通常具有暴露于所述第二隔室的内部的近端 面。通常，所述筒具有耦合至所述第二隔室的壁的远端部，以使得所述筒的内腔与所述第二 隔室的外部相连通，并且使得所述筒的内腔通过所述活塞〇形环与所述第二隔室的内部密 封隔绝。所述筒的内腔可以经由针管腔而与所述第二隔室的外部相连通，所述针管腔的尺 寸通常设定为直径小于所述筒的直径。所述针管腔提供对所述第二隔室的外部的入径。所 述活塞适于在所述筒内朝向所述第二隔室的壁滑动。所述活塞被配置用于随着其在所述筒 内滑动，将所述组织穿透构件推进到所述肠壁中。在一些实施例中，所述组织穿透构件安设 在所述针管腔内并经由活塞杆耦合至所述活塞，所述活塞杆的尺寸设定为在所述针管腔内 滑动。所述活塞的滑动运动将所述组织穿透构件推出所述针管腔并推入所述可扩张构件组 装件的外部以及推入所述肠壁中。通常，通过所述液体和所述反应物的所述混合而产生的 所述气体驱动所述活塞穿过所述筒。
[0024] 所述活塞-筒组装件还可以包括压敏释放器或闩扣。所述压敏释放器（或闩扣） 被配置用于在所述第二隔室内达到指定压强（例如，通过生成所述气体或其他压强生成手 段）之前阻止所述活塞在所述筒内滑动。
[0025] 所述可吞服装置还可以包括对准装置，所述对准装置被配置用于将所述球囊的长 轴与肠的长轴对准。这样的对准装置可以包括诸如本申请中其他各处所描述的可展开对准 器。所述对准装置还可以是所述可吞服装置的形状。所述形状可以是细长丸剂的形状或热 狗形状，所述形状具有足以当所述可吞服装置穿过所述患者的肠道行进时使所述可吞服装 置的长轴与所述肠的长轴自然地对准的纵横比和尺寸。
[0026] 所述可吞服装置还可以包括活塞-筒组装件对准装置，所述活塞-筒组装件对准 装置被配置用于对准所述活塞-筒组装件，以使得所述筒的长轴垂直于所述肠壁的表面定 向，使得所述组织穿透构件垂直地推进至所述肠壁中。在一些实施例中，由所述筒的长轴限 定的所述活塞-筒组装件的长轴最初与所述可吞服装置的长轴对准。当所述可扩张构件 组装件的所述第二隔室膨胀时，重新对准所述活塞-筒组装件以使得所述活塞筒组装件的 长轴垂直于所述可吞服装置的长轴。在这样的对准中，所述活塞-筒组装件的长轴还垂直 于所述肠壁。这样的活塞-筒组装件对准装置可以包括本申请中其他各处所描述的对准 器球囊。在一些实施例中，这样的活塞-筒组装件对准装置包括所述可扩张构件组装件的 所述第二隔室的壁的预加应力部，所述活塞-筒组装件经由粘接接头耦合至所述预加应力 部。当形成所述粘接接头时，所述第二隔室可以膨胀，并且所述活塞-筒组装件长轴的对准 可以垂直于所述第二隔室的壁。在形成所述接头之后，迫使所述活塞筒组装件与所述可吞 服装置的长轴对准，并且所述可扩张构件的所述第二隔室缩小。在所述缩小条件下，所述活 塞-筒组装件缺少将自身垂直于所述可吞服装置的长轴对准的移动自由度。因此，创建预 加应力条件，以使得当所述第二隔室在后来使用期间膨胀时，所述活塞-筒组装件将会以 垂直方式自然将其自身重新对准于所述可吞服装置和所述肠壁的长轴。
[0027] 在一些实施例中，提供对所述可扩张构件组装件的所述第二隔室的外部的入径的 所述针管腔可以具有覆盖物或膜。该覆盖物或膜在所述可扩张构件的所述第二隔室内达到 足够的压强以使得所述活塞供应足够的力以推进所述组织穿透构件穿过所述膜或覆盖物 之前，阻止安设在其中的所述组织穿透构件从所述递送机构推出。
