用于向靶组织给药的装置和方法

用于向靶组织给药的装置和方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用 本PCT国际申请要求2012年9月11日提交的美国临时专利申请61 /743, 759和2013 年1月7日提交的美国临时专利申请61 749，13,其以引用的方式在此全文并入。
技术领域
[0002] 本发明的主要主题涉及用于靶组织给药的新型微创植入装置和方法。
【背景技术】
[0003] 心率紊乱，例如心房纤颤，是常见病症。目前对患者的治疗措施通常是给予药物治 疗和/或电击转化。对心率紊乱的传统药物疗法通常会失败，而需要使用电击转化。电击 转化需要大量能量，且使用该方法保持窦性节律被证实很困难。此外，传统方法用于治疗患 有心率异常的患者还存在其他问题。
[0004]对于源自心房纤颤或心房纤颤药物治疗失败的血流动力学不稳定，需要电击除 颤。传统的外部电除颤方法通常要求大量电能（即50-150焦耳的数量级)，而且，由于强烈电 击及其给患者带来的不适，该方法通常在耗费时间的全身麻醉或深度镇静后才能进行。此 外，令患者恢复窦性节律所需的大量能量，要求使用昂贵的药物进行镇静，而这可能造成外 部皮肤损伤和痛苦。此外，外部电除颤是非常耗时的过程，需要麻醉师、心脏专家和护士一 类的额外人力。最后，该过程本身可能包含对心脏稳定性的干扰，其程度可能令患者死亡。 传统上系统性使用抗心律不齐药和外部电击方法，关联着众多并发症、缺陷和失败，而这激 发了众多改进治疗方法和患者护理方面的努力。
[0005]此外，还长期存在而未能解决的一项重要需求，即降低和消除传统上对心率紊乱 患者的全身性药物治疗所带来的全身性毒性。高剂量的药物通常需要全身性给药，例如，通 过口服或静脉内给药方法，才能在心脏内达到足以起到疗效的药物治疗。但是，由于全身性 副作用的存在，所述高剂量药物通常不可接受。因此，存在一项重要需求，即使患者治疗中 不再遭受全身性给药相关的全身毒性。
[0006]慢性心房纤颤（AF)的传统疗法，例如手术治疗和心脏磨损(射频，低温磨损)，通常 会带来严重的问题重重的并发症，例如包括流血、穿孔、疤痕甚至死亡。
[0007]此外，暂时性治疗无法帮助长期身患慢性心率紊乱的众多患者。美国专利6965798 中所述的发明仅指向了心脏病患者术后心房节律紊乱的暂时性治疗，与其不同地，对安全 有效地长期治疗慢性或长期心率异常患者的方法的需求仍长期存在，却未得到解决。对治 疗慢性心房纤颤的新模式的重大需求长期存在，而尚未得到解决。需要这些新疗法来改进 或消除当前治疗中的问题，例如全身性药物毒性，心脏复率所需的大量电能，和高侵入性。

【发明内容】

[0008]此述的本发明的代表性实施例涉及用于心血管药物靶组织给药的新型微创植入 装置和方法。
[0009] 以下说明书、权利要求和附图和文字所述的示例实施例将更清楚地描述本发明的 此述和其他特征、方面和优点。
[0010] 此述实施例仅为举例，不应被理解为对发明范围的任何限制。
【附图说明】
[0011] 以下所公开和记载的附图用于说明本发明的各个实施例。此述实施例仅为举例， 不应被理解为对发明范围的任何限制。
[0012] 所述新型微创植入装置的元件尺寸并非显示为精确尺寸，而是可放大缩小的。
[0013] 图1展示了本发明的实施例之一，其中多个接口装置10放置在与心脏15前方接 触的位置。
[0014] 图2展示了另一实施例，其中接口装置10放置在与心脏15后方接触的位置。
[0015] 图3A、3B和3C展示了微创植入患者体内之前的接口装置10的一个代表性实施 例。
[0016] 图4展示了接口装置10微创植入患者体内的示意图。
[0017] 图5A和5B展示了接口装置10的叶片组件50已展开以便于接触心脏的一个代表 性实施例。
[0018] 图6A和6B展示了接口装置10叶片组件50已展开以便于接触心脏的又一代表性 实施例。
[0019] 图6C和6D展示了本发明的编织护罩的示例。
[0020] 图7A和7B展示了接口装置10的一端的扩展视图，其中叶片组件50已展开以便 于接触心脏。
[0021] 图8A、8B和8C展示了接口装置10的一端的又一扩展视图，其中叶片组件50已展 开以便于接触心脏；以及，展示了供药剂排出接触心脏的释放点。
