制，但它们可以通过抗惊厥药稍微降低。因为该病症的病程和癫痫发作的严重程度因人而异，因此很难建立标准的治疗方案。某些抗惊厥药，诸如归类为钠通道阻滞剂的那些，诸如卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪和苯妥英，可使癫痫发作在大多数dravet患者中更严重。因此，对于dravet综合征的当前治疗通常是不足的。因此，需要dravet综合征的新的且有效的治疗。技术实现要素：本公开提供一种治疗dravet综合征(即，婴儿严重肌阵挛性癫痫病(smei))的方法。所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的t-型钙通道拮抗剂。还提供t-型钙通道拮抗剂用于治疗dravet综合征的用途。本公开还提供t-型钙通道拮抗剂在制备用于治疗dravet综合征的药物中的用途。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是选择性靶向t-型钙通道的钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是相对于l-型钙通道选择性靶向t-型钙通道的钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是小分子。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是抗体。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是sirna。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂选择性靶向cav3.1。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂选择性靶向cav3.2。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂选择性靶向cav3.3。在一些实施方案中，其中当细胞的膜电位在从约-60mv至约-30mv的范围内时，例如约-40mv时，所述t-型钙通道拮抗剂拮抗所述细胞中的t-型钙通道。在一些实施方案中，t-型钙通道拮抗剂选自由以下各项组成的组：米非地尔(mibefradil)、地尔硫卓、硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼鲁地平、尼古地平、尼卡地平、尼索地平、阿莫洛地平(amlodipine)、非洛地平、伊拉地平、柳的平、加洛帕米、维拉帕米、噻烷丙胺、匹莫齐特、硫利哒嗪、nnc55-0396、ttl-1177、花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、匹莫齐特、五氟利多、氯哌莫齐、氟司必林、氟哌啶醇、氟哌利多、苯哌利多、三氟哌多、美哌隆、仑哌隆、阿扎哌隆、多潘立酮、安拉非宁、阿立哌唑、环丙沙星、达哌拉唑、羟苯哌嗪、依托哌酮、伊曲康唑、酮康唑、左羟丙哌嗪、美吡哌唑、萘哌地尔、奈法唑酮、烟胺哌嗪、奥昔哌汀、泊沙康唑、曲唑酮、乌拉地尔(urpidil)、维司力农、马尼地平、尼伐地平、贝尼地平、依福地平、氟桂利嗪、花生四烯酸乙醇胺、洛美利嗪、唑尼沙胺、u-92032、四氢萘酚、米非地尔、nnc55-0396、tta-a2、tta-a8、tta-p1、4-氨甲基-4-氟哌啶(tta-p2)、tta-q3、tta-q6、mk-5395(cx-5395)、mk-6526、mk-8998(cx-8998)、z941、z944、乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺、去甲基甲琥胺、依福地平、三甲双酮、二甲双酮、abt-639、ttl-1177、kyso5044、镍和库尔毒素(kurtoxin)及其组合。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是tta-a2。在一些实施方案中，所述治疗包括减少或减轻所述受试者至少一种神经学症状。在一些实施方案中，所述神经学症状包含癫痫发作、活动过强、冲动、自闭行为、嗜眠、失眠、精神运动性迟缓、共济失调、认知缺损、神经学发育、发育迟缓和行为受损中的一种或更多种。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中癫痫发作的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中癫痫发作的严重程度。在一些实施方案中，所述癫痫发作是热性癫痫发作。在一些实施方案中，所述热性癫痫发作是简单的热性癫痫发作。在一些实施方案中，所述热性癫痫发作是复杂的癫痫发作。在一些实施方案中，所述癫痫发作是肌阵挛性癫痫发作。在一些实施方案中，所述癫痫发作是部分性癫痫发作。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中活动过强的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中活动过强的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中冲动的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中冲动的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中自闭行为的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中自闭行为的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中嗜眠的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中嗜眠的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中失眠的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中失眠的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者的精神运动性迟缓。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中共济失调的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中共济失调的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中认知缺损的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括改善所述受试者的认知。在一些实施方案中，所述治疗包括改善所述受试者的记忆。在一些实施方案中，所述治疗包括改善所述受试者的短时记忆。在一些实施方案中，所述治疗包括改善所述受试者的工作记忆。在一些实施方案中，所述治疗包括改善所述受试者的长时记忆。在一些实施方案中，所述治疗包括改善所述受试者的神经学发育。在一些受试者中，所述治疗包括减少所述受试者的发育迟缓。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中行为受损的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中行为受损的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括延长所述受试者的存活。所述治疗可降低过早死亡的风险或延迟死亡。在一些实施方案中，所述选择性t-型钙通道拮抗剂实质上穿过血脑屏障。在其他实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂没有实质上穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述治疗包括向受试者施用额外的治疗剂，其可以是例如额外的t-型钙通道抑制剂或抗惊厥剂。在一些实施方案中，所述抗惊厥剂选自乙酰唑胺、氯巴占、氯硝西泮、醋酸艾司利卡西平、乙琥胺、拉科酰胺、左乙拉西坦、硝西泮、奥卡西平、吡仑帕奈、吡拉西坦、苯巴比妥、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、丙戊酸盐、二氧苯庚醇、硫加宾、托吡酯、氨己烯酸和唑尼沙胺。在一些实施方案中，所述治疗包括施用额外的治疗，所述额外的治疗可以选自例如由生酮饮食、物理治疗、职业治疗、沟通治疗和行为治疗组成的组。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或试验中，但下面描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其整体并入本文。在以引用方式给出参考文献的第一页编号的情况下，应当理解，是对所引用的整个文章进行参考。