用于防治寄生虫的包含替戈拉纳的组合物的制作方法

用于防治寄生虫的包含替戈拉纳的组合物
1.本发明涉及一种包含替戈拉纳(tigolaner)和任选的杀体内寄生虫剂的组合物、其制造方法及其作为用于防治寄生虫的药物的用途。
2.用于防治宠物例如猫的体外寄生虫的制剂可以以所谓的点涂(spot-on)制剂的形式施用。点涂治疗可以包装成单独剂量的液体，并且通常通过将该液体倒在宠物的背部上，例如两肩之间来施加。从背部处，活性剂被吸收到宠物的系统中和/或分布在宠物的皮肤上，并且可以相应地起作用。
3.wo 2008/080542 a2公开了一种用于防治动物上的寄生虫的组合物，所述组合物包含氟虫腈、氟氯苯氰菊酯、脂肪族环状碳酸酯和脂肪族环状或无环聚醚。wo 2005/105034 a1涉及一种物质组合物，所述物质组合物包含：a)0.1-60重量％的活性拟除虫菊酯化合物；b)7.5-30.0重量％的呋虫胺和/或呋虫胺类似物；c)27.5-62.5重量％的有机溶剂，所述有机溶剂来自以下类别：甲基吡咯烷酮类，脂肪醇类和环状碳酸酯类，脂肪族、环状或无环醚类，以及这些的混合物；d)0-5重量％的水；e)0-0.5重量％的酚类抗氧化剂；和g)0-0.5重量％的有机酸。
4.艾默德斯(emodepside)(环[(r)-乳酰基-n-甲基-l-亮氨酰-(r)-3-(对吗啉代苯基)乳酰基-n-甲基-l-亮氨酰-(r)-乳酰基-n-甲基-l-亮氨酰-(r)-3-(对吗啉代苯基)乳酰基-n-甲基-l-亮氨酰基)是一种对多种胃肠线虫有效的驱虫药。下面描述的其分子结构可以描述为环状八缩酚酸肽(octadepsipeptide)，其为一种缩酚酸肽，所述缩酚酸肽为其中其酰胺基中的一个或多个酰胺基被对应的酯基取代的肽。在工业规模上，可以通过天然存在的物质pf1022a的衍生化来获得艾默德斯，该物质中的两个氢原子被交换成吗啉环。
[0005][0006]
wo 93/19053 a1(ep 0 634 408 a1)公开了一种具有以下通式的化合物及其药学上可接受的盐：
[0007]
[0008]
其中a是具有一个或多个合适取代基的苄基或可具有一个或多个合适取代基的苯基，aa是可具有一个或多个合适取代基的苄基或可具有一个或多个合适取代基的苯基，b和d均是低级烷基，c是氢或低级烷基。
[0009]
ep 0 662 326 a2涉及吡喹酮和依西太尔(epsiprantel)用于增强环状缩酚酸肽在杀体内寄生虫组合物中的杀体内寄生虫活性的用途。
[0010]
us 2003/125244 a1涉及包含环状缩酚酸肽的可经皮施用组合物、其制备及其用于防治体内寄生虫的用途。在根据本专利申请的组合物中，活性化合物也可以与增效剂或对致病体内寄生虫有活性的其它化合物一起存在于混合物中。给出的此类活性化合物的示例是l-2,3,5,6-四氢-6-苯基咪唑并噻唑、苯并咪唑氨基甲酸酯类，例如非班太尔(febantel)，此外还有噻嘧啶、吡喹酮和伊维菌素(ivermectin)。
[0011]
us 2008/255037 a1涉及包含艾默德斯和吡喹酮或依西太尔和1,2-异亚丙基甘油的用于外部施用的组合物、其制备以及其用于防治体内寄生虫的用途。
[0012]
吡喹酮和依西太尔具有以下结构：
[0013][0014]
市场上有以名称可得的动物驱虫产品。这些动物驱虫产品包括用于猫的点涂溶液，该点涂溶液含有作为活性成分的艾默德斯和吡喹酮和作为赋形剂的丁羟基茴香醚、异亚丙基甘油和乳酸。
[0015]
替戈拉纳(who药物信息，第31卷，第2期，2017年，第341页)是一种兽用抗寄生虫剂，其具有以下结构：
[0016][0017]
wo 2014/122083 a1的结构ic-2，表3中描述了替戈拉纳。举例而言，在wo 2016/177619 a1的实施例3(第39页)中也提到了替戈拉纳。与此类化合物的合成有关的国际专利申请是例如：wo 2014/012975 a1、wo 2015/078846 a1、wo 2015/078847 a1、wo 2015/150302 a1、wo 2015/181139 a1和wo 2016/026789 a1。
[0018]