[0028] 在一些实施例中，所述递送机构包括活塞-筒组装件阵列，每个活塞-筒组装件被 配置用于推进组织穿透构件进入所述肠壁。所述活塞-筒组装件阵列可以共享公共膨胀歧 管，该公共膨胀歧管被配置用于将气体引导至所述活塞-筒组装件阵列的每个活塞。所述 公共歧管可以具有与所述阵列的每个活塞相连通的中央内腔。所述公共膨胀歧管的所述中 央内腔可以耦合至专用膨胀球囊，其中化学反应产生气体以将所述公共膨胀歧管加压，从 而驱动所述阵列的每个筒，以便推进多个组织穿透构件。所述阵列的每个活塞-筒组装件 可以具有独立的压强释放闩扣，每一压强释放闩扣被配置用于在所述公共膨胀歧管中达到 指定压强之前阻止所述活塞在所述筒中的移动。所述压强释放闩扣可以允许所述活塞在不 同的指定压强下移动，以便控制所述组织穿透构件的推进的时序。
[0029] 所述可吞服装置的实施例还可以包括排气阀组装件，所述排气阀组装件被配置用 于在所述治疗药剂的递送之后使所述可扩张构件缩小。所述排气阀组装件可以包括围绕可 溶解夹管阀的〇形环。所述夹管阀隔离所述可扩张构件组装件中的开口，所述开口将会允 许捕获于其中的气体逸出。所述可溶解夹管阀被配置成在所述治疗药剂的递送之后的一个 时间点溶解在所述肠道中。当所述夹管阀溶解时，不再隔离所述可扩张构件组装件中的所 述开口，并且捕获在所述可扩张构件组装件内的所述气体自由逸出，从而使所述可扩张构 件组装件缩小。
[0030] 在一些实施例中，所述递送机构包括耦合至递送球囊或可扩张构件组装件的递送 隔室。在以上实施例中，所述递送球囊等同于所述可扩张构件组装件的所述第二隔室。应 当明白，递送机构的该实施例可以与本文介绍的可吞服装置的任何实施例相结合。应当明 白，"递送球囊"可与"可扩张构件组装件"或其任意部分（诸如"可扩张构件组装件的第二 隔室"）互换。所述递送球囊通过在其内产生气体的化学反应而膨胀。所述递送隔室包括 上部，所述上部面向下部。所述上部通常处于与所述肠壁毗邻的条件下。所述下部耦合至 所述递送球囊并且具有安设于其上指向所述递送隔室的所述上部的一个或多个组织穿透 构件。所述递送隔室的所述上部具有安设于其上指向所述递送隔室的所述下部的一个或多 个穿刺针。当所述递送球囊膨胀时，所述递送球囊内的压强迫使所述递送隔室的所述上部 和所述下部向着彼此靠近。驱动所述一个或多个组织穿透构件穿过所述上部进入所述肠 壁。所述穿透构件可以具有容纳所述治疗药剂制剂的远端部，所述远端部被配置成破碎并 保留在所述肠壁中。所述递送隔室的所述上部可以具有一个或多个孔径，所述孔径布置用 于允许所述组织穿透构件的通过。所述穿刺针穿透所述递送隔室的所述下部和所述递送球 囊，从而促进所述递送球囊的缩小。通常，所述一个或多个组织穿透构件的长度比所述穿 刺构件的长度更长。优选地，所述一个或多个组织穿透构件相对于所述一个或多个穿刺构 件足够长，以使得在所述递送球囊膨胀之前驱动所述一个或多个组织穿透构件进入所述肠 壁。所述递送隔室的所述下部可以制造成仅允许在所述递送球囊中达到期望压强之后被所 述一个或多个穿刺构件刺穿。这可以通过使用适当刺穿阻力的材料来制造所述递送隔室的 所述下部或者通过调节所述下部的厚度来实现。
[0031] 本发明的一个方面涉及一种用于将治疗药剂制剂递送到患者肠道的肠壁中的方 法。所述方法包括提供尺寸被设定为穿过所述肠道的可吞服胶囊。所述胶囊具有胶囊壁， 所述胶囊壁的至少一部分在暴露于肠中的选定pH时降解，同时保护所述胶囊壁不会在患 者的胃中降解。所述可吞服胶囊还可以具有安设于所述胶囊内的至少一个可扩张构件组 装件。所述可扩张构件组装件包括在至少部分未扩张状态下的第一隔室、在至少部分未扩 张状态下的第二隔室，其中所述第一隔室和第二隔室通过可降解阀流体隔离，所述可降解 阀在暴露于所述肠道中的流体时降解。