在有冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料，方法和实施例仅是说明性的，并不旨在是限制性的。自以下发明详述和权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。附图说明图1是显示dravet模型小鼠与cav3.1遗传敲除(ko)小鼠的繁殖以产生dravet小鼠模型中cacna1g敲除的杂合杂种的图解。图2a是显示在dravet模型小鼠中cacna1g的缺失的作用(为自发性全身性强直阵挛性癫痫发作提供保护益处)的图。图2b是显示在dravet模型小鼠中cacna1g的缺失的作用(提供存活率益处)的图。图3是显示在scn1a+/-小鼠中用于体温过高诱导的癫痫发作模型以评估选择性cav3拮抗剂药物的作用的方案的图。发明详述本公开描述t-型电压门控钙通道参与dravet综合征(即，婴儿严重肌阵挛性癫痫病；smei)。本公开进一步描述这种t-型电压门控钙通道的调节可有效用于治疗dravet综合征。i.定义除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。对于术语“例如”和“诸如”及其语法等同物，短语“且不限于”应理解为跟随其后，除非另有明确说明。单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数对象，除非上下文另有明确指出。术语“约”意指“大约”(例如，指示值的正或负大约10％)。术语“小分子”意指具有分子量约1000或更小的有机化合物。术语“受试者”是指治疗的受试者，意指任何动物，包括哺乳动物，例如人。短语“治疗有效量”是指引起研究人员、兽医、医师或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人类中寻求的生物或药物响应的活性化合物或药物制剂的量。术语“进行治疗”或“治疗”是指以下各项的一种或更多种：(1)预防疾病；例如，在可能易患疾病、病况或病症但尚未经历或未表现出该疾病的病理或复合症状的个体中，预防该疾病、病况或病症；(2)抑制疾病；例如，在正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理或复合症状的个体中，抑制该疾病、病况或病症(即，阻止病理和/或复合症状的进一步发展)；和(3)减轻疾病；例如，在正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理或复合症状的个体中，减轻该疾病、病况或病症(即，逆转病理和/或复合症状)，诸如降低疾病的严重程度或减少或减轻疾病的一种或更多种症状。术语“t-型钙通道拮抗剂”是指降低t-型钙通道活性的物质，例如通过与通道的结合或另外抑制或阻断其活性，或通过降低t-型钙通道的表达的物质。本文所采用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。应当理解，为清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的亚组合(subcombination)提供。以下缩写和符号可以用在本公开中：dna(脱氧核糖核酸)；dsrna(双链rna)；g(克)；ic50(半数最大抑制浓度)；kg(千克)；mg(毫克)；mrna(信使rna)；rna(核糖核酸)；rnai(rna干扰)；sirna(小干扰rna)，wt(重量)。ii.治疗方法本文提供治疗有此需要的受试者中的dravet综合征的方法。所述受试者可以包括小鼠、大鼠、其他啮齿动物，兔子、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物和人类。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述治疗包括减少或减轻与dravet综合征相关的神经学症状。在一些实施方案中，所述神经学症状包含癫痫发作、活动过强、冲动、自闭行为、嗜眠、失眠、精神运动性迟缓、共济失调、认知缺损、神经学发育、发育迟缓和行为受损中的一种或更多种。在一些实施方案中，所述方法包括向需要此治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的t-型钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中癫痫发作的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中癫痫发作的严重程度。在一些实施方案中，与dravet综合征相关的癫痫发作是热性癫痫发作。在一些实施方案中，所述热性癫痫发作是简单的热性癫痫发作。在一些实施方案中，所述热性癫痫发作是复杂的癫痫发作。在一些实施方案中，与dravet综合征相关的癫痫发作是肌阵挛性癫痫发作。在一些实施方案中，与dravet综合征相关的癫痫发作是部分性癫痫发作。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中活动过强的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中活动过强的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中冲动的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中冲动的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中自闭行为的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中自闭行为的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中嗜眠的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中嗜眠的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中失眠的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中失眠的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者的精神运动性迟缓。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中共济失调的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中共济失调的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中认知缺损的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括改善所述受试者的认知。在一些实施方案中，所述治疗包括改善所述受试者的记忆。在一些实施方案中，所述治疗包括改善所述受试者的短时记忆。在一些实施方案中，所述治疗包括改善所述受试者的工作记忆。在一些实施方案中，所述治疗包括改善所述受试者的长时记忆。在一些实施方案中，所述治疗包括改善所述受试者的神经学发育。在一些受试者中，所述治疗包括减少所述受试者的发育迟缓。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中行为受损的频率。在一些实施方案中，所述治疗包括减少所述受试者中行为受损的严重程度。在一些实施方案中，所述治疗包括延长所述受试者的存活。所述治疗可降低过早死亡的风险或延迟死亡。在一些实施方案中，所述选择性t-型钙通道拮抗剂实质上穿过血脑屏障。在其他实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂没有实质上穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述治疗包括向受试者施用额外的治疗剂，其可以是例如额外的t-型钙通道抑制剂或抗惊厥剂。所述治疗可以针对特定化合物以有效剂量施用。合适剂量的实例包括，在人中，包括从约1mg至约2000mg范围内的剂量，例如，约1mg至约2000mg，约2mg至约2000mg，约5mg至约2000mg，约10mg至约2000mg，约20mg至约2000mg，约50mg至约2000mg，约100mg至约2000mg，约150mg至约2000mg，约200mg至约2000mg，约250mg至约2000mg，约300mg至约2000mg，约400mg至约2000mg，约500mg至约2000mg，约1000mg至约2000mg，约1mg至约1000mg，约2mg至约1000mg，约5mg至约1000mg，约10mg至约1000mg，约20mg至约1000mg，约50mg至约1000mg，约100mg至约1000mg，约150mg至约1000mg，约200mg至约1000mg，约250mg至约1000mg，约300mg至约1000mg，约400mg至约1000mg，约500mg至约1000mg，约1mg至约500mg，约2mg至约500mg，约5mg至约500mg，约10mg至约500mg，约20mg至约500mg，约50mg至约500mg，约100mg至约500mg，约150mg至约500mg，约200mg至约500mg，约1mg至约250mg，约2mg至约250mg，约5mg至约250mg，约10mg至约250mg，约20mg至约250mg，约50mg至约250mg，约100mg至约250mg，约1mg至约100mg，约2mg至约100mg，约5mg至约100mg，约10mg至约100mg，约20mg至约100mg，约50mg至约100mg。