[0022] 图9展示了连接端口 300的代表性实施例之一。
[0023] 图IOA和IOB展示了叶片55的代表性实施例之一。
[0024] 图IlA至IlE展示了一系列构建接口装置10的远端40的代表性过程的示意图。
[0025] 图12展示了接口装置10的远端40的代表性截面视图之一。
[0026] 图13展示了从患者体内移除后的接口装置10,其中内导管100已被拉过外导管 200,且多个叶片也被拉过并容纳于外导管200内。
[0027] 图14A、14B展示了包含由柔性膜相互连接的多个叶片的接口装置110的代表性实 施例。
[0028] 图15A至15C展示了包含多个双金属条的接口装置210。
[0029] 图16A和16B展示了接口装置310的一个代表性实施例。图16B展示了图16A所 示装置的代表性截面视图。
[0030] 以下说明书和权利要求中列举了本发明各方面的其他实施例和详情。应当理解， 本发明的应用不限于以下说明书和权利要求中所列举的细节，而是能够产生其他实施例， 并以各种方式进行实施或执行。
【具体实施方式】
[0031] 以下所述的本发明代表性实施例仅作为举例说明目的，而不在任何方面限制本发 明的范围，应当理解，本文所引用的所有参考文献均以引用方式全文并入本文。
[0032] 长期以来存在的对防止系统毒性相关心外影响（与传统的口服给药或静脉内给药 有关)的需求，带来了对患者的不同给药方法的探寻。本发明通过此述的用于抗心律不齐药 物的局部靶向给药的新型装置和方法，提供数种出乎意料的有益效果。特别地，本发明的令 人吃惊的有益效果之一，在于使用本发明的装置和方法，减少或消除药剂或药物对心脏靶 向给药所带来的系统毒性。本发明的局部靶向给药的思路在于，令药物中的较大部分进入 心脏组织，由此在显著较低剂量下达到治疗反应。较低剂量带来显著降低的系统药物水平， 由此最小化或消除传统系统性毒性相关的心外影响。根据本发明，可以将一种或多种抗心 律不齐的药物和/或其他合适的药剂直接向心脏给药，包括例如向心包内空间(包围心脏 的液囊)、心房和房室结给药。
[0033]使用本发明的装置和方法对心脏进行局部靶向给药，还有其他出乎意料的有益效 果。通过使用比传统操作低得多的剂量(例如，低100倍)，该类型的局部靶向给药能够恢复 窦性节律并预防心房颤动，从而减轻或消除传统给药相关的有害系统副作用。此外，根据本 发明，成功恢复窦性节律所需要的能量低于传统的外部去颤方法(所需焦耳数较低)，从而 消除了镇静、麻醉的需要，并显著减少了患者遭受的痛苦。此外，所述装置在微创方法中的 用途显著降低了患者的痛苦和不适。
[0034] 根据本发明及下文描述，给药量、药物种类、时机、频率和剂量可以根据需要或期 望来控制。例如，可以根据患者病情的变化增加或减少给药量、药物种类、时机、频率和剂 量。
[0035] 而且，根据下文叙述，本发明的方法和装置具有若干出乎意料的有益效果，包括但 不限于：（a)成功去心房颤动，同时递送的能量子对清醒的未镇静的病人而言不可察觉或 容易忍受；（b)通过将心律不齐药物直接向心房给药，消除(或至少最小化)由系统暴露在高 剂量心律不齐药物所引起的副作用；和（C)控制直接向心房给药的药物种类、时机、和/或 剂量。此外，本发明的方法和装置能够向心脏不对称给药，从而提供新颖且出乎意料的有益 效果。
[0036] 在一些实施例中，还可以通过栗，将一种或多种药物向心房表面连续给药。当通过 本发明的装置，向患者进行一种或多种药物给药时，还可以向患者心脏提供电除颤冲击。
[0037] 传统外部电击需要50-150焦耳能量，其中大部分被患者躯体吸收；本发明与之不 同，为左右心房去颤需要的能量显著更低(例如，约1.0-3.0焦耳之间），优选为低于约2.0 焦耳。
[0038]更优选地，根据本发明，低于1焦耳的能量即足以向患者心脏提供电除颤能量，达 到期望的临床效果。因此，在优选实施例中，达到期望临床效果，例如为右和/或左心房除 颤所需的能量需要的能量更小(例如在〇-约I. 〇焦耳之间，优选为低于约2. 0焦耳)。
[0039] 该能量数量几乎不会造成患者不适，因此可以无需麻醉或镇静即可进行给药。此 外，本发明治疗患者的成本与传统方法(包括用于治疗患者的电击转化)相比极小。此外，本 发明的装置是微创的，其置于患者体内无需复杂的递送系统。