由于现代制药需要满足的各种要求，例如关于活性水平(例如活性化合物的血浆浓度)、作用持续时间、作用谱、应用范围、毒性、活性化合物的组合、与制剂助剂的组合的要求，并且由于可能出现耐药性，因此不能认为新颖药物的开发是完全的，并且仍然持续非常需要至少在一些方面优于已知组合物的新颖组合物。
[0019]
为了使宠物主人能够以尽可能简单的方式施加有杀寄生虫活性的化合物，还需要
提供一种可外部施加的组合物，在本技术的上下文中外部施加通常是指施加至动物的皮肤或皮毛上。
[0020]
此类组合物需要满足额外的标准，例如：
[0021]-功效(特别是在活性化合物全身作用的情况下)
[0022]-靶标动物安全性、用户安全性
[0023]-被良好耐受
[0024]-便利性
[0025]
本发明涉及根据权利要求1所述的组合物，并且在另一个实施方式中涉及根据权利要求5所述的组合物、根据权利要求14所述的方法、根据权利要求15所述的用作药物的组合物、以及根据权利要求16所述的用于治疗和/或预防动物寄生虫感染的组合物。有利实施方式是从属权利要求的主题。除非上下文另外明确说明，否则它们可以自由地组合。
[0026]
因此，本发明的一个实施方式是一种组合物，所述组合物包含替戈拉纳和1,2-异亚丙基甘油。所述组合物可优选地包含≥1重量％至≤15重量％的量的替戈拉纳；根据进一步优选的实施方式，所述组合物可含有≥1重量％至≤11重量％或≥7重量％至≤11重量％或≥1重量％至≤9.5重量％或≥7重量％至≤9.5重量％的量的替戈拉纳。所述组合物任选地进一步包含吡喹酮，优选地浓度≥1重量％至≤15重量％(优选地≥6重量％至≤9重量％)的吡喹酮。在根据本发明的含有替戈拉纳和丙酮缩甘油(solketal)但不含吡喹酮的组合物中，替戈拉纳的量优选为＜10重量％，更优选＜9.5重量％。
[0027]
根据另一实施方式，本发明包括一种组合物，所述组合物包含吡喹酮、艾默德斯和溶剂组分，所述组合物进一步包含替戈拉纳。这些物质具有已经在前面小节中定义的结构。根据该实施方式的组合物使用替戈拉纳的杀体外寄生虫作用扩展了吡喹酮和艾默德斯的杀体内寄生虫作用。具体地，可防治绦虫、吸虫、线虫、棘头虫类、跳蚤和蜱。
[0028]
除非另有说明，否则溶剂组分优选包含适用于活性药物成分的经皮施用的溶剂，例如dmso、nmp、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(dmac)、甲醛缩甘油(也称为甘油缩甲醛)、四甘醇、磷酸三乙酯、碳酸丙烯酯或1,2-异亚丙基甘油(也称为丙酮缩甘油)。
[0029]
通过防治致病性体内寄生虫，其旨在减少疾病、降低死亡率和减少性能降低(例如在肉、奶、羊毛、皮革、蛋、蜂蜜等的生产中)，从而通过使用所述活性化合物使更经济和更简单的动物饲育成为可能。致病性体内寄生虫包括绦虫、吸虫、线虫和棘头虫类：
[0030]
吡喹酮尤其防治以下体内寄生虫：
[0031]
来自假叶目(pseudophyllidea)，例如：裂头绦虫属种(diphyllobothrium spp.)、迭宫绦虫属种(spirometra spp.)、裂首绦虫属种(schistocephalus spp.)、舌状绦虫属种(ligula spp.)、沟槽绦虫属种(bothridium spp.)、复殖孔绦虫属种(diphlogonoporus spp.)；
[0032]
来自圆叶目(cyclophyllidea)，例如：中殖孔绦虫属种(mesocestoides spp.)、裸头绦虫属种(anoplocephala spp.)、副裸头绦虫属种(paranoplocephala spp.)、莫尼茨绦虫属种(moniezia spp.)、燧体绦虫属种(thysanosomsa spp.)、曲子宫绦虫属种(thysaniezia spp.)、无卵黄腺绦虫属种(avitellina spp.)、斯泰勒绦虫属种(stilesia spp.)、彩带绦虫属种(cittotaenia spp.)、安德里绦虫属种(andyraspp.)、伯特绦虫属种(bertiella spp.)、带绦虫属种(taenia spp.)、棘球绦虫属种(echinococcus spp.)、泡尾
spp.)、钩口线虫属种(ancylostoma spp.)、弯口线虫属种(uncinaria spp.)、仰口线虫属种(bunostomum spp.)；
[0039]