剂量可以是例如约1mg，约2mg，约5mg，约10mg，约20mg，约50mg，约100mg，约150mg，约200mg，约250mg，约300mg，约400mg，约500mg，约1000mg，约1500mg，或约2000mg。剂量可小于约2000mg，小于约1500mg，小于约1000mg，小于约5000mg，小于约400mg，小于约250mg，小于约200mg，小于约150mg，小于约100mg，小于约50mg，小于约20mg或小于约10mg。每个剂量可以是以每天一次，每天两次，每天三次或每天四次或少于每天一次的频率施用的剂量。每个剂量也可以是施用于成人的剂量，其具有与儿科患者施用的等量(按比例)的剂量。所述剂量可以是提供约100ng/ml，约200ng/ml，500ng/ml，约1μg/ml，约2μg/ml，约5μg/ml，约10μg/ml，约20μg/ml，约50μg/ml，约100μg/ml，约200μg/ml，约250μg/ml或约500μg/ml，约1000μg/ml，或在这些值之间的范围内，或小于这些值的浓度的血浆水平(例如稳定状态或最大水平)的剂量。在一些实施方案中，治疗持续约1周或更长的一段时间。在一些实施方案中，治疗持续约2周或更长的一段时间。在一些实施方案中，治疗持续约3周或更长的一段时间。在一些实施方案中，治疗持续约4周或更长的一段时间。在一些实施方案中，治疗持续约8周或更长的一段时间。在一些实施方案中，治疗持续约12周，或约13周，或更长的一段时间。在一些实施方案中，治疗持续约24周，或26周，或更长的一段时间。在一些实施方案中，治疗持续约6个月或更长的一段时间。在一些实施方案中，治疗持续约12个月或更长的一段时间。在一些实施方案中，治疗持续约18个月或更长的一段时间。在一些实施方案中，治疗持续约24个月或更长的一段时间。iii.t-型钙通道拮抗剂在本文描述的任何方法中或其任何实施方案中使用的t-型钙通道拮抗剂可以是下述的一种或更多种t-型钙通道拮抗剂。当治疗的受试者是人时，所述t-型钙通道拮抗剂可以是人t-型钙通道拮抗剂。所述t-型钙通道拮抗剂可以是小分子。可用于本文提供的方法中的示例性小分子t-型钙通道拮抗剂包括但不限于米非地尔、地尔硫卓、硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼鲁地平、尼古地平、尼卡地平、尼索地平、阿莫洛地平、非洛地平、伊拉地平、柳的平、加洛帕米、维拉帕米、噻烷丙胺、匹莫齐特、硫利哒嗪、nnc55-0396、ttl-1177、花生四烯酸乙醇胺、苯并氮杂卓(benzazepine)衍生物、二苯丁基哌啶衍生物(例如，匹莫齐特、五氟利多、氯哌莫齐，和氟司必林)、丁酰苯衍生物(例如，氟哌啶醇、氟哌利多、苯哌利多、三氟哌多、美哌隆、仑哌隆、阿扎哌隆，和多潘立酮)，和苯基哌嗪衍生物(例如，安拉非宁、阿立哌唑、环丙沙星、达哌拉唑、羟苯哌嗪、依托哌酮、伊曲康唑、酮康唑、左羟丙哌嗪、美吡哌唑、萘哌地尔、奈法唑酮、烟胺哌嗪、奥昔哌汀、泊沙康唑、曲唑酮、乌拉地尔，和维司力农)、二氢吡啶衍生物(例如，马尼地平、尼伐地平、贝尼地平，和依福地平)、氟桂利嗪、花生四烯酸乙醇胺、洛美利嗪、唑尼沙胺、u-92032、四氢萘酚、四氢萘酚衍生物(例如，米非地尔)、米非地尔衍生物(例如，nnc55-0396二氢氯化物)、tta-a2、tta-a8、tta-p1、4-氨甲基-4-氟哌啶(tta-p2)、tta-q3、tta-q6、mk-5395(cx-5395)、mk-6526、mk-8998(cx-8998)、z941、z944、琥珀酰亚胺抗惊厥药衍生物(例如，乙琥胺、苯琥胺，和甲琥胺(mesuximide)(也称为甲琥胺(methsuximide))，n-去甲基甲琥胺(也称为α-甲基-α-苯基-琥珀酰亚胺))，和依福地平(例如，(r)-依福地平)，三甲双酮、二甲双酮、abt-639、ttl-1177、kyso5044、库尔毒素。任何t-型钙通道抑制剂可以是以药学上可接受的盐的形式。代表性的t-型钙通道抑制剂的结构如下所示。在一些实施方案中，t-型钙通道小分子拮抗剂可以选自由在giordanetto等人“t-型钙通道抑制剂：专利综述，”expertopin.ther.pat.，2011，21，85-101中列出的专利和已公开的专利申请中描述的那些组成的组，包括wo2004035000、wo9304047、wo2006098969、wo2009009015、wo2007002361、wo2007002884、wo2007120729、wo2009054982、wo2009054983、wo2009054984、us20090270413、wo2008110008、wo2009146539、wo2009146540、us8,133,998，、wo2010083264、wo2006023881、wo2006023883、wo2005007124、wo2005009392、us2005245535、wo2007073497、wo200707852、wo2008033447、wo2008033456、wo2008033460、wo2008033464、wo2008033465、wo2008050200、wo2008117148、wo2009056934、ep1568695、wo2008007835、kr754325、us7319098、us20100004286、ep1757590、kr2009044924、us2010094006、wo2009035307、us20090325979、kr75758317、wo2008018655、us20080293786，和us20100056545，他们中的每一个都通过引用以其全部内容并入本文。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是小分子。在一些实施方案中，所述小分子具有分子量1000或更低，例如，约900或更低，约800或更低，约700或更低，约600或更低，约500或更低，约400或更低，或从约100至约500范围内，约200至约500，约200至约400，约300至约400或约300至约500。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是选择性t-型钙通道拮抗剂。在此上下文中的“选择性”意指与其他类型的钙通道(例如，l-型、n-型、p-型、q-型和/或r-型钙通道中的任何一种或更多种)相比(例如，与l-型钙通道相比)，所述t-型钙通道拮抗剂在拮抗t-型钙通道钙通道方面更有效。选择性可以例如通过比较化合物在抑制t-型钙通道中的ic50与其在抑制其他类型钙通道中的ic50来确定：如果抑制t-型通道的ic50低于抑制其他类型钙通道的ic50，该化合物被认为是选择性的。0.1(或更低)的ic50比例表示10倍(或更大)的选择性。0.01(或更低)的ic50比例表示100倍(或更大)的选择性。0.001(或更低)的ic50比例表示1000倍(或更大)的选择性。在一些实施方案中，与其他类型的钙通道(例如，l-型、n-型、p-型、q-型和/或r-型钙通道中的任何一种或更多种)相比(例如，与l-型钙通道相比)，所述t-型钙通道拮抗剂具有对t-型钙通道的10倍或更大，100倍或更大，或1000倍或更大的选择性。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是选择性的t-型钙通道抑制剂，其选自由以下各项组成的组：苯琥胺、甲琥胺、甲基-苯基-琥珀酰亚胺，依福地平的r异构体、三甲双酮、二甲双酮、米非地尔，tta-a2、tta-a8、tta-p1、tta-p2、tta-q3、tta-q6、mk-5395(cx-5395)、mk-6526、mk-8998(cx-8998)、z941、z944、abt-639、ttl-1177、kyso5044、nc55-0396二氢氯化物、库尔毒素或其衍生物。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是相对于l-型钙通道选择性靶向t-型钙通道的钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是tta-a2。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以不是维拉帕米。所述治疗可以在不施用维拉帕米的情况下实施。在一些实施方案中，所述t-型钙拮抗剂与维拉帕米联合施用。