的可溶因子经动脉内施用，例如，施用至股动脉内或腹腔动脉内，例如，施用导管。
[0049] 作为选择，或者此外，将所述STRO-Γ细胞和/或其后代细胞和/或衍生自其的 可溶因子施用至对象的胰或其部分。
[0050] 在一个实例中，施用于对象的STRO-Γ细胞是STRO-Ibn、和/或表达组织非特异性 碱性磷酸酶（TNAP)。本文描述了另外的STRO-Γ细胞群体，其特征在于特定的细胞表面标 记物或其组合。根据此实例，后代细胞和/或可溶因子也可以源自表达STRO-I的细胞或 STRO-Ibn细胞和/或表达TNAP的细胞。此类后代细胞也可以表达STRO-I或者是STR0-1 细胞和/或表达TNAP。
[0051] 根据本发明用于治疗或延缓胰功能异常的进展的的实例，优选在对病症进行诊 断之后再施用STRO-Γ细胞和/或其后代细胞和/或衍生自其的可溶因子，例如，使用本 领域已知的标准技术。对于那些用于预防或延缓胰功能异常的发作的实例，优选在病症的 临床诊断前施用STRO-Γ细胞和/或其后代细胞和/或源自其的可溶因子，例如，当对象 患有受损葡萄糖耐受和/或受损的禁食糖血时，和/或在自身免应答之前的或伴有自身免 应答的I型糖尿病的情况，如由T细胞群体和/或B细胞群体的扩展所指示出的和/或 由自身抗体的产生所指示出的（例如，在I型糖尿病的发作或进展中针对胰β_胰岛细胞 的细胞毒T细胞的扩展和/或针对一或多种胰β-胰岛细胞标记物的自身抗体的扩展）。
[0052] 优选地，本文根据任何实例所描述的方法另外包括监监测或探测胰功能异常的 发病和/或进展、和/或血液葡萄糖水平、和/或血液/血清胰岛素水平、和/或β细胞 的数目、和/或α细胞的数目、和/或胰岛的数目、和/或rox-i表达细胞的数目、和/或 PDX-I表达的量和/或血管的数目。例如，该方法另外包括葡萄糖耐受测试和/或禁食糖 血测试和/或测量由胰所产生的激素或酶的水平和/或获得胰的样品以确定β-细胞的数 目和/或α细胞的数目和/或月夷岛的数目和/或表达PDX-I的细胞的数目和/或PDX-I 表达的量和/或血管的数目。此类监测可以指示出随后施用STRO-Γ细胞和/或其后代细 胞和/或源自其的可溶因子是必须的或期望的。
[0053] 技术人员从前面的段落会了解到，本文根据任何实例所描述的方法不应被认为 是将STRO-Γ细胞和/或其后代细胞和/或源自其的可溶因子限制为单次施用。本发明清 楚地涵盖了多次施用，施用于相同的或不同的部位或通过相同的或不同的途径施用。本发 明也涉及了 STRO-Γ细胞和/或其后代细胞和/或源自其的可溶因子的单次施用。
[0054] 在一个实例中，将STRO-Γ细胞和/或其后代细胞和/或源自其的可溶因子以组 合物的形式施用，例如，包含所述STRO-Γ细胞和/或其后代细胞和/或源自其的可溶因 子以及载体和/或赋形剂的组合物。适宜的载体和/或赋形剂对技术人员而言将是显见的 和/或在本文中有描述。
[0055] 此种组合物可以包含另外的可用于治疗或预防碳水化合物代谢病的因子，例 如，胰岛素或淀粉酶和/或与正常胰功能相关的肽或多肽，例如，胆囊收缩素辛肽 (cholycystokinin octapeptide)或促生长素抑制素或胰高血糖素或胰蛋白酶原或胰凝乳 蛋白酶原或弹性蛋白酶或羧肽酶或胰脂肪酶。作为选择，或者此外，STRO-Γ细胞或其后 代细胞可以经遗传改造以表达（以及优选分泌），此种另外的因子，例如，胰岛素或淀粉 酶和/或与正常胰功能相关的肽或多肽例如，胆囊收缩素辛肽或促生长素抑制素或胰高血 糖素或胰蛋白酶原或胰凝乳蛋白酶原或弹性蛋白酶或羧肽酶或胰脂肪酶。
[0056] 本发明还提供了对STRO-Γ细胞和/或其后代细胞和/或衍生自其的可溶因子 的使用，或者含有上述的组合物的使用：
[0057] ⑴治疗胰功能异常；和/或
[0058] (ii)改善胰功能；和/或
[0059] (iii)诱导或促进胰β细胞和/或胰岛的再生；和/或
[0060] (iv)降低血液葡萄糖水平和/或提高血液/血清胰岛素水平；和/或
[0061] (V)提高胰β细胞的数目和/或用于相对于胰α细胞提高胰β细胞的数目和/ 或用于减少胰α细胞的数目和/或用于提高胰岛的数目；和/或
[0062] (vi)提高胰和十二指肠同源异型框因子-I(PDX-I)表达和/或用于提高胰中的 PDX-I表达细胞的数目；和/或
[0063] (Vii)诱导或促进胰中的动脉发生或血管发生。