球首线虫属种(globocephalus spp.)、比翼线虫属种(syngamus spp.)、杯口线虫属种(cyathostoma spp.)、后圆线虫属种(metastrongylus spp.)、网尾线虫属种(dictyocaulus spp.)、缪勒线虫属种(muellerius spp.)、原圆线虫属种(protostrongylus spp.)、原四科新圆线虫属种(neostrongylus spp.)、囊尾线虫属种(cystocaulus spp.)、肺圆线虫属种(pneumostrongylus spp.)、锐尾线虫属种(spicocaulus spp.)、麂圆线虫属种(elaphostrongylus spp.)副鹿圆线虫属种(parelaphostrongylus spp.)、环体线虫属种(crenosoma spp.)、副环体线虫属种(paracrenosoma spp.)、血管圆线虫属种(angiostrongylus spp.)、猫圆线虫属种(aelurostrongylus spp.)、类丝虫属种(filaroides spp.)、副类丝虫属种(parafilaroides spp.)、毛圆线虫属种(trichostrongylus spp.)、血矛线虫属种(haemonchus spp.)、奥斯特线虫属种(ostertagia spp.)、马歇尔线虫属种(marshallagia spp.)、古柏线虫属种(cooperia spp.)、细颈线虫属种(nematodirus spp.)、猪圆线虫属种(hyostrongylus spp.)、尖柱线虫属种(obeliscoides spp.)、裂口线虫属种(amidostomum spp.)、盘头线虫属种(ollulanus spp.)；
[0040]
来自尖尾线虫目(oxyurida)，例如：尖尾线虫属种(oxyuris spp.)、蛲虫属种(enter obius spp.)、栓尾线虫属种(passalurus spp.)、管状线虫属种(syphacia spp.)、无刺线虫属种(aspiculuris spp.)、异刺线虫属种(heterakis spp.)；
[0041]
来自蛔虫目(ascaridia)，例如：蛔虫属种(ascaris spp.)、弓蛔虫属种(toxascaris spp.)、弓首属种(toxocara spp.)、副蛔虫属种(parascaris spp.)、异尖线虫属种(anisakis spp.)、蛔虫属种(ascaridia spp.)；
[0042]
来自旋尾目(spirurida)，例如：颚口线虫属种(gnathostoma spp.)、泡翼线虫属种(physaloptera spp.)、吸吮线虫属种(thelazia spp.)、筒线虫属种(gongylonema spp.)、丽线虫属种(habronema spp.)、副柔线虫属种(parabronema spp.)、德拉西线虫属种(draschia spp.)、龙线虫属种(dracunculus spp.)；
[0043]
来自丝虫目(filariida)，例如：冠丝虫属种(stephanofilaria spp.)、副丝虫属种(parafilaria spp.)、腹腔丝虫属种(setaria spp.)、罗阿丝虫属种(loa spp.)、恶丝虫属种(dirofilaria spp.)、类平滑丝虫属种(litomosoides spp.)、布鲁格丝虫属种(brugiaspp.)、吴策线虫属种(wuchereria spp.)、盘尾丝虫属种(onchocerca spp.)；
[0044]
来自巨吻目(gigantorhynchida)，例如：细颈属种(filicollis spp.)、念珠棘虫属(moniliformis spp.)、巨吻棘头虫属种(macracanthorhynchus spp.)、前睾棘头虫属种(prosthenorchis spp.)。
[0045]
替戈拉纳所靶向的害虫包括：
[0046]
来自虱目(anoplura)，例如血虱属种(haematopinus spp.)、毛虱属种(linognathus spp.)、管虱属种(solenopotes spp.)、体虱属种(pediculus spp.)、阴虱属种(pthirus spp.)；