所述方法还包括用所述肠道中的流体使所述可降解 阀降解，从而允许容纳在所述隔室之一中的液体与容纳在另一隔室中的反应物混合。通过 所述液体和所述反应物的反应产生气体。一个示例反应涉及将柠檬酸（液体）与碳酸氢钾 (反应物）相结合以产生C02气体。所述气体至少使所述可扩张构件组装件的所述第二隔 室膨胀。所述方法继而还包括定向安设在所述可扩张构件组装件内的筒活塞组装件，所述 筒-活塞组装件包括：可滑动地安设在筒内的活塞，所述活塞与所述筒之间用〇形环密封的 界面。所述筒可以耦合至所述第二隔室的壁，并且可以与针管腔连通。所述针管腔提供对 所述第二隔室的外部的入径。定向所述筒-活塞组装件，以使得所述针管腔垂直于所述肠 壁。与所述筒相连通的所述针管腔通常与所述筒对准。通过来自所述气体的压强，在所述 筒内驱动所述活塞朝向所述第二隔室的外部。这驱动安设在所述针管腔中的组织穿透构件 进入所述肠壁。通过用活塞杆将所述活塞耦合至所述组织穿透构件来完成所述驱动，所述 活塞杆的尺寸设定为可在所述针管腔内滑动。所述组织穿透构件至少包括所述治疗药剂制 剂。
[0032] 本发明的又一方面提供用于使用可吞服药物递送装置的实施例将药物和治疗药 剂递送到胃肠道的壁中的方法。此类方法可用于递送治疗有效量的各种药物和其他治疗药 剂。这些药物和治疗药剂包括由于胃中的化学分解而原本需要注射的许多大分子肽和蛋白 质，例如，生长激素、甲状旁腺素、胰岛素、干扰素（用于治疗MS和其他状况）和其他类似的 化合物。可以通过本发明的实施例递送的合适的药物和其他治疗药剂包括各种抗体（例 如，HER2抗体）、化疗剂（例如，干扰素）、胰岛素和用于治疗糖尿病的相关化合物、胰高血 糖素样肽（例如，GLP-1，艾塞那肽）、甲状旁腺素、生长激素（例如，IFG和其他生长因子）、 免疫抑制剂（例如，环孢菌素、可的松等）、疫苗和抗寄生虫剂，诸如各种抗疟疾剂。在具体 实施例中，可吞服胶囊的实施例可用于递送治疗有效量的单克隆抗体阿达木单抗，以便用 于治疗各种自身免疫相关疾病，诸如类风湿性关节炎。这种治疗药剂或特定治疗药剂的剂 量可针对患者的体重、年龄、状况或其他参数来滴定。
[0033] 在本发明的各个方法实施例中，可吞服药物递送装置的实施例可用于递送多种药 物以用于治疗多种状况或者用于治疗特定状况（例如，用于治疗HIVAIDS的蛋白酶抑制剂 的混合物）。在使用中，此类实施例允许患者不必针对一种或多种特定状况而必须服用多种 药物。另外，此类实施例提供一种用于帮助使一种方案的两种或更多种药物大约同时被递 送并吸收到小肠中并从而吸收到血流中的手段。由于化学成分、分子量等的差异，药物能够 通过肠壁以不同速率得到吸收，因而导致不同的药代动力学分布曲线。本发明的实施例通 过大约同时注射期望的药物混合物来解决该问题。这进而改善了药代动力学，并因此提高 了选定的药物混合物的功效。
[0034] 下面参考附图，更全面地描述本发明的这些和其他实施例以及各个方面。
【附图说明】
[0035] 图1A是示出可吞服药物递送装置的一个实施例的侧视图。
[0036] 图1B是示出包括可吞服药物递送装置的系统的一个实施例的侧视图。
[0037] 图1C是示出包括可吞服药物递送装置和一组使用说明的套件的一个实施例的侧 视图。
[0038] 图1D是示出包括药物储器的可吞服药物递送装置的一个实施例的侧视图。
[0039] 图1E是图示对可吞服药物递送装置的一个实施例的使用的侧视图，包括该装置 在胃肠道中的通行和该装置递送药物的操作。