[0064] 本发明还提供了 STRO-Γ细胞和/或其后代细胞和/或衍生自其的可溶因子在制 备药物中的用途，所述药物用于：
[0065] ⑴治疗胰功能异常；和/或
[0066] (ii)改善胰功能；和/或
[0067] (iii)诱导或促进胰β细胞和/或胰岛的再生；和/或
[0068] (iv)降低血液葡萄糖水平和/或提高血液/血清胰岛素水平；和/或
[0069] (V)提高胰β细胞的数目和/或用于相对于胰α细胞提高胰β细胞的数目和/ 或用于减少胰α细胞的数目和/或用于提高胰岛的数目；和/或
[0070] (vi)提高胰和十二指肠同源异型框因子-i(rox-i)表达和/或用于提高胰中的 PDX-I表达细胞的数目；和/或
[0071] (Vii)诱导或促进胰中的动脉发生或血管发生。
[0072] 本发明适用于广阔范围的动物。例如，所述对象是哺乳动物如人、狗、猫、马、牛、 或绵羊，优选所述对象是人。在一个实施例中，所述对象是人。在另一个实施例中，所述 对象是非人哺乳动物。
[0073] 附图简述
[0074] 图1描述了天后在STZ诱导的糖尿病NOD/scid小鼠中STRO-Γ细胞对血液葡萄糖 水平（BGL)的影响。血液葡萄糖水平在左心室注射了媒介物（CV)或STRO-Γ细胞（CM)的 糖尿病小鼠中确定，所述小鼠在STZ-疗法后第10天被注射。血液葡萄糖值为平均葡萄糖 (mM)+/-SE。斯氏 t 检验（Student，st-test)以显著性 ρ〈0· 05 来进行。
[0075] 图2显示了处理后的第7天、14天和21天后在STZ诱导的糖尿病NOD/scid小鼠 中STRO-Γ细胞对血液葡萄糖水平（BGL)的影响，与STZ-处理后第10天的基准相比较。 血液葡萄糖水平在左心室注射了媒介物（CV)或STRO-Γ细胞（CM)的糖尿病小鼠中确定。 结果表示为BGL相对于第10天细胞治疗起始的％变化。斯氏T检验以显著性p〈0. 05来进 行。
[0076] 图3显示了细胞治疗剂量21天后在STZ诱导的糖尿病NOD/scid小鼠中STRO-Γ 细胞对胰岛素水平的影响。血清小鼠胰岛素水平在左心室注射了媒介物（CV)或STRO-Γ细 胞（CM)的糖尿病小鼠中确定。小鼠胰岛素值为yg/L+ASE。斯氏T检验以显著性p〈0.05 来进行。
[0077] 图4A显示了细胞治疗剂量21天后在STZ诱导的糖尿病NOD/scid小鼠中动脉内 STRO-Γ细胞对胰微血管密度的影响。由抗-平滑肌肌动蛋白（SMA)抗体染色的微血管的 总数目是基于胰切片的大小分布/横切面面积来确定的。数据表示为平均+/-sem ;且媒介 物组N = 8、以及STRO-I治疗组N = 6只动物。斯氏T检验以显著性p〈0. 05来进行。
[0078] 图4B是显微照片（200x)的复印，显示了经STRO-I细胞处理的小鼠的胰组织中 由小鼠抗-平滑肌肌动蛋白IgG2a-FITC染色的不同直径的微血管。
[0079] 图5A显示了细胞治疗剂量21天后在STZ诱导的糖尿病NOD/scid小鼠中动脉内 STRO-Γ细胞对胰mRNA谱的影响。从媒介物组（CV)和STRO-I治疗组（CM)的胰组织提取 RNA，反转录并PCR扩增与β细胞再生相关的转录因子：1&^&、呢113、？(11-1。将总8隱含量 针对持家基因 β_肌动蛋白来进行归一化。数据表示为平均+/-sem;且媒介物组N = 8、以 及STRO-I治疗组N = 6只动物。斯氏T检验以显著性p〈0. 05来进行。
[0080] 图5B显示了细胞治疗剂量21天后在STZ诱导的糖尿病NOD/scid小鼠中动脉内 STRO-Γ细胞对rox-l阳性细胞的作用。对由抗-PDX-I抗体染色的胰组织分析每mm 2胰岛 面积的rox-l阳性细胞。数据表示为平均+/-sem ;且媒介物组N = 8、STRO-I治疗组N = 6以及未处理对照组（无 STZ)N = 3只动物。斯氏T检验以显著性p〈0. 05来进行。
[0081] 图5C是一系列显微照片（400x)的复印件，显示了经抗原恢复、福尔马林固定和 石蜡包埋的切片，其由小鼠抗-PDX-I(IgG2b)染色并由山羊抗-小鼠 IgG2b-Alexa 555缀 合物检测。