[0040] 本发明的一些优选实施例中，所述新型微创植入装置可用于急性病例（患者患有 急性异常心搏节律的情况)。在其他优选实施例中，该新型微创植入装置可用于慢性案例， 其中可以用本发明的新型微创植入装置帮助患有慢性异常心搏节律的情况的患者，其与心 脏连接并传送电子和化学或其中之一形式的心房去颤。无论是急性或慢性病例，本发明的 新型微创植入装置均可传送电子和化学或其中之一形式传递给心房促进去颤。与传统的 外部去颤方式相比，本新型微创植入装置还能够令人吃惊地降低所用电功率和/或药剂浓 度。
[0041]本文公开的所有范围应当理解为包含所有子范围。例如，所述"1至10"应当理解 为包含在最小值1和最大值10之间(包含1和10)的所有子范围；亦即，所有始于最小值1 或以上的子范围，如1至6. 1，和终于最大值10或以下的子范围，例如5. 5至10。此外，任 何"包含于此"的表述应当理解为全部包含。
[0042]本文所称的"异常心搏节律"意指但不限于任何类型的心律失常或心律异常，应当 理解，心律异常失常的其他例子也包含在本发明的范围内。
[0043]除非另有说明，否则本文所用的所有技术和科学术语均与本领域技术人员通常理 解的含义相同。
[0044] 如此所述，本发明包含用于心血管药物向靶组织给药的新型装置和方法。
[0045] 本文所称的"接口装置"和"装置"，例如"接口装置10"和"装置10"，在本发明的 说明书中有时会交替使用，应当理解这些术语所指的都是同一装置。
[0046] 本文所称的"微创"指的是微创植入本发明装置的过程。微创植入是一种令患者的 不适尽可能小，且不干扰患者正常功能的过程，尤其是在装置长期植入患者体内的情况下， 例如为了治疗慢性疾病，包括慢性心律不齐或其他心律紊乱慢性病症。
[0047] 本文所称的"急性病例"意在包括但不限于患有一种或多种相对短期(例如急性发 作）的异常心搏节律的患者。
[0048]本文所称的"慢性病例"意在包括但不限于患有一种或多种长期持续的异常心搏 节律的患者，例如患有慢性异常心搏节律的患者。
[0049] 本文所称的"电除颤"意指，但不限于，根据本发明向心脏传递电荷，以治疗心律不 齐或其他心律紊乱病症。虽然实施例中讨论了"去颤"，发明人还明确期望可以使用本发明 提供起搏治疗。在一些实施例中，传递至心脏(例如心房表面）的电能可以是约1. 〇焦耳至 约3. 0焦耳。
[0050] 如本发明其他部分中的优选实施例所述，低于1焦耳即足以向患者心脏提供电除 颤能量，达到期望的临床效果。因此，在优选实施例中，达到期望临床效果（即为右和/或左 心房除颤）所需的能量更少(例如，〇至约1. 〇焦耳之间，且优选为低于约2. 0焦耳)。
[0051] 本文所称的"药剂"以在包括可以依照本发明的装置和方法向患者心脏给药，以治 疗异常心搏节律或其他心脏病症的任何合适药剂。应当理解，本文所称的药剂意在包括从 而应当理解为也包括所有药学可接受的所述药剂的前药、代谢产物或衍生物，及其所有药 学可接受的对应异构体、外消旋形式、盐形式、自由基形式、溶剂化物、水合物、半水合物、其 他水合形式、多晶形式或结晶形式、同构体或任何其他衍生物。下文中将进一步提供可用于 本发明的至少一种或多种药剂或其任何活性前药、代谢产物或衍生物的代表性实施例。
[0052] 以下描述了本发明的若干实施例，且一些实施例记载在美国临时专利申请 61/743. 759中，其内容以引用的方式全文并入本文。在某些实施例中，本发明的新颖性在 于包括心脏区域和外部或内部电和/或化学除颤发生传递装置之间的独特接口。例如，在 某些优选实施例中，本新发明提供了将电或化学除颤传递到心脏的一个或多个影响区域上 的装置和方法。本新发明包括单独的电除颤接口，单独的化学除颤接口，或电除颤和化学除 颤接口。在某些实施例中，本新发明的其他用途包括，例如，使用现有电连接或包括追加的 电连接，以检测心脏的电信号。
[0053] 理想情况下，该新型接口是可植入级别的一种或多种材料，且能够兼容电能和期 望药剂的递送。
[0054] 本新型接口的某些代表性实施例描述并展示在美国临时申请61/743, 759中，其 以引用方式全文并入本文，且可以有效应用于向靶组织进行心血管药物给药的优选实