[0040] 图2A和图2B是图示用于可吞服药物递送装置的胶囊的一个实施例的侧视图，该 胶囊包括帽和涂有pH敏感性可生物降解包衣的主体，图2A示出处于未组装状态的胶囊，而 图2B示出处于已组装状态的胶囊。
[0041] 图3A和图3B图示未折叠的多球囊组装件的实施例，该多球囊组装件包括展开球 囊、对准球囊、递送球囊和各种连接管；图3A示出单拱顶配置的展开球囊的组装件的一个 实施例；并且图3B示出双拱顶配置的展开球囊的组装件的一个实施例；
[0042] 图3C是图示可用于包括对准器球囊在内的本文所述球囊的一个或多个实施例的 嵌套球囊配置的实施例的透视图。
[0043] 图4A-图4C是图示多隔室展开球囊的实施例的侧视图；图4A示出在分离阀关闭 情况下处于未膨胀状态的球囊；图4B示出在阀打开情况下的球囊和化学反应物的混合；并 且图4C示出处于膨胀状态的球囊。
[0044] 图5A-图5G是图示用于折叠多球囊组装件的方法的侧视图，每幅图中的折叠配置 都适用于单拱顶配置和双拱顶配置的展开球囊，不同之处在于：图5C涉及为双拱顶配置所 特有的折叠步骤；而图f5D涉及为双拱顶配置所特有的最终折叠步骤；图5E涉及为单拱顶 配置所特有的折叠步骤；而图5F和图5G是涉及为单拱顶配置所特有的最终折叠步骤的正 交视图。
[0045] 图6A和图6B是图示具有附接的递送组装件的最终折叠的多球囊组装件的实施例 的正交视图。
[0046] 图7A和图7B是图示插入胶囊中的最终折叠的多球囊组装件的实施例的正交透明 视图。
[0047] 图8A是组织穿透构件的一个实施例的侧视图。
[0048] 图8B是图示组织保持特征的放置的组织穿透构件的一个实施例的底视图。
[0049] 图8C是具有套管针尖端和倒锥形轴的组织穿透构件的一个实施例的侧视图。
[0050] 图8D是具有单独的含有药物的区段的组织穿透构件的一个实施例的侧视图。
[0051] 图8E和图8F是示出具有成形的含有药物的区段的组织穿透构件的一个实施例的 组装的侧视图。图8E示出组装之前的组织穿透构件和成形药物区段；而图8F示出组装之 后的组织穿透构件和成形药物区段。
[0052] 图9提供用于组装递送组装件的一个实施例的组件和步骤的各种视图。
[0053] 图10A-图101提供了图示用于将药物递送到肠壁的可吞服装置的操作方法的各 种视图。
[0054] 图11A示出可吞服药物递送装置的一个实施例，所述可吞服药物递送装置包括胶 囊，该胶囊具有定位成在胃肠道中产生胶囊的可控降解的可生物降解接缝。
[0055] 图11B示出已经在胃肠道中降解成较小片块之后的图11A的实施例。
[0056] 图12A-图12B示出具有活塞-筒组装件的胶囊的实施例。
[0057] 图12C示出具有活塞-筒组装件阵列的递送机构的实施例。
[0058] 图12D示出具有活塞-筒组装件和排气阀的胶囊的实施例。
[0059] 图13A示出具有递送球囊和递送隔室的递送机构的实施例。
[0060] 图13B描绘包括当穿刺针刺穿球囊时的穿刺压强的球囊膨胀压强曲线。
[0061] 图14示出具有可生物降解接缝的胶囊的一个实施例，所述可生物降解接缝包括 孔隙和/或孔眼以加速胶囊的生物降解。
[0062] 图15A-图15B示出具有可撕裂接缝的胶囊的一个实施例，所述可撕裂接缝布置成 径向或横向图案以通过可扩张球囊的膨胀而撕裂胶囊；图15A示出在膨胀之前的胶囊，而 图15B示出通过球囊的膨胀而裂为碎片的胶囊。
[0063] 图16示出由通过接缝连结的分离部分制成的球囊可撕裂式胶囊的一个实施例， 所述接缝可通过可扩张球囊的膨胀而被撕裂。