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以不是乙琥胺。所述治疗可以在不施用乙琥胺的情况下实施。在一些实施方案中，所述t-型钙拮抗剂与乙琥胺联合施用。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以不是唑尼沙胺。所述治疗可以在不施用唑尼沙胺的情况下实施。在一些实施方案中，所述t-型钙拮抗剂与唑尼沙胺联合施用。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以不是二甲双酮。所述治疗可以在不施用二甲双酮的情况下实施。在一些实施方案中，所述t-型钙拮抗剂与二甲双酮联合施用。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以不是丙戊酸盐。所述治疗可以在不施用丙戊酸盐的情况下实施。在一些实施方案中，所述t-型钙拮抗剂与丙戊酸盐联合施用。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以不是托吡酯。所述治疗可以在不施用托吡酯的情况下实施。在一些实施方案中，所述t-型钙拮抗剂与托吡酯联合施用。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以不是大麻素(诸如大麻二酚或四氢大麻酚)。所述治疗可以在不施用大麻素(诸如大麻二酚或四氢大麻酚)的情况下实施。在一些实施方案中，所述t-型钙拮抗剂与大麻素(诸如大麻二酚或四氢大麻酚)联合施用。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是不充当t-型钙通道的孔阻断剂的分子。所述t-型钙通道拮抗剂可以是例如t-型钙通道的变构抑制剂。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不影响一种或更多种钠通道(诸如具有nav1.1、nav1.2、nav1.3、nav1.4、nav1.5、nav1.6、nav1.7、nav1.8或nav1.9α亚基，和/或navβ1、navβ2、navβ3、navβ4亚基的钠通道)的一种t-型钙通道拮抗剂。与钠通道的抑制相比，所述t-型钙通道拮抗剂对t-型钙通道是选择性的，例如，具有至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少100倍，至少500倍或至少1000倍的选择性(例如，以ki表示)。所述t-型钙通道抑制剂可以是基本上不减少丘脑皮层神经元中的非失活的钠电流(例如，减少失活的钠电流约20％或更少，约10％或更少，约5％或更少，约2％或更少，或约1％或更少)的一种t-型钙通道抑制剂。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不影响一种或更多种钾通道(诸如钙激活的钾通道(bk通道，sk通道，ik通道)，内向整流的钾通道(romk，gpcr调节的，atp敏感的)，串联孔结构域钾通道((twik(twik-1，twik-2，kcnk7)，trek(trek-1，trek-2，traak)，task(task-1，task-3，task-5)，talk(task-2，talk-1，talk-2)，thik(thik-1，thik-2)，tresk))，或电压门控钾通道(herg，kvlqt，kvlqt2))的一种t-型钙通道拮抗剂。与钾通道的抑制相比，所述t-型钙通道拮抗剂对t-型钙通道是选择性的，例如，具有至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少100倍，至少500倍或至少1000倍的选择性(例如，以ki表示)。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不影响一种或更多种gaba受体(诸如gabaa受体，gabaa-ρ亚类(gabac)受体，或gabab受体)的一种t-型钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不影响gabaa受体的一种或更多种亚基(诸如α-亚基(gabra1，gabra2，gabra3，gabra4，gabra5，gabra6)，β-亚基(gabrb1，gabrb2，gabrb3)，γ-亚基(gabrg1，gabrg2，gabrg3)，δ-亚基(gabrd)，ε-亚基(gabre)，π-亚基(gabrp)，θ亚基(gabrq)，尤其是gabara5，gabrb3和gabrg5)的一种t-型钙通道拮抗剂。与gaba受体的抑制相比，所述t-型钙通道拮抗剂对t-型钙通道是选择性的，例如，具有至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少100倍，至少500倍或至少1000倍的选择性(例如，以ki或结合亲和力表示)。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不影响一种或更多种大麻素受体(诸如1型大麻素受体(cb1)或2型大麻素受体(cb2))的一种t-型钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不影响cb1受体的一种t-型钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不影响cb2受体的一种t-型钙通道拮抗剂。与cb1和/或cb2受体的抑制相比，所述t-型钙通道拮抗剂对t-型钙通道是选择性的，例如，具有至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少100倍，至少500倍或至少1000倍的选择性(例如，以ki或结合亲和力表示)。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不影响gaba的大脑水平(例如，cns水平)的一种t-型钙通道拮抗剂。与增加gaba的浓度相比，所述t-型钙通道拮抗剂对t-型钙通道是选择性的，例如，具有至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少100倍，至少500倍或至少1000倍的选择性(例如，以ki或结合亲和力表示，与增加gaba浓度的有效剂量ed50相比)。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不影响一种或更多种ampa或海人藻酸谷氨酸受体(诸如包含glur1，glur2，glur3或glur4的ampa受体，例如，将两个glur2单位与两个glur1，两个glur3或两个glur4单位组合和/或包含glur5，glur6，glur7，ka1和/或ka2受体的海人藻酸受体)的一种t-型钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不影响ampa和/或海人藻酸受体的一种或更多种亚基(诸如上述列出的那些)的一种t-型钙通道拮抗剂。与ampa或海人藻酸受体的抑制相比，所述t-型钙通道拮抗剂对t-型钙通道是选择性的，例如，具有至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少100倍，至少500倍或至少1000倍的选择性(例如，以ki或结合亲和力表示)。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不抑制组蛋白去乙酰化酶的一种t-型钙通道拮抗剂。与组蛋白去乙酰化酶的抑制相比，所述t-型钙通道拮抗剂对t-型钙通道是选择性的，例如，具有至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少100倍，至少500倍或至少1000倍的选择性(例如，以与组蛋白去乙酰化酶的抑制的ic50相比的ki或结合亲和力表示)。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不抑制gaba转氨酶的一种t-型钙通道拮抗剂。与gaba转氨酶的抑制相比，所述t-型钙通道拮抗剂对t-型钙通道是选择性的，例如，具有至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少100倍，至少500倍或至少1000倍的选择性(例如，以与gaba转氨酶的抑制的ic50相比的ki或结合亲和力表示)。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不抑制琥珀酸半醛脱氢酶的一种t-型钙通道拮抗剂。与琥珀酸半醛脱氢酶的抑制相比，所述t-型钙通道拮抗剂对t-型钙通道是选择性的，例如，具有至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少100倍，至少500倍或至少1000倍的选择性(例如，以与琥珀酸半醛脱氢酶的抑制的ic50相比的ki或结合亲和力表示)。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是基本上不抑制碳酸酐酶，或其一种或更多种同工酶的一种t-型钙通道拮抗剂。