[0047]
来自食毛目(mallophaga)，例如毛羽虱属种(trimenopon spp.)、禽虱属种(menopon spp.)、eomena-canthus属种、鸡虱属种(menacanthus spp.)、啮毛虱属种
(trichodectes spp.)、猫羽虱属种(felicola spp.)、畜虱属种(damalinea spp.)、牛羽虱属种(bovicola spp.)；
[0048]
来自双翅目(diptera)，短角亚目(brachycera)，例如斑虻属种(chrysops spp.)、原虻属种(tabanus spp.)、蝇属种(musca spp.)、齿股蝇属种(hydrotaea spp.)、腐蝇属种(muscina spp.)、血喙蝇属种(haematobosca spp.)、黑角蝇属种(haematobia spp.)、厩蝇属种(stomoxys spp.)、厕蝇属种(fan-nia spp.)、舌蝇属种(glossina spp.)、绿蝇属种(lucilia spp.)、丽蝇属种(calliphora spp.)、火蝇属种(auchmeromyia spp.)、瘤蝇属种(cordylobia spp.)、锥蝇属种(cochliomyia spp.)、金蝇属种(chrysomyia spp.)、麻蝇属种(sarcophaga spp.)、肉蝇属种(wohlfartia spp.)、胃蝇属种(gasterophilus spp.)、欧特罗尼亚蝇(oesteromyia)属种、皮蝇(oedemagena)属种、牛蝇属种(hypo-derma spp.)、狂蝇属种(oestrus spp.)、鼻狂蝇属种(rhinoestrus spp.)、蜱蝇属种(melophagus spp.)、虱蝇属种(hippobosca spp.)；
[0049]
来自双翅目(diptera)，长角亚目(nematocera)，例如库蚊属种(culex spp.)、伊蚊属种(aedes spp.)、按蚊属种(anopheles spp.)、库蠓属种(culicoides spp.)、白蛉属种(phlebotomus spp.)、蚋属种(simulium spp.)。
[0050]
来自蚤目(siphonaptera)，例如栉头蚤属种(ctenocephalides spp.)、冠蚤属种(echidnophaga spp.)、角叶蚤属种(ceratophyllus spp.)、蚤属种(pulex spp.)。
[0051]
来自后气门目(metastigmata)，例如璃眼蜱属种(hyalomma spp.)、扇头蜱属种(rhipicephalus spp.)、牛蜱属种(boophilus spp.)、钝眼蜱属种(amblyomma spp.)、血蜱属种(haemaphysalis spp.)、革蜱属种(dermacentor spp.)、硬蜱属种(ixodes spp.)、锐缘蜱属种(argas spp.)、钝缘蜱属种(ornithodorus spp.)、耳蜱属种(otobius spp.)；
[0052]
来自中气门目(mesostigmata)，例如皮刺螨属种(dermanyssus spp.)、禽刺螨属种(omithonyssus spp.)、肺刺螨属种(pneumonyssus spp.)。
[0053]
来自前气门目(prostigmata)，例如姬螯螨属种(cheyletiella spp.)、疮螨属种(psorergates spp.)、肉螨属种(myobia spp.)、蠕形螨属种(demodex spp.)、新恙螨属种(neotrombicula spp.)；
[0054]
来自无气门目(astigmata)，例如粉螨属种(acarus spp.)、癣螨属种(myocoptes spp.)、痒螨属种(psoroptes spp.)、皮螨属种(chorioptes spp.)、耳螨属种(otodectes spp.)、疥螨属种(sarcoptes spp.)、背肛螨属种(notoedres spp.)、膝螨属种(knemidocoptes spp.)、新挖螨属种(neoknemidocoptes spp.)、胞螨属种(cytodites spp.)、皮膜螨属种(laminosioptes spp.)。
