一种阿法骨化醇溶液剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种阿法骨化醇溶液剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿法骨化醇（Alfacalcidol)，其化学名为9, 10-开环胆甾一5Z，7E，10 (19)-三 烯一Ia，3 0 -二醇。在体内起调节钙、磷的平衡作用，并能增加钙和磷在肠道的吸收，降 低血浆中甲状旁腺激素水平，以及改善妇女绝经和使用激素类药物引起骨质疏松。适用于 骨质疏松症及各种原因造成的佝偻病、骨软化症。本品具有促使小肠吸收钙并调节骨质中 无机盐转运等作用。有明显的肾功能不全的病人，特别是需要长期血液透析者，内源性钙三 醇成份大幅度地降低，甚至几乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。阿法骨化醇在肝脏被 迅速转化成1，25-二羟基维生素D3,后者为维生素D3的代谢物，起到调节钙和磷酸盐代谢 的作用。由于这一转化过程很迅速，故阿法骨化醇的临床效应与1，25-二羟基维生素D3基 本一致。其主要作用是通过提高体内血循环中1，25_二羟基维生素D3水平，从而增加钙、 磷酸盐的肠道吸收，促进骨矿化，降低血浆甲状旁腺激素水平，同时减少骨钙消溶。口服本 品能使肠正常吸收钙，因而可纠正低血钙，减轻骨与肌肉的疼痛，使已增高的血浆碱性磷酸 酶降低或趋正常，降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常，从而促进骨质矿化。本 品还有加速骨骼胶原成熟的作用。近年来还发现其对细胞的增殖，分化以及对免疫系统都 有重要的作用，国外已开始作为一种新的免疫调节激素应用于临床。体内过程：口服吸收迅 速，血浆药物浓度达峰时间为3-6h，7h后尿钙水平会增加，生物反应与剂量有关，血浆半衰 期为3. 5-6h。经代谢后由胆汁及尿液中排泄。该品主要用于骨质疏松症、慢性肾功能衰竭 病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人、手术后自发性及假性甲状旁腺 机减退、维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病，近年来还用于治 疗银肩病等皮肤病的治疗。
[0003] 目前，阿法骨化醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸；剂型比较单调，并且阿法骨 化醇对光和空气敏感，对于普通有机溶剂溶解度较低，软胶囊剂和胶丸的稳定性不好，有效 成分含量极低，生物利用度低。阿法骨化醇溶液剂在现有技术中没有报道，原因是其不能长 期稳定存在，且生物利用度不高。
【发明内容】
[0004] 研宄人员意外发现，制备阿法骨化醇溶液剂时，适量地加入的聚乙烯吡咯烷酮 K30、羟内丙甲纤维素水溶液和十二烷基硫酸钠，能够显著提高制剂中活性成分阿法骨化醇 的含量、稳定性和生物利用度，具有预料不到的技术效果，对于药品的临床使用具有重要意 义。
[0005] 本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的阿法骨化醇溶 液剂。该溶液剂由下列重量百分比的组分制成： 阿法骨化醇 0. 0005% 聚乙烯吡咯烷酮K30 0.9-1.2% 羟内丙甲纤维素水溶液 27-30% 十二烷基硫酸钠 12-14% 抗氧剂 〇. 2% 矫味剂 0. 5% 蒸馏水 加至100% 其优选处方为： 阿法骨化醇 0. 0005% 聚乙烯吡咯烷酮K30 1.1% 羟内丙甲纤维素水溶液 28% 十二烷基硫酸钠 13% 抗氧剂 〇. 2% 矫味剂 0. 5% 蒸馏水 加至100% 进一步地，上述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素E中的一种或 几种。
[0006] 进一步地，上述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、蔗糖、糖精钠、阿司帕坦和甜菊甙中的 一种或几种。
[0007] 该溶液剂的制备方法为： 1) 称取处方量70-80%的蒸馏水，加入处方量的羟内丙甲纤维素水溶液，搅拌均匀；继 续加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸钠，45-55°C下搅拌15-25min至全部 溶解； 2) 升温至60-70°C，在500-1000rpm的搅拌速度下加入处方量的阿法骨化醇，继续搅拌 20-40min至全部溶解； 3) 补加蒸馏水至全量，并加入处方量的抗氧剂和矫味剂，搅拌溶解；室温下检验，合格 后，搅拌灌装，然后贴标签、包装、抽检、入库。
[0008] 该溶液剂的制备方法进一步优选为： 1) 称取处方量75%的蒸馏水，加入处方量的羟内丙甲纤维素水溶液，搅拌均匀；继续加 入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸钠，50°C下搅拌20min至全部溶解； 2) 升温至65°C，在800rpm的搅拌速度下加入处方量的阿法骨化醇，继续搅拌30min至 全部溶解； 3) 补加蒸馏水至全量，并加入处方量的抗氧剂和矫味剂，搅拌溶解；室温下检验，合格 后，搅拌灌装，然后贴标签、包装、抽检、入库。
[0009] 本发明的有益效果是： 1. 该制剂中阿法骨化醇的含量显著增加，降低了药物的服用量； 2. 聚乙烯吡咯烷酮K30、羟内丙甲纤维素水溶液和十二烷基硫酸钠的加入了提高了阿 法骨化醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。
【具体实施方式】
[0010] 下面结合具体的实施方式，对本发明的技术方案作进一步的说明。
[0011] 实施例1阿法骨化醇溶液剂 处方为： 阿法骨化醇 0. 5mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 0. 9g 羟内丙甲纤维素水溶液 27g 十>烷基硫酸纳 12g 亚硫酸钠 0. 2g 阿司帕坦 0. 5g 蒸馏水 加至100g 制备方法为： 1) 称取处方量80%的蒸馏水，加入处方量的羟内丙甲纤维素水溶液，搅拌均匀；继续加 入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸钠，55°C下搅拌25min至全部溶解； 2) 升温至70 °C，在1000 rpm的搅拌速度下加入处方量的阿法骨化醇，继续搅拌40min 至全部溶解； 3) 补加蒸馏水至全量，并加入处方量的亚硫酸钠和阿司帕坦，搅拌溶解；室温下检验， 合格后，搅拌灌装，然后贴标签、包装、抽检、入库。
[0012] 实施例2阿法骨化醇溶液剂 处方为： 阿法骨化醇 0. 5mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 I. 2g 羟内丙甲纤维素水溶液 30g 十>烷基硫酸纳 14g 亚硫酸氢钠 〇. 2g 鹿糖 〇. 5g 蒸馏水 加至100g 制备方法为： 1) 称取处方量