与碳酸酐酶的抑制相比，所述t-型钙通道拮抗剂对t-型钙通道是选择性的，例如，具有至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少100倍，至少500倍或至少1000倍的选择性(例如，以与碳酸酐酶的抑制的ic50相比的ki或结合亲和力表示)。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是在施用于动物(例如人)时不引起一种或更多种以下副作用或不良事件的一种t-型钙通道拮抗剂：肝损害，动物肝脏的形态学的变化，动物肝脏的功能的变化，肾脏损害，动物肾脏的形态学的变化，动物肾脏的功能的变化，系统性红斑狼疮，自杀想法，自杀行为，自杀观念作用，自杀风险的增加，抑郁症的出现或恶化，情绪或行为异常的变化，先天缺陷，过敏反应。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂可以是在施用于动物时不引起一种或更多种以下副作用或不良事件的一种t-型钙通道拮抗剂：涉及肠胃系统的不良事件，诸如厌食，不明确的胃部不适，恶心和呕吐，腹部绞痛，上腹部和腹部疼痛，体重减轻，腹泻，齿龄增生和舌头肿胀；涉及造血系统的不良事件，诸如白血球减少症，粒细胞缺乏症，全血细胞减少症，伴有或不伴有骨髓抑制，和嗜酸性粒细胞增多症；涉及神经系统的不良事件，包括神经学反应，感觉反应，或精神错觉或心理偏失，诸如嗜睡，头痛，头晕，欣快，呃逆，易激惹，活动过强，嗜眠，疲劳，共济失调，精神错乱，睡眠障碍，夜惊，无法集中注意力，进攻性(aggressiveness)，偏执性精神病，性欲增加，或有明显的自杀意图的抑郁症的增加状态；涉及皮肤系统的不良事件，包括皮肤病学表现，诸如荨麻疹，史蒂文斯-约翰逊综合征，系统性红斑狼疮，瘙痒性红斑皮疹，和多毛症；涉及特殊感官的不良事件，诸如近视；以及涉及泌尿生殖系统的不良事件，诸如阴道出血或镜下血尿。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是抗体。制备抗体的各种方法是本领域已知的。参见antibodies：alaboratorymanual，cshpress，eds.，harlow，和lane(1988)；harlow，antibodies，coldspringharborpress，ny(1989)。例如，可以通过用分离自患者的全细胞样品免疫合适的哺乳动物宿主来制备抗体。抗体可以通过细胞培养技术产生，包括本文所述的单克隆抗体的生成，或通过将抗体基因转染到合适的细菌或哺乳动物细胞宿主中，为了允许重组抗体的产生。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。“单克隆抗体”是从基本上均一的抗体的群体中获得的抗体(即，包含该群体的抗体是相同的，除了少量存在的可能天然发生的突变)。在一些实施方案中，本文提供的抗体可通过重组方式产生。在一些实施方案中，所述抗体是“人源化”或人抗体。“人源化”或人抗体也可以产生，并且优选用于治疗环境。通过用相应的人抗体序列置换一种或更多种非人抗体序列来人源化鼠类和其他非人抗体的方法是众所周知的。参见，例如，jones等人，nature，1986，321，522-25；riechmann等人，nature，1988，332，323-27；verhoeyen等人，science，1988，239，1534-36，carter等人，proc.natl.acad.sci.usa，1993，89，4285；和sims等人，j.immunol.，1993，151，2296。这些人源化抗体被设计为最小化对于啮齿动物抗人抗体分子的不需要的免疫应答，这限制那些部分在人受体中治疗应用的持续时间和有效性。因此，在本文所述的治疗方法中使用的优选的抗体完全是人的或人源化的具有高亲和力的但在受试者中表现出低抗原性或无抗原性的那些抗体。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是寡核苷酸抑制剂。示例性的寡核苷酸抑制剂包括但不限于反义寡核苷酸，rnai，dsrna，sirna和核酶。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是sirna。如说明书中所用，“反义寡核苷酸”是指通常被化学修饰的单链dna或rna的一段，其序列(3′-5′)与mrna分子的有义序列互补。反义分子通过形成rna/dna双链体有效抑制基因表达。反义被理解为通过多种机制起作用，包括物理上阻断核糖体沿信使rna移动的能力，以及加快mrna在胞质溶胶中降解的速率。为了避免被dna酶消化，反义寡核苷酸可以被化学修饰。例如，通过用硫部分置换dna的非桥连的磷酰氧之一来稳定硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸以抵抗核酸酶消化。使用具有2-甲氧乙基(moe)取代的主链的分子也可以实现增加的反义寡核苷酸稳定性，如通常在美国专利no.6,451,991(通过引用并入本文)和美国专利申请公布no.2003/0158143-a1中所述。因此，相对于相同序列的未修饰的寡核苷酸，所述反义寡核苷酸能够被修饰以增强体内稳定性。所述修饰可以是例如(2′-o-2-甲氧乙基)修饰。寡核苷酸可以始终具有硫代磷酸酯主链，核苷酸1-4和18-21的糖部分可具有2’-o-甲氧乙基修饰，其余的核苷酸可以是2′-脱氧核苷酸。在本领域中应理解，为了是有效的，反义寡核苷酸不需要与其靶序列的互补序列具有100％的同一性。因此，所述反义寡核苷酸可具有与靶序列的互补序列至少约70％同一的序列。在一个实施方案中，所述反义寡核苷酸具有与靶序列的互补序列至少约80％同一的序列。在其他实施方案中，它们具有与靶序列的互补序列至少约90％同一的或至少约95％同一的序列，允许多个碱基的缺口或错配。同一性可以例如通过使用威斯康星大学计算机团队(universityofwisconsincomputergroup)(gcg)软件的blastn程序确定。根据本发明的反义寡核苷酸的长度通常为7至100个核苷酸。在一个实施方案中，所述反义寡核苷酸包含从约7至约50个核苷酸，或核苷酸类似物。在另一个实施方案中，所述反义寡核苷酸包含从约7至约35个核苷酸，或核苷酸类似物。在其他实施方案中，所述反义寡核苷酸包含从约12至约35个核苷酸，或核苷酸类似物，和从约15至约25个核苷酸，或核苷酸类似物。根据本发明的寡核苷酸抑制剂可以是靶向感兴趣的基因的sirna分子，使得该sirna的序列对应于所述基因的一部分。用于本发明的rna分子通常包含rna部分和一些额外的部分，例如脱氧核糖核苷酸部分。本公开进一步考虑特异性靶向编码感兴趣的蛋白质(诸如包含t-型钙通道的蛋白质)的mrna的核酶寡核苷酸调节剂。核酶是具有酶活性的rna分子，所述酶活性使核酶能够以核苷酸序列特异性的方式重复剪切其他分离的rna分子。这样的酶rna分子实际上可以靶向任何mrna转录物，并且可以在体外实现有效的切割。kim等人，proc.natl.acad.sci.usa，1987，84，8788；haseloff等人，nature，1988，334，585；cech，jama，1988，260，3030；和jefferies等人，nucleicacidsres.，1989，17，1371。通常，核酶包含紧密邻近的两部分：具有与靶mrna序列互补的序列的mrna结合部分和起剪切靶mrna的作用的催化部分。核酶通过凭借核酶的靶mrna结合部分通过互补碱基配对的首先识别和结合靶mrna起作用。一旦它与其靶标特异性结合，核酶催化所述靶mrna的剪切。这种策略性的剪切破坏了靶mrna指导编码的蛋白质的合成的能力。结合并剪切其mrna靶标后，所述核酶被释放并可以重复地结合和剪切新的靶mrna分子。在一些实施方案中，所述选择性t-型钙通道拮抗剂实质上穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述选择性的t-型钙通道拮抗剂没有实质上穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是选择性靶向t-型钙通道的钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是如本文所述的小分子。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂选择性靶向cav3.1。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂选择性靶向cav3.2。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂选择性靶向cav3.3。在本文中，“选择性”意指所述t-型钙通道拮抗剂在拮抗一种类型的t-型钙通道相对于另一种类型的钙通道更有效，例如，在拮抗cav3.1时比拮抗cav3.2或cav3.3或二者更有效；在拮抗cav3.2时比拮抗cav3.1或cav3.3或二者更有效；在拮抗cav3.3时比拮抗cav3.1或cav3.2或二者更有效。