[0055]
可以特别强调对跳蚤(蚤目，例如栉头蚤属种、冠蚤属种、角叶蚤属种、蚤属种)、蜱(璃眼蜱属种、扇头蜱属种、牛蜱属种、钝眼蜱属种、血蜱属种、革蜱属种、硬蜱属种、锐缘蜱属种、钝缘蜱属种、耳蜱属种)和上述双翅目(斑虻属种、原虻属种、蝇属种、齿股蝇属种、腐蝇属种、血喙蝇属种、黑角蝇属种、厩蝇属种、厕蝇属种、舌蝇属种、绿蝇属种、丽蝇属种、火蝇属种、瘤蝇属种、锥蝇属种、金蝇属种、麻蝇属种、肉蝇属种、胃蝇属种、欧特罗尼亚蝇(oesteromyia)属种、皮蝇(oedemagena)属种、牛蝇属、狂蝇属、鼻狂蝇属、蜱蝇属、虱蝇属)的作用。
[0056]
在组合物的一个实施方式中，所述溶剂组分包含1,2-异亚丙基甘油，并且所述组
合物的水含量为至多5重量％，优选至多3重量％，更优选至多2重量％，甚至更优选至多1.5重量％，特别是至多1重量％。
[0057]
在组合物的另一个实施方式中，所述溶剂组分仅包含1,2-异亚丙基甘油。已经确定，替戈拉纳在单独的丙酮缩甘油中的溶解度在约9.5-9.9％w/w的范围内。令人惊讶的是，已经发现在吡喹酮，特别是7.5％w/w至8.5％w/w的吡喹酮的存在下，其在丙酮缩甘油中可以增加到大于10.5％w/w。
[0058]
在另一个实施方式中，所述组合物包含：
[0059]
≥1重量％至≤15重量％(优选≥6重量％至≤9重量％)的吡喹酮；
[0060]
≥1重量％至≤10重量％(优选≥1.2重量％至≤3重量％)的艾默德斯；
[0061]
≥1重量％至≤15重量％(优选≥7重量％至≤11重量％)的替戈拉纳；
[0062]
其中所述重量百分比基于所述组合物的总重量。
[0063]
优选地，所述组合物包含：
[0064]
≥1重量％至≤15重量％(优选≥6重量％至≤9重量％)的吡喹酮；
[0065]
≥1重量％至≤10重量％(优选≥1.2重量％至≤3重量％)的艾默德斯；
[0066]
≥1重量％至≤15重量％(优选≥7重量％至≤11重量％)的替戈拉纳
[0067]
≥0重量％至≤5重量％(优选≥1重量％至≤3重量％)的除溶剂以外的其它组分；
[0068]
其中所述重量百分比基于所述组合物的总重量，并且加至100重量％的余量由作为溶剂组分的1,2-异亚丙基甘油构成。
[0069]
在另一个实施方式中，所述组合物进一步包含抗氧化剂。这些抗氧化剂尤其可以保护吡喹酮和/或艾默德斯免受氧化。
[0070]
在另一个实施方式中，抗氧化剂是丁羟基茴香醚(bha)和/或丁羟基甲苯(bht)。优选地，本发明的组合物含有bht。根据另一个优选实施方式，本发明的组合物含有bha和bht。
[0071]
在另一个实施方式中，所述组合物进一步包含酸。这些酸优选是羧酸。它们可用作稳定剂。
[0072]
在另一个实施方式中，所述酸是乳酸。
[0073]
在另一个实施方式中，所述组合物包含：
[0074]
≥1重量％至≤15重量％(优选≥6重量％至≤9重量％)的吡喹酮；
[0075]
≥1重量％至≤10重量％(优选≥1.2重量％至≤3重量％)的艾默德斯；
[0076]
≥1重量％至≤15重量％(优选≥7重量％至≤11重量％)的替戈拉纳；
[0077]
≥0.01重量％至≤1重量％(优选≥0.1重量％至≤0.5重量％)的丁羟基茴香醚(bha)和/或丁羟基甲苯(bht)；
[0078]
≥1重量％至≤5重量％(优选≥1.5重量％至≤2.5重量％)的乳酸；
[0079]
其中所述重量百分比基于所述组合物的总重量。
[0080]
优选地，所述组合物包含：
[0081]
≥1重量％至≤15重量％(优选≥6重量％至≤9重量％)的吡喹酮；
[0082]
≥1重量％至≤10重量％(优选≥1.2重量％至≤3重量％)的艾默德斯；
[0083]
≥1重量％至≤15重量％(优选≥7重量％至≤11重量％)的替戈拉纳；
[0084]
≥0.01重量％至≤1重量％(优选≥0.1重量％至≤0.5重量％)的丁羟基茴香醚(bha)和/或丁羟基甲苯(bht)；
[0085]
≥1重量％至≤5重量％(优选≥1.5重量％至≤2.5重量％)的乳酸；
[0086]
其中所述重量百分比基于所述组合物的总重量，并且加至100重量％的余量由作为溶剂组分的1,2-异亚丙基甘油构成。
[0087]