[0082] 图6A显示了细胞治疗21天后在STZ诱导的糖尿病NOD/scid小鼠中动脉内 STRO-Γ细胞对胰岛特性的作用。对由H&E染色的胰组织分析胰岛密度，其被针对所检验 的切片面积而进行归一化。数据表示为平均+/-sem ;且媒介物组N = 8、以及STRO-I治疗 组N = 6只动物。斯氏T检验以显著性p〈0. 05来进行。
[0083] 图6B显示了细胞治疗21天后在STZ诱导的糖尿病NOD/scid小鼠中动脉内 STRO-Γ细胞对胰岛特性的作用。对由H&E染色的胰组织分析平均胰岛直径，其被针对所 检验的切片面积而进行归一化。数据表示为平均+/-sem ;且媒介物组N = 8、以及STRO-I 治疗组N = 6只动物。
[0084] 图6C显示了细胞治疗21天后在STZ诱导的糖尿病NOD/scid小鼠中动脉内 STRO-Γ细胞对胰岛特性的作用。对由H&E染色的胰组织分析平均胰岛面积，其被针对所 检验的切片面积而进行归一化。数据表示为平均+/-sem ;且媒介物组N = 8、以及STRO-I 治疗组N = 6只动物。
[0085] 图7A显示了细胞治疗21天后在STZ诱导的糖尿病NOD/scid小鼠中动脉内 STRO-Γ细胞对胰岛特性的作用。对由抗胰岛素抗体染色的胰组织分析每mm 2胰岛面积的 胰岛素阳性细胞。数据表示为平均+/-sem ;且媒介物组N = 8、STRO-I治疗组N = 6以及 未处理对照组（无 STZ)N = 3只动物。斯氏T检验以显著性p〈0. 05来进行。
[0086] 图7B是一系列显微照片（200x)的复印件，显示了经抗原恢复、福尔马林固定和 石蜡包埋的切片，其由豚鼠抗-胰岛素抗体染色并由抗豚鼠 IgG-罗丹明缀合物检测。处 理组在每张显微照片的底部标出。
[0087] 图7C显示了细胞治疗21天后在STZ诱导的糖尿病NOD/scid小鼠中动脉内 STRO-Γ细胞对胰岛特性的作用。对由抗胰高血糖素抗体染色的胰组织分析每mm2胰岛面积 的胰高血糖素阳性细胞。数据表示为平均+/-sem ;且媒介物组N = 8、STRO-I治疗组N = 6以及未处理对照组（无 STZ)N = 3只动物。斯氏T检验以显著性p〈0. 05来进行。
[0088] 图7D是一系列显微照片（200x)的复印件，显示了经抗原恢复、福尔马林固定和 石蜡包埋的切片，其由小鼠抗-胰高血糖素抗体染色并由山羊抗-小鼠 IgG-FITC缀合物 检测。处理组在每张显微照片的底部标出。
[0089] 图7E显示了胰岛内β细胞的数目作为总α+β细胞的比例。所示出的数据是 从胰岛素阳性细胞数目/mm 2胰岛面积以及胰高血糖素阳性细胞数目/_ 2胰岛面积而计算 的。该数据表示平均+/-sem;且媒介物组N = 8、STRO-I治疗组N = 6以及未处理的对照 组（无 STZ)N = 3只动物。斯氏T检验以显著性p〈0. 05来进行。
[0090] 优选实施方案详述
[0091] 一般抟术和经诜择的定义
[0092] 在整个本发明书中，除非另有具体说明或者背景另有要求，涉及的单一步骤、物 质的组合物，成组的步骤或成组的物质组合物，应当被理解为涵盖了一个以及多个（即一 或多个）的那些步骤、物质的组合物、成组的步骤或成组的物质组合物。
[0093] 本文所描述的每个实施方案或者实施例经必要的修改后会适用于每个其它的实 施方案，除非另有具体说明。例如，本文所述的专注于治疗和/或预防和/或延缓对象中 胰功能异常的发作和/或延缓对象中胰功能异常的进展的每个实施方案或实施例经必要 的修改后会适用于改善胰功能的方法和/或诱导或促进胰再生的方法，就好像那些实施方 案已明确地记载于本文中。
[0094] 本文所述的关于治疗胰功能异常的每个实施例应被理解为经必要的修改后会适 用于碳水化合物代谢病的治疗，就好像那些实施方案已明确地记载于本文中。
[0095] 本文所述的关于治疗胰功能异常的每个实施例应被理解为经必要的修改后会适 用于糖尿病的治疗，例如I型糖尿病或II型糖尿病，就好像那些实施方案已明确地记载 于本文中。
[0096] 本领域技术人员会理解，本文所述的发明可接受本文所具体描述的之外的变化 和修改。应理解为本发明包括所有此类的变化和修改。本发明也单独地或共同地包括本说 明书中所提及和指出的所有的步骤、特征、组合物和化合物，以及任意的和所有的组合，或 者任意的二或更多个所述的步骤或特征。
[0097] 本发明在范围上不受本文所述的具体实施方案的限制，所述实施方案仅仅是用 于例证的目的。功能上等价的产品、组合物和方法如本文所述也清楚地在本发明的范围之 内。