选择性可以例如通过比较化合物在抑制一种类型t-型钙通道中的ic50与其在抑制其他类型t-型钙通道中的ic50来确定：如果抑制一种类型t-型通道的ic50低于抑制其他类型t-型钙通道的ic50，该化合物被认为是选择性的。0.1(或更低)的ic50比例表示10倍(或更大)的选择性。0.01(或更低)的ica0比例表示100倍(或更大)的选择性。0.001(或更低)的ic50比例表示1000倍(或更大)的选择性。在一些实施方案中，对cav3.1、cav3.2或cav3.3的选择性是10倍或更大，100倍或更大，或1000倍或更大。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂相对于钠通道(诸如具有nav1.1、nav1.2、nav1.3、nav1.4、nav1.5、nav1.6、nav1.7、nav1.8或nav1.9α亚基，和/或navβ1、navβ2、navβ3、navβ4亚基的钠通道)选择性地靶向t-型钙通道(例如，cav3.1、cav3.2，和/或cav3.3)。与钠通道的抑制相比，所述t-型钙通道拮抗剂对t-型钙通道是选择性的。选择性可以例如通过比较化合物在抑制一种或更多种类型的t-型钙通道中的ic50与其在抑制一种或更多种类型钠通道中的ic50来确定：如果抑制t-型钙通道的ic50低于抑制钠通道的ic50，该化合物被认为是选择性的。0.1(或更低)的ic50比例表示10倍(或更大)的选择性。0.01(或更低)的ic50比例表示100倍(或更大)的选择性。0.001(或更低)的ic50比例表示1000倍(或更大)的选择性。在一些实施方案中，对t-型钙通道的选择性是10倍或更大，100倍或更大，或1000倍或更大。化合物抑制t-型钙通道的有效性可以根据t-型钙通道拮抗剂抑制的t-型钙通道的状态而变化。根据细胞膜电位，t-型钙通道可以以不同的状态出现。在本文所述的方法中有效的t-型钙通道拮抗剂可以包括当所述膜电位在从约-60mv至约-30mv(例如，优选约-40mv)范围内时阻断t-型钙通道的t-型钙通道拮抗剂。膜电位“在约-60至约-30mv范围内”可包括在-70mv至-20mv的范围内，或在-65mv至-25mv的范围内的膜电位，并且还可涵盖诸如约-40mv至约-30mv，约-50mv至约-30mv，约-70mv至约-30mv，约-50mv至约-40mv，约-60mv至约-40mv，约-70mv至约-40mv，约-60mv至约-50mv，约-70mv至约-50mv，以及约-30mv，约-40mv，约-50mv，和约-60mv的膜电位范围。在一些实施方案中，在本文所述的方法中有效的t-型钙通道拮抗剂可包括当所述膜电位在从约-100mv至约-80mv(例如，优选约-90mv)范围内时阻断t-型钙通道的t-型钙通道拮抗剂。膜电位“在约-100至约-80mv范围内”可包括在-110mv至-70mv的范围内，或在-105mv至-75mv的范围内的膜电位，并且还可涵盖诸如约-100mv至约-80mv，约-90mv至约-80mv和约-100mv至约-90mv，以及约-100mv，约-90mv，和约-80mv的膜电位范围。尽管不受任何理论的限制，但相信在本文所述的方法中有效的t-型钙通道拮抗剂可包括与当所述膜电位在从约-100mv至约-80mv(例如，约-90mv)范围内时所述t-型钙通道的阻断相比，当所述膜电位在从约-60mv至约-30mv(例如，约-40mv)范围内时选择性地阻断t-型钙通道的t-型钙通道拮抗剂。当膜电位为约-40mv时，有效的t-型通道抑制剂可以以抑制t-型钙通道的ic50来抑制t-型钙通道，其为约10μm或更低，例如约1μm或更低，约500nm或更低，约100nm或更低，约50nm或更低，约10nm或更低，约5nm或更低，或约1nm或更低。与在膜电位为约-90mv情况下t-型钙通道的抑制相比，有效的t-型钙通道拮抗剂可在膜电位为约-40mv的情况下选择性地抑制t-型钙通道。例如，与在膜电位为约-90mv的情况下的t-型钙通道的抑制相比，在膜电位约-40mv的情况下选择性抑制t-型钙通道的t-型钙通道拮抗剂的ic50比例可以为约1∶2或更低，例如，约1∶5或更低，约1∶10或更低，约1∶20或更低，约1∶50或更低，约1∶100或更低，约1∶500或更低，约1∶1000或更低。在一些实施方案中，与在约-90mv的情况下抑制t-型钙通道相比，在约-40mv的情况下抑制t-型钙通道的选择性为2倍或更大，5倍或更大，10倍或更大，100倍或更大，或1000倍或更大。当所述膜电位为约-90mv时，有效的t-型通道抑制剂可以以抑制t-型钙通道的ic50来抑制t-型钙通道，其为约10μm或更低，例如约1μm或更低，约500nm或更低，约100nm或更低，约50nm或更低，约10nm或更低，约5nm或更低，或约1nm或更低。与在膜电位为约-40mv情况下t-型钙通道的抑制相比，有效的t-型钙通道拮抗剂可在膜电位为约-90mv的情况下选择性地抑制t-型钙通道。例如，与在膜电位为约-40mv的情况下的t-型钙通道的抑制相比，在膜电位约-90mv的情况下选择性抑制t-型钙通道的t-型钙通道拮抗剂的ic50比例可以为约1∶2或更低，例如，约1∶5或更低，约1∶10或更低，约1∶20或更低，约1∶50或更低，约1∶100或更低，约1∶500或更低，约1∶1000或更低。在一些实施方案中，与在约-40mv的情况下抑制t-型钙通道相比，在约-90mv的情况下抑制t-型钙通道的选择性为2倍或更大，5倍或更大，10倍或更大，100倍或更大，或1000倍或更大。所有化合物及其药学上可接受的盐均能够与其他物质(诸如水和溶剂(例如水合物和溶剂化物))一起被发现，或能够被分离。在一些实施方案中，本文提供的化合物，或其药学上可接受的盐是基本上分离的。“基本上分离的”意指该化合物从形成或检测到该化合物的环境中至少部分或基本上分离的。部分分离可以包括例如富含在本文提供的化合物中的组合物。基本上分离能够包括含有至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，至少约95％，至少约97％或至少约99％的本文提供的化合物或其盐的重量的组合物。分离化合物及其盐的方法是本领域常规的。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转变为其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的可溶性无机盐(alkali)或有机盐；等等。本申请的药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸中形成的母体化合物的常规无毒盐。本申请的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质，如醚，乙酸乙酯，醇(例如，甲醇，乙醇，异丙醇，或丁醇)或乙腈。合适的盐的列表见于remington’spharmaceuticalsciences，第17版.，mackpublishingcompany，easton，pa.，1985，1418页和journalofpharmaceuticalscience，66，2(1977)。制备盐形式的方法描述于，例如，handbookofpharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse，wiley-vch，2002。iv.组合治疗一种或更多种额外的治疗剂可以与本文提供的化合物组合使用用于dravet综合征的治疗。示例性的额外的治疗剂包括但不限于钙通道拮抗剂(包括l-型和t-型钙通道拮抗剂)，抗惊厥剂，gaba(a)受体激动剂和正变构调节剂或基因治疗或基因再激活(reactivation)疗法。在一些实施方案中，可以在不存在对治疗dravet综合征有用的额外的治疗剂的情况下提供用t-型钙通道拮抗剂的治疗。在一些实施方案中，可以用单个t-型钙通道拮抗剂进行治疗。在一些实施方案中，可以在不存在抗惊厥剂的情况下提供用t-型钙通道拮抗剂的治疗。可以使用相同的施用方案或不同的施用方案将一种或更多种额外的治疗剂同时或依次施用于患者，这将由所使用的特定组合和处方医师的判断来确定。钙通道拮抗剂的实例包括但不限于本文所述的t-型钙通道拮抗剂和l-型钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述额外的钙通道拮抗剂选自本文提供的t-型钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述额外的钙通道拮抗剂是l-型钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述额外的钙通道拮抗剂是t-型钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述额外的钙通道拮抗剂是选自由以下各项组成的组的t-型钙通道拮抗剂：米非地尔、mk-5395(cx-5395)、mk-6526、mk-8998(cx-8998)，和z944。在一些实施方案中，所述额外的钙通道拮抗剂是t-型钙通道拮抗剂和l-型钙通道拮抗剂。