乳酸的存在略微降低了替戈拉纳在1,2-异亚丙基甘油中的溶解度。因此，优选在含有替戈拉纳和1,2-异亚丙基甘油的组合物中使用低浓度的乳酸，即
[0088]
≥1重量％至≤3重量％(优选≥1重量％至≤2.5重量％)的乳酸。
[0089]
本发明还涉及一种用于生产根据本发明的组合物的方法，所述方法包括将一种或多种活性成分以及任选的其它成分溶于溶剂组分中的步骤。根据一个实施方式，这种方法包括将吡喹酮、艾默德斯和替戈拉纳溶于溶剂组分中的步骤。
[0090]
所述组合物通过在合适的容器中混合适量的组分来制备；优选地，将所述组分混合，直到形成澄清溶液。
[0091]
根据一个实施方式，在含有艾默德斯和替戈拉纳的组合物中，艾默德斯可以在替戈拉纳之前加入以促进替戈拉纳的溶解。
[0092]
根据进一步的实施方式，在含有吡喹酮、艾默德斯和替戈拉纳的组合物中，吡喹酮和艾默德斯可以在替戈拉纳之前加入以促进替戈拉纳的溶解。
[0093]
为了加速溶解动力学，可以加热混合物和/或施加剪切力。
[0094]
本发明组合物的制备可以在惰性气体，优选干燥惰性气体下进行，例如通过用氮气或氩气毯覆。“干燥”惰性气体优选地意味着气体含有少于100ppm(每体积)的水。
[0095]
一般来说，已经发现有利的是计量本发明的组合物，使得每kg体重施用约1mg至约100mg所讨论的活性化合物。优选的是在艾默德斯的情况下每kg体重1mg至20mg，特别是1mg至10mg的活性化合物；在吡喹酮的情况下每kg体重5mg至50mg，特别是5mg至20mg的活性化合物；并且在替戈拉纳的情况下每kg体重5mg至30mg，特别是10mg至20mg。
[0096]
本发明的另一个方面是根据本发明的用作药物的组合物。
[0097]
不受任何理论的束缚，据信替戈拉纳主要全身地作用，即它穿透皮肤并进入血液循环。由于艾默德斯和吡喹酮对体内寄生虫起作用，因此据信它们也全身地作用。
[0098]
施加可以预防和治疗地进行。
[0099]
优选地，根据本发明的组合物适用于点涂、淋涂(pour-on)或喷涂，其中喷涂施加可以例如使用泵式喷雾器或气溶胶喷雾剂(加压喷雾剂)来进行。对于特定的适应症，所述制剂也可以用水稀释后作为浸液使用；在这种情况下，制剂应含有乳化添加剂。
[0100]
优选的施加形式是泵式喷雾器、淋涂和点涂。点涂施加是非常特别优选的。
[0101]
本发明还包括根据本发明的用于治疗和/或预防动物寄生虫感染的组合物。
[0102]
所述动物优选为哺乳动物，例如猫、狗或雪貂。
[0103]
在一个实施方式中，动物是猫。
[0104]
在另一个实施方式中，寄生虫是体内寄生虫和体外寄生虫。
[0105]
在另一个实施方式中，寄生虫选自由以下项组成的组：
[0106]
体内寄生虫选自：猫弓蛔虫(toxocara cati)、狮弓蛔线虫(toxascaris leonina)、管形钩口线虫(ancylostoma tubaeforme)、狭头钩口线虫(uncinaria stenocephala)、犬复殖孔绦虫(dipylidium caninum)、巨颈绦虫(taenia taeniaeformis)、多房棘球蚴(echinococcus multiocularis)、猫圆线虫
(aelurostrongylus abstrusus)、和短窦圆线虫属种(troglostrongylus spp.)；
[0107]
体外寄生虫选自：栉头蚤属种、冠蚤属种、角叶蚤属种(cteratophyllus spp.)、蚤属种、璃眼蜱属种、扇头蜱属种、牛蜱属种、钝眼蜱属种、血蜱属种、革蜱属种、硬蜱属种、锐缘蜱属种、钝缘蜱属种、耳蜱属种、狗耳疥螨(otodectes cynotis)、猫耳螨(notoedres cati)、
[0108]
和它们的组合。
[0109]
替戈拉纳显示出长期功效。因此，本发明的组合物可以4周或更长时间，优选8周或更长时间，更优选10周或更长时间，特别是12周或更长时间的间隔施加至宿主动物。
实施例
[0110]
本发明将在以下实施例中进一步描述，而不希望受所述实施例限制。丙酮缩甘油是1,2-异亚丙基甘油。所示的所有实施例包括为了溶剂的一般稳定性已含有0.3％的bha的丙酮缩甘油。
[0111]