[0098] 本发明的施行中无过度的实验，除非另有明示，其中使用常规技术分 子生物学、微生物学、病毒学、重组DNA技术、溶液中的肽合成、固相肽合成、以及 免疫学。此类过程例如在如下中有描述Sambrook, Fritsch&Maniatis, Molecular Cloning:A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratories, New York, Second Edition(1989)，整个 Vols I、II、和 DI ;DNA Cloning:A Practical Approach，Vols. I 和 II (D.N. Glover，ed·，1985)，IRL Press，Oxford，全文；Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach (M.J. Gait，ed，1984) IRL Press，Oxford，全文，以及特别是 其中的文章 Gait，ppl_22 ;Atkinson et al，pp35_81 ;Sproat et al，pp 83-115 ;和 Wu et al，pp 135-151 ；4. Nucleic Acid Hybridization:A Practical Approach (B. D. Hames&S. J. Higgins, eds. , 1985) IRL Press,Oxford,全文；Immobilized Cells and Enzymes: A Practical Approach (1986)IRL Press,Oxford,全文；Perbal，B.，A Practical Guide to Molecular Cloning(1984) ；Methods In Enzymology(S. Colowick and N. Kaplan, eds. , Academic Press，Inc.)，全系 列；J. F. Ramalho Ortigao, 〃The Chemistry of Peptide Synthesis"In:Knowledge database of Access to Virtual Laboratory website (Interactiva, Germany) ；Sakakibaraj D. , Teichmanj J. , Lien, E. Land Fenichelj R. L. (1976). Biochem. Biophys. Res. Commun. 73336-342 ；Merrifield, R. B. (1963). J. Am. Chem. Soc. 85, 2149-2154 ；Barany, G. and Merrifieldj R. B. (1979) in The Peptides (Gross,E.and Meienhoferj J.eds. ),vol. 2,pp. 1-284,Academic Press, New York. 12. Wiinschj E. , ed. (1974) Synthese von Peptiden in Houben-Weyls Metoden der Organischen Chemie (Miller, E. , ed.), vol. 15, 4th edn.,第 I 和第 2 部 分，Thieme，Stuttgart ;Bodanszky，Μ· (1984)Principles of Peptide Synthesis, Sprin ger-Verlag, Heidelberg ；Bodanszky, M. &Bodanszky, A. (1984)The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagj Heidelberg ；Bodanszky, M. (1985)Int.J. Peptide Protein Res. 25, 449-474 ；Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds. , 1986, Blackwell Scientific Publications)；以及 Animal Cell Culture : Practical Approa