的情况下牙齿53的治疗。总工作时间：6分钟。 参见图12。
[0175]应用例8
[0176] 极其恐惧的二十八岁患者；第一次进行填充步骤。在施用三次组合物的情况下牙 齿36的治疗。不使用旋转工具或麻醉。能保持的窝洞、牙齿组织经济、改进粘合性的治疗 后的粗糙表面。总工作时间：11分钟。参见图13。
[0177]应用例9
[0178] 进行他们的第一次牙齿治疗实验的六岁的患者。在施用一次组合物的情况下牙齿 64的治疗。总工作时间：5分钟。参见图14。
[0179]应用例10
[0180] 具有快速扩散的龋齿的十四岁青少年患者。在施用两次组合物的情况下牙齿36 的治疗。总工作时间：12分钟。参见图15。
[0181]应用例11
[0182] 四十八岁的患者。在施用三次组合物的情况下牙齿11的治疗。颗粒去除。总工 作时间：11分钟。参见图16。
[0183]应用例12
[0184] 八十岁的患者。在施用三次组合物的情况下牙齿43的治疗。线去除（thread removal)。总工作时间：13分钟。参见图17。
[0185]应用例13
[0186] 二十七岁的患者。在施用两次组合物的情况下牙齿23的治疗。总工作时间：10分 钟。参见图18。
[0187]应用例14
[0188] 五十六岁的患者。在施用三次组合物的情况下牙齿25的治疗。整体去除。总工 作时间：12分钟。参见图19。
[0189]应用例15
[0190] 二十九岁的患者。在施用三次组合物的情况下牙齿47的治疗。用龋坏损伤浸润 的汞合金、牙本质的着色区域、龋齿检测器的应用。总工作时间：12分钟。参见图20。
【主权项】
1. 一种龋齿的无创伤治疗用的木瓜蛋白酶牙科用组合物，其为凝胶形式，所述牙科用 组合物包括最终活性为至少3, OOOU/mg的木瓜蛋白酶，其中所述木瓜蛋白酶与药学上可接 受的着色剂、防腐剂和溶剂一起生物包封于pH = 7的缓冲液-C3 6多元醇-果胶-C2 6链烷 醇胺-非离子型乳化剂的混合物中。2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述pH = 7的缓冲液选自由以下组成的组： 磷酸氢二钠或磷酸氢二钾（Na2HPO4, K2HPO4)/柠檬酸（C6H8O7)、氯化钠（NaCl)/柠檬酸钠 (C 6H5O7Na3，20) /氢氧化钠（NaOH)、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾（NaH2PO4, KH2PO4) /磷酸氢二 钠或磷酸氢二钾（Na2HPO4, K2HPO4)、三-(羟基甲基）-氨基甲烷（TRIS)/盐酸（HCl)。3. 根据权利要求2所述的组合物，其中所述pH = 7的缓冲液为KH2P04/Na2HP04。4. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述C36多元醇选自由以下组成的组： 1，2, 3-丙三醇（甘油）、1，2-丙二醇（丙二醇）、1，3- 丁二醇、1，4- 丁二醇、1，3- 丁烯二醇、 2, 3- 丁烯二醇、2, 2-二甲基-1，3-丙二醇（新戊二醇）、赤藓醇、山梨醇、甘露醇及其混合 物。5. 根据权利要求4所述的组合物，其中所述C3 6多元醇为1，2-丙二醇（丙二醇）。6. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述果胶为苹果渣果胶或柑橘果胶。7. 根据权利要求6所述的组合物，其中采用的所述果胶为柑橘果胶。8. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述C2 6链烷醇胺选自由以下组成的组：单乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物。9. 根据权利要求8所述的组合物，其中所述C2 6链烷醇胺为三乙醇胺。10. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述非离子型乳化剂选自由以下组成的组：聚 氧乙烯硬脂酸酯8(E-430);聚氧乙烯硬脂酸酯40(E-431);聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸 酯20 (20E0或用20个氧乙烯单元乙氧基化）（也称为聚山梨醇酯20或吐温20或E-432); 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯20 (聚山梨醇酯80、吐温80或E-433);聚氧乙烯山梨糖醇酐 单棕榈酸酯20 (聚山梨醇酯40、吐温40或E-434);聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯20 (聚 山梨醇酯60、吐温60或E-435);聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯20 (聚山梨醇酯65、吐温 65或E-436);及其混合物。11. 根据权利要求10所述的组合物，其中所述非离子型乳化剂为聚氧乙烯山梨糖醇酐 单油酸酯20 (吐温80)。12. 