通过使用搅拌器混合成分来制备实施例。在含有吡喹酮和替戈拉纳的组合物中，首先加入吡喹酮以促进替戈拉纳的溶解。在含有艾默德斯和替戈拉纳的组合物中，优选的选项是首先加入艾默德斯以促进替戈拉纳的溶解。在含有吡喹酮、艾默德斯和替戈拉纳的组合物中，优选的选项是首先加入吡喹酮和艾默德斯以促进替戈拉纳的溶解。所有的实施例都是均质溶液。
[0112]
实施例1：
[0113]
成分％w/w替戈拉纳9.7丙酮缩甘油加至100.0
[0114]
实施例2：
[0115]
成分％w/w替戈拉纳10.7吡喹酮7.4丙酮缩甘油加至100.0
[0116]
实施例3：
[0117]
成分％w/w替戈拉纳11.0吡喹酮7.4艾默德斯1.7丙酮缩甘油加至100.0
[0118]
实施例4：
[0119][0120]
实施例5：
[0121][0122]
实施例6：
[0123][0124]
实施例7：
[0125]
成分％w/w替戈拉纳9丙酮缩甘油加至100.0
[0126]
实施例8：
[0127]
成分％w/w替戈拉纳9.5丙酮缩甘油加至100.0
[0128]
实施例9：
[0129]
成分％w/w替戈拉纳9bht0.1丙酮缩甘油加至100.0
[0130]
实施例10：
[0131]
成分％w/w替戈拉纳9.5bht0.1丙酮缩甘油加至100.0
[0132]
实施例11：
[0133]
成分％w/w替戈拉纳9bht0.2丙酮缩甘油加至100.0
[0134]
实施例12：
[0135]
成分％w/w
替戈拉纳9.5bht0.2丙酮缩甘油加至100.0
[0136]
实施例13：
[0137]
成分％w/w替戈拉纳9bht0.4丙酮缩甘油加至100.0
[0138]
实施例14：
[0139]
成分％w/w替戈拉纳9.5bht0.4丙酮缩甘油加至100.0
[0140]
实施例15：
[0141]
成分％w/w替戈拉纳9吡喹酮7.94艾默德斯1.984bht0.4丙酮缩甘油加至100.0
[0142]
实施例16：
[0143]
成分％w/w替戈拉纳9吡喹酮7.94艾默德斯1.984bht0.2乳酸2.0丙酮缩甘油加至100.0
[0144]
实施例17：
[0145]
成分％w/w替戈拉纳9吡喹酮7.54艾默德斯1.885bht0.2乳酸2.0丙酮缩甘油加至100.0
[0146]
实施例118：
[0147]
成分％w/w
替戈拉纳9吡喹酮7.54艾默德斯1.885bht0.4乳酸2.0丙酮缩甘油加至100.0
[0148]
实施例19：
[0149]
成分％w/w替戈拉纳9吡喹酮7.54艾默德斯1.885bht0.1乳酸2.0丙酮缩甘油加至100.0
[0150]
实施例20：
[0151]
成分％w/w替戈拉纳8.909吡喹酮7.409艾默德斯1.864bht0.4乳酸2.0丙酮缩甘油加至100.0
[0152]
实施例21：
[0153]
成分％w/w替戈拉纳9.1吡喹酮7.94艾默德斯1.98bht0.4乳酸2.0丙酮缩甘油加至100.0
[0154]
实施例22：
[0155]
成分％w/w替戈拉纳9.1吡喹酮7.94艾默德斯1.98bht0.2乳酸2.0丙酮缩甘油加至100.0
[0156]
实施例23：
[0157]
成分％w/w替戈拉纳9.1吡喹酮7.94艾默德斯1.98bht0.1乳酸2.0丙酮缩甘油加至100.0
[0158]
实施例24：
[0159]
成分％w/w替戈拉纳8.909吡喹酮7.409艾默德斯1.864bht0.2乳酸2.0丙酮缩甘油加至100.0
[0160]
实施例25：
[0161]
成分％w/w替戈拉纳8.909吡喹酮7.409艾默德斯1.864bht0.1乳酸2.0丙酮缩甘油加至100.0
[0162]
生物实施例
[0163]
a.如wo2014/122083中公开的替戈拉纳的体外试验结果总结：
[0164]
测试方法和结果已经在wo2014/122083中描述。其中所公开的替戈拉纳(wo2014/122083中的实施例ic-2)对兽医领域中相关的寄生虫的结果汇总如下：
[0165]
希伯来花蜱(amblyomma hebraeum)：在100ppm时有100％功效
[0166]
微小牛蜱(boophilus microplus)-浸渍试验：在100ppm时有100％功效微小牛蜱-注射试验：20μg/蜱时有100％功效
[0167]