在一些实施方案中，所述额外的钙通道拮抗剂是选自由以下各项组成的组的t-型钙通道拮抗剂或l-型钙通道拮抗剂：act-28077、米非地尔，和ttl-1177。在一些实施方案中，所述额外的钙通道拮抗剂是米非地尔。抗惊厥剂的实例包括但不限于乙酰唑胺、氯巴占、氯硝西泮、醋酸艾司利卡西平、乙琥胺、拉科酰胺、左乙拉西坦、硝西泮、奥卡西平、吡仑帕奈、吡拉西坦、苯巴比妥、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、丙戊酸盐(例如，丙戊酸钠)、二氧苯庚醇、硫加宾、托吡酯、氨己烯酸和唑尼沙胺。示例性的gaba(a)受体激动剂包括加波沙朵、巴马鲁唑、γ-氨基丁酸，加巴胺(gabamide)、γ-氨基-β-羟丁酸、加波沙朵、鹅膏蕈氨酸、槟榔次碱、六氢异烟酸、蝇蕈醇、4-氨-3苯丁酸、匹卡米隆(picamilon)、氟柳双胺、喹卡明(quisqualamine)、sl75102，和硫代蝇蕈碱(thiomuscimol)。示例性的gaba(a)受体正变构调节剂包括阿凡曼菌素(例如，伊维菌素)、巴比妥酸盐(例如，苯巴比妥)、苯二氮卓类(例如，阿地唑仑、阿普唑仑、苯他西泮、溴他西尼、溴西泮、溴替唑仑、卡马西泮、甲氨二氮卓、西那西泮(cinazepam)、西诺西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯硝唑仑、氯氮卓、氯噻西泮、氯噁唑仑、地洛西泮、地西泮、diclazepam、艾司唑仑、卡氟卓乙酯(ethylcarfluzepate)、依替唑仑、氯氟卓乙酯(ethylloflazepate)、氟溴西泮(flubromazepam)、氟溴唑仑(flubromazolam)、氟硝西泮、氟西泮、氟他唑仑、氟托西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、氯普唑仑、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、美达西泮、美沙唑仑、咪达唑仑、nifoxipam、尼美西泮、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、芬纳西泮(phenazepam)、匹那西泮、普拉西泮、普瑞西泮、吡唑唑仑(pyrazolam)、夸西泮、利马扎封、替马西泮、thienalprazolam、四氢西泮，和三唑仑)、溴化物(例如，溴化钾)、氨基甲酸酯(例如，甲丙氨酯、卡立普多)、氯醛糖、氯美扎酮、氯美噻唑、二氢麦角灵(dihydroergolines)(例如，ergoloid(二氢麦角碱))、依他西平、依替福辛、咪唑(例如，依托咪酯)、卡瓦内酯(kacalactone)(在卡瓦(kava)中发现)、氯瑞唑、神经活性甾族化合物(例如，别孕烯醇酮、加奈索酮)、非苯二氮卓类(例如，扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆)、培曲氯醛、苯酚(例如，丙泊酚)、哌啶二酮(例如，格鲁米特、甲乙哌酮)、丙泮尼地、4-氮杂吲唑(pyrazolopyridine)(例如，依他唑酯)、喹唑啉酮(例如，甲喹酮)、黄芩组分、司替戊醇、磺酰基烷烃(sulfonylalkane)(例如，双乙磺丙烷、四乙眠砜、双乙磺丁烷)，和缬草组分(例如，缬草酸、缬草烯酸)。在一些实施方案中，所述治疗可以作为单一疗法施用。在一些实施方案中，所述治疗可以在不存在额外的抗癫痫治疗的情况下施用。所述治疗可以在不存在本部分中所述的任何额外的药剂的情况下施用。例如，所述治疗可以在不存在额外的抗惊厥药的情况下施用，所述额外的抗惊厥药诸如乙酰唑胺、氯巴占、氯硝西泮、醋酸艾司利卡西平、乙琥胺、拉科酰胺、左乙拉西坦、硝西泮、奥卡西平、吡仑帕奈、吡拉西坦、苯巴比妥、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、丙戊酸盐(例如，丙戊酸钠)、二氧苯庚醇、硫加宾、托吡酯、氨己烯酸，或唑尼沙胺。在一些实施方案中，本文提供的t-型钙通道拮抗剂可以与一种或更多种额外的治疗组合使用，所述额外的治疗包括但不限于生酮饮食、物理治疗、职业治疗、沟通治疗(例如，言语治疗)，和行为治疗。在一些实施方案中，本文提供的t-型钙通道拮抗剂可以与一种或更多种额外的治疗剂和一种或更多种额外的治疗组合使用，所述额外的治疗由生酮饮食、物理治疗、职业治疗、沟通治疗(例如，言语治疗)，和行为治疗组成的组。v.药物组合物本文所述的方法中使用的t-型钙通道抑制剂可以以药物组合物的形式施用。因此，本公开提供t-型钙通道抑制剂和用于要求保护的治疗方法的至少一种药学上可接受的载体，或用于治疗本文所述的病况的药物的制备。这些组合物可以以药学领域已知的方式制备，并且可以通过多种途径施用。施用可以是局部的(包括经皮的，表皮的，眼的和向黏膜施用，所述向黏膜施用包括鼻内的，阴道的和直肠的递送)，肺部的(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过雾化器；气管内的或鼻内的)，口服的或肠胃外的。肠胃外施用包括静脉内的，动脉内的，皮下的，腹膜内的肌内的施用或注射或输注；或颅内的施用，例如，鞘内的或脑室内的施用。肠胃外施用可以是单次丸剂给药的形式，或者可以是例如通过连续的灌注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂，软膏，洗剂，乳膏，凝胶，滴剂，栓剂，喷雾剂，液体和粉剂。常规药物载体，水性的、粉末或油性基质，增稠剂等可以是必需的或合意的。本申请提供含有作为活性成分的t-型钙通道抑制剂(其可以以药学上可接受的盐的形式)的药物组合物，所述t-型钙通道抑制剂与一种或更多种药学上可接受的载体(赋形剂)组合。在一些实施方案中，所述组合物适合于局部施用。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或以例如胶囊，小药囊，纸或其他容器的形式封装在这样的载体中。当所述赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体，半固体或液体材料，它们充当用于活性成分的媒介物，载体或介质。因此，所述组合物可以是以片剂，丸剂，粉剂，锭剂，小袋，扁囊剂，酏剂，悬浮液，乳剂，溶液，糖浆，气雾剂(作为固体或在液体介质中)，软膏(含有例如高达10％重量的活性化合物)，软的和硬的明胶胶囊，栓剂，无菌注射液和无菌包装粉末的形式。在制备制剂时，在与其他成分组合之前可以将t-型钙通道抑制剂研磨以提供合适的颗粒大小。如果活性化合物基本上不溶，则可以将其研磨成小于200目的颗粒大小。如果活性化合物基本上是水溶性的，颗粒大小可以通过研磨来调整以在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。本发明的化合物可以使用已知的研磨程序研磨，诸如湿磨以获得适合于片剂形成和其他制剂类型的颗粒大小。可以通过本领域已知的工艺来制备本发明的化合物的精细分离的(纳米颗粒)制剂。合适的赋形剂的一些实例包括乳糖，右旋糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，西黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆和甲基纤维素。此外所述制剂可以包括：润滑剂，诸如滑石，硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，诸如甲基-和丙基羟基-苯甲酸盐；甜味剂；和调味剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含硅化微晶纤维素(smcc)和本文所述的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素包含约98％的微晶纤维素和约2％的二氧化硅wt/wt。在一些实施方案中，使用湿法制粒工艺产生所述组合物。在一些实施方案中，使用干法制粒工艺产生所述组合物。所述组合物可被配制成单位剂型，每个剂量含有从约5至约1,000mg(1g)，更通常从约100mg至约500mg的活性成分。在一些实施方案中，每个剂量含有约10mg的活性成分。在一些实施方案中，每个剂量含有约50mg的活性成分。在一些实施方案中，每个剂量含有约25mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算产生所需的治疗效果的预定量的活性物质，与合适的药物赋形剂缔合。用于配制药物组合物的组分是高纯度的，并且基本上不含潜在有害的污染物(例如，至少国家食品级，通常至少分析级，并且更通常至少药物级)。特别是对于人类消耗而言，所述组合物优选在如美国食品和药物管理局的适用法规中定义的良好生产规范标准下制备或配制。例如，合适的制剂可以是无菌的和/或基本上等渗的和/或完全符合美国食品和药物管理局的所有良好生产规范。活性化合物可以在宽的剂量范围内有效，并且通常以治疗有效量施用。但是，应该理解，实际施用的化合物的量通常由医师根据相关情况确定，所述相关情况包括要治疗的病况，选择施用的途径，施用的实际化合物，年龄，体重，以及个体患者的响应，患者症状的严重程度等。