根据权利要求1-11任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含选自由以下 组成的组的药学上可接受的着色剂：甲基蓝、甲苯胺蓝、甲基绿、亚甲基绿、龙胆紫、孔雀绿、 亚甲基黄及其混合物。13. 根据权利要求12所述的组合物，其中所述药学上可接受的着色剂为甲苯胺蓝。14. 根据权利要求12所述的组合物，其中所述防腐剂选自由以下组成的组：对羟基苯 甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯及其混合物。15. 根据权利要求14所述的组合物，其中所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯 甲酸丙酯的混合物。16. 根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含木瓜蛋白酶（30, 000U/mg) 10. 00% w/w、柑橘果胶8. 00 % w/w、丙二醇8. 00 % w/w、三乙醇胺（99 % ) 0. 72 % w/w、具有20个EO的 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯（TW 80)0. 50% w/w、KH2PO40.0 378% w/w、Na2HPO4O. 1283%、 甲苯胺蓝（1% w/w水溶液）0. 09% w/w、对羟基苯甲酸甲酯0. 10% w/w、对羟基苯甲酸丙酯 0? 05% w/w 和蒸馈水 72. 37% w/w。17. -种权利要求1所述的龋齿的无创伤治疗用的木瓜蛋白酶牙科用组合物的制备方 法，所述方法包括： a) 在大约1，500rpm下搅拌的同时,将pH = 7的缓冲液、一种以上的药学上可接受的防 腐剂和最后的30, OOOU/mg木瓜蛋白酶的各组分添加至蒸馏水中直到完全分散为最终中性 pH (pH = 7)； b) 在搅拌的同时使果胶在C3 6多元醇中润湿，然后添加非离子型乳化剂和最后的C2 6 链烷醇胺直到中和果胶的酸度，由此形成中性包封乳液（pH = 7);和 c) 在低速搅拌下将来自步骤b)的所述中性包封乳液添加至步骤a)获得的分散液中， 从而获得木瓜蛋白酶分散液的稳定凝胶形式的缓冲包封乳液（BEE)。18. 根据权利要求17所述的龋齿的无创伤治疗用的木瓜蛋白酶牙科用组合物的制备 方法，所述方法包括： a) 在大约l，500rpm下搅拌的同时，将磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、对羟基苯甲酸甲酯、对 羟基苯甲酸丙酯和最后的30, OOOU/mg木瓜蛋白酶添加至蒸馏水中直到完全分散为最终中 性 pH (pH = 7); b) 在搅拌的同时使柑橘果胶在丙二醇中湿润，添加聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯 20 (吐温80)和最后的三乙醇胺直到中和柑橘果胶，由此形成中性包封乳液（pH = 7);和 c) 在低速搅拌下将来自步骤b)的中性包封乳液添加至步骤a)获得的分散液中，从而 获得木瓜蛋白酶分散液的稳定凝胶形式的缓冲包封乳液（BEE)。19. 根据权利要求17或18所述的方法，所述方法包括在搅拌下将溶解于药学上可接受 的溶剂中的着色剂添加至所述木瓜蛋白酶分散液的稳定凝胶中的步骤。20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述着色剂为溶解于蒸馏水中的1% w/w甲苯 胺蓝。21. 根据权利要求17或18所述的方法，其中步骤a)中的所述搅拌在l，500rpm下进 行。22. 根据权利要求17或18所述的方法，其中步骤c)中的所述搅拌在20rpm与150rpm 之间进行。23. 根据权利要求17-22任一项所述的方法，其中采用的柑橘果胶/丙二醇/三乙醇胺 的浓度比在分别以％w/w表示的4/4/0. 36至10/10/0. 90的范围内。24. 根据权利要求23所述的方法，其中柑橘果胶/丙二醇/三乙醇胺的浓度比为以％ w/w 表示的 8/8/0. 72。25. 根据权利要求17-24任一项所述的方法，所述方法包括将获得的凝胶包装入多剂 量注射器中的步骤。
【专利摘要】本发明涉及龋齿的无创伤治疗用的木瓜蛋白酶牙科用凝胶组合物及其制备方法。公开了一种龋齿的无创伤治疗用的木瓜蛋白酶牙科用凝胶组合物，其包括最终活性为至少3,000U/mg的木瓜蛋白酶，其中木瓜蛋白酶与药学上可接受的着色剂、防腐剂和溶剂一起生物包封于pH＝7的缓冲液-C3-6多元醇-果胶-C2-6链烷醇胺-非离子型乳化剂的混合物中。还公开了所述木瓜蛋白酶组合物的制备方法。
【IPC分类】A61K8/41, A61Q11/00, A61K8/73, A61K8/04, A61K8/86, A61K8/66
【公开号】CN105078781
【申请号】CN201410734129
【发明人】毛利西奥·杜波莱塔
【申请人】布里克斯有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年12月4日
【公告号】WO2015179463A1