栉头蚤(ctenocephalides felis)-口服试验：在100ppm时有100％功效
[0168]
栉头蚤-接触试验：在1μg/cm2时有100％功效
[0169]
铜绿蝇(lucilia cuprina)：在100ppm时有100％功效
[0170]
家蝇(musca domestica)：在100ppm时有100％功效
[0171]
红扇头蜱(rhipicephalus sanguineus)-接触试验:在1μg/cm2时有100％功效
[0172]
蓖子硬蜱(ixodes ricinus)-接触试验：在1pg/cm2时有100％功效
[0173]
希伯来花蜱-接触试验：在1μg/cm2时有100％功效
[0174]
b.如wo2014/122083中公开的替戈拉纳在大鼠中的体内试验结果总结：
[0175]
测试方法和结果已经在wo2014/122083中描述。替戈拉纳(wo2014/122083中的实施例ic-2)对兽医领域中相关的寄生虫的结果汇总如下：
[0176]
变异革蜱(dermacentor variabilis)-对大鼠上的美洲犬蜱若虫的全身体内活性；在施加率为10mg/kg时，第2天对蜱若虫的功效》90％。
[0177]
栉头蚤-对大鼠上的跳蚤的全身体内活性：在施加率为10mg/kg时，第2天的功效》95％并且第9天的功效》90％。
[0178]
c.体内寄生虫的体内研究：点涂制剂对实验感染猫的专利猫弓蛔虫和犬复殖孔绦虫感染的功效。
[0179]
在治疗前，使16只猫分别实验性地感染猫弓蛔虫(幼虫卵)和犬复殖孔绦虫的猫品系(使用感染的栉头蚤跳蚤—口服和局部感染)。
[0180]
在第1天，在研究中纳入具有猫弓蛔虫和犬复殖孔绦虫两者专利感染的14只猫。将猫分成两组，每组各由7只猫组成。
[0181]
点涂研究兽用产品(ivp)是根据本发明的组合物，所述组合物以丙酮缩甘油为基础在溶液中含有10％的替戈拉纳、7.94％的吡喹酮和1.98％的艾默德斯(w/v)。在第0天以3.2mg艾默德斯加12.7mg吡喹酮和16mg替戈拉纳/kg bw(bw＝体重)的剂量率向ivp组(第2组)的猫施用ivp，所述剂量率相当于0.16ml的点涂制剂/kg bw。第1组的猫充当阴性对照组。在第10天，对所述猫进行安乐死，并且在尸检中回收胃肠道蠕虫。对蠕虫进行鉴定和计数。功效计算基于与阴性对照组相比，ivp组中在尸检时回收的蠕虫数量。使用了下式：
[0182]
功效(％)＝100
×
(mc-mt)/mc，
[0183]
其中
[0184]
mc＝阴性对照组(第1组)中蠕虫/头节的几何平均数
[0185]
mt＝ivp组(第2组)中蠕虫/头节的几何平均数
[0186]
对照组中的所有的猫都含有猫弓蛔虫蠕虫，而5只猫含有犬复殖孔绦虫头节。
[0187]
在ivp组中获得了对猫弓蛔虫和犬复殖孔绦虫两者的100％功效。
[0188]
未发生不良事件(ae)。
[0189]
d.体外寄生虫的体内研究：点涂制剂对猫中的实验性蜱和跳蚤感染的功效。
[0190]
在sd-4上，12只猫被纳入研究。在sd-1上，将猫用蓖子硬蜱实验性地感染，所述蓖子硬蜱在sd 0(用于组分配)上不去除地进行计数，并且在sd 2(治疗功效)上去除并计数。在sd 0上，将六只猫用以每kg体重14mg替戈拉纳+3mg艾默德斯+12mg吡喹酮的剂量作为点涂一次施加的ivp进行处理。六只猫充当未经治疗的对照。
[0191]
ivp在丙酮缩甘油基础上在溶液中含有10％(m/v)的替戈拉纳、8.58％(m/v)的吡喹酮和2.14％(m/v)的艾默德斯。
[0192]
每两周一次地实验性地用蜱和跳蚤对猫进行感染。通过比较治疗组对比对照组的蜱和跳蚤计数来确定ivp的功效。每天观察总体健康。
[0193]
表1：研究设计
[0194][0195]
*将每只猫用20只雌性和20只雄性蓖子硬蜱感染。**每只猫都感染100只栉头蚤
[0196]
表2：基于算术平均值对跳蚤和蜱的功效
[0197][0198]
可在所有研究日直到sd 85声称对跳蚤的功效(≥99％)。
[0199]
可在sd2上声称对蜱的治疗功效(≥90％)，并且可在sd 87上声称对蜱的预防功效。
[0200]
在单次局部治疗后，ivp在猫中被非常良好地耐受。在这项研究期间，没有与ivp治疗有关的不良事件。