本发明的化合物的治疗剂量可以根据例如用于进行治疗的特定用途，化合物的施用方式，患者的健康和病况，以及处方医师的判断而变化。在药物组合物中本发明的化合物的比例或浓度可以根据许多因素而变化，所述因素包括剂量，化学特性(例如，疏水性)，以及施用途径。例如，本发明的化合物可以在生理缓冲水溶液中提供，所述生理缓冲水溶液含有约0.1至约10％w/v的用于肠胃外施用的化合物。一些典型的剂量范围为每天从约1μg/kg体重至约1g/kg体重。在一些实施方案中，所述剂量范围为每天从约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重。所述剂量可能取决于这样的变量：疾病的严重程度，特定患者的总体健康状况，所选化合物的相对生物学功效，赋形剂的配方，及其施用途径。有效剂量可以从源自体外或动物模型试验系统的剂量响应曲线推断出来。对人的有效剂量可以是，例如，约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg。所述剂量例如一天一次，一天两次，一天三次或一天四次施用。在一些实施方案中，当所述t-型钙通道拮抗剂是米非地尔，并且米非地尔可以以例如约0.1mg、0.3mg、1mg、3mg、5mg、10mg、15mg、30mg的剂量施用。所述剂量可以例如一天一次，一天两次，一天三次或一天四次施用。在一些实施方案中，当所述t-型钙通道拮抗剂是mk-5395(cx-5395)，并且mk-5395可以以例如约0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的剂量施用。所述剂量可以例如一天一次，一天两次，一天三次或一天四次施用。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是mk-6526，并且mk-6526可以以例如约0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的剂量施用。所述剂量可以例如一天一次，一天两次，一天三次或一天四次施用。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是mk-8998(cx-8998)，并且mk-8998可以以例如约0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的剂量施用。所述剂量可以例如一天一次，一天两次，一天三次或一天四次施用。在一些实施方案中，所述t-型钙通道拮抗剂是z944，并且z944可以以例如约0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的剂量施用。所述剂量可以例如一天一次，一天两次，一天三次或一天四次施用。为了制备诸如片剂的固体组合物，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明的化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀的时，所述活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，从而可以容易地将组合物细分为同等有效的单位剂型，诸如片剂，丸剂和胶囊。然后将该固体预制剂细分为上述类型的单位剂型，其含有从例如约0.1至约1000mg的本发明的活性成分。可以掺入本发明的化合物和组合物用于口服施用或通过注射的液体形式包括水溶液，适当调味的糖浆，水性或油性悬浮液，以及具有食用油(诸如棉籽油，芝麻油，椰子油，或花生油)的调味的乳剂，以及酏剂和类似的药物载体。用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的溶液和悬浮液，水性或有机溶剂，或其混合物，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻呼吸途径施用用于局部或全身作用。组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化的溶液可以从雾化装置直接呼吸，或者所述雾化装置可连接到面罩，帐篷(tent)，或间歇性正压呼吸机上。溶液，悬浮液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。局部制剂可含有一种或更多种载体。在一些实施方案中，软膏可含有水和一种或更多种疏水性载体，所述疏水性载体选自例如液体石蜡，聚氧乙烯烷基醚，丙二醇，白凡士林等。乳膏的载体组合物可以基于水与甘油和一种或更多种其他组分(诸如单硬脂酸甘油酯，peg-单硬脂酸甘油酯和十六烷基硬脂醇(cetylstearylalcohol))组合。凝胶可以使用异丙醇和水，适当地与其他组分(诸如甘油，羟乙基纤维素等)组合配制。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1wt％，至少约0.25wt％，至少约0.5wt％，至少约1wt％，至少约2wt％或至少约5wt％的本发明的化合物。施用于患者的化合物或组合物的量将根据正在施用的物质，施用的目的(诸如预防或治疗)，患者的状态，施用方式等变化。在治疗应用中，组合物可以向已患有疾病的患者施用足以消除或至少部分减轻疾病症状及其并发症的量。有效的剂量将取决于所治疗的疾病病况以及主治医生根据诸如疾病的严重程度，患者的年龄，体重和一般病况等因素的判断。施用于患者的组合物可以以上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规的灭菌技术灭菌，或者可以无菌过滤。水溶液可以包装用于原样使用，或可以是冻干的，冻干的制剂在施用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的ph通常为3和11之间，更优选从5至9，且最优选从7至8。应当理解，使用某些前述赋形剂，载体或稳定剂将导致药物盐的形成。本文所述的方法中使用的t-型钙通道拮抗剂的治疗剂量可以根据例如用于进行治疗的特定用途，化合物的施用方式，患者的健康和病况，以及处方医师的判断而变化。在药物组合物中本发明的化合物的比例或浓度可以根据许多因素而变化，所述因素包括剂量，化学特性(例如，疏水性)，以及施用途径。例如，所述t-型钙通道拮抗剂可以在生理缓冲水溶液中提供，所述生理缓冲水溶液含有约0.1至约10％w/v的用于肠胃外施用的化合物。一些典型的剂量范围为每天从约1μg/kg体重至约1g/kg体重。在一些实施方案中，所述剂量范围为每天从约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重。所述剂量可能取决于这样的变量：如疾病或病症进展的类型和程度，特定患者的总体健康状况，所选化合物的相对生物学功效，赋形剂的配方，及其施用途径。有效剂量可以从源自体外或体内模型试验系统的剂量响应曲线推断出来。实施例在以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例不限制权利要求中限定的本发明的范围。实施例1cacna1g敲除对dravet表型的影响将dravet小鼠模型(参见例如miller等人，genesbrainbehav.2014，13：163-72)与cav3.1遗传敲除(ko)小鼠进行繁殖，以在dravet小鼠模型中产生cacna1g的杂合ko(图1)。测试了dravet小鼠和cav3.1ko的自发性强直阵挛性癫痫发作和存活率。如图2a和2b所示，在scn1a+/-dravet模型中，cacna1g的杂合缺失为自发性全身性强直阵挛性癫痫发作和存活率提供了保护益处。这些数据表明cav3.1可能是在治疗dravet综合征中有用的治疗靶标。实施例2tta-a2对scn1a+/-小鼠模型的影响将在scnla+/-小鼠模型的体温过高诱导的癫痫发作筛查中评估tta-a2(一种选择性的cav3拮抗剂)(参见例如miller等，genesbrainbehav.2014，13：163-72)。小鼠将被随机分配为治疗组或对照组，并将通过口服管饲法施用tta-a2或载体。体温过高将被诱导直到癫痫发作发生或达到最高温度为止，例如，如图3所示。比较对照组和治疗组之间全身性强直阵挛性(gtc)小鼠的数量。如图3所示，基于tta-a2药代动力学将确定“-x”分钟，使得在癫痫发作诱导期间出现最大值的脑暴露。tta-a2的药代动力学数据如下表2-3所示。动物的体温将升高直到42.5℃，并保持三分钟或直到观察到gtc癫痫发作。表2表3其他实施方案应当理解，尽管已经结合发明详述描述了本发明，但前述描述旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。已经描述了本发明的多个实施方案。然而，应当理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。因此，其他方面，优点，实施方案和修改都在以下权利要求的范围内。应当进一步理解，为清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的亚组合提供。当前第1页1 2 3