【具体实施方式】
[0064] 本发明的实施例提供用于将药物递送到体内各个位置的装置、系统和方法。在此 使用的术语"药物"是指任何形式的药用制剂，其可包括药物或其他治疗药剂以及一种或多 种药用辅料。许多实施例提供用于在胃肠道内递送药物的可吞服装置。特定的实施例提供 诸如胶囊等可吞服装置，用于将药物递送到小肠或其他胃肠器官的壁。
[0065] 现在参照图1-图9,用于将药物100递送到胃肠（GI)道中的递送部位DS的装置 10的一个实施例包含尺寸设定为被吞服并经过肠道的胶囊20、展开构件30、含有药物100 的一个或多个组织穿透构件40、可展开对准器60和递送机构70。可展开对准器60定位在 胶囊内并被配置用于将胶囊与肠（诸如小肠）对准。通常，这将需要使胶囊的纵轴线与肠 的纵轴线对准；然而，还可设想到其他对准。递送机构70被配置用于将药物100递送到肠 壁中，并通常包括递送构件72,诸如可扩张构件。展开构件30被配置用于展开对准器60和 递送机构70中的至少一个。如本文将进一步描述，整个胶囊壁或其一部分可通过与GI道 中的液体相接触而降解，以便允许这些液体触发由装置10对药物100的递送。本文使用的 "GI道"是指食管、胃、小肠、大肠和肛门，而"肠道"是指小肠和大肠。本发明的各个实施例 可配置和布置用于药物100向肠道及整个GI道中的递送。
[0066] 包括组织穿透构件40的装置10可配置用于递送液体、半液体或固体形式的药物 100或所有三种形式的组合。无论何种形式，药物100都期望地具有材料一致性，从而允许 将药物推出装置10,推入肠壁（小肠或大肠）或GI道中的其他内腔壁中并继而在肠壁内降 解以释放药物或其他治疗药剂101。药物100的材料一致性可包括硬度、孔隙度和制剂（在 体液中的）的溶解度中的一个或多个。材料一致性可通过选择和使用以下的一项或多项 来实现：i)用于制作制剂的压实力；ii)使用本领域所公知的一种或多种药物崩解剂；iii) 使用其他药用辅料；iv)制剂（例如，微粒化颗粒）的颗粒尺寸和分布；以及V)使用本领域 所公知的微粉化和其他颗粒成型方法。
[0067] 用于药物100向小肠的壁中或者肠道或GI道内的其他位置的递送的系统11可包 含含有用于治疗一种或多种选定状况的一个或多个药物100的装置10。在一些实施例中， 所述系统可包括手持装置13,所述手持装置在本文中描述为用于如图1B的实施例中所示 与装置10通信。在许多实施例中，系统11还可配置成如图1C的实施例中所示封装在包装 中的、包括系统11和一组使用说明15的套件14。所述说明可指示患者相对于一个或多个 事件（诸如摄食，或者诸如血糖、胆固醇等的生理测量）于何时采用装置10。在此类实施例 中，套件14可包括多个装置10,所述多个装置10含有用于根据所要治疗的状况（例如，通 过一个疗程的干扰素治疗来治疗癌症，通过免疫抑制剂来治疗诸如银肩病、多发性硬化症 或关节炎等自身免疫性疾病）的选定的投药周期（例如，一天、一周或多周）的药物100的 方案。
[0068] 胶囊20的尺寸设定为被吞服并通过肠道。还可以根据要递送的药物的量以及患 者的体重和成人与小儿应用来调整所述尺寸。通常，胶囊将具有管状的形状，所述管状的形 状具有与维生素相似的弯曲端。在这些实施例和相关实施例中，胶囊长度20L可在0. 5-2 英寸的范围内，直径20D可在0. 1-0. 5英寸的范围内，并且设想到其他尺寸。胶囊20包括 胶囊壁2lw，所述胶囊壁2lw具有外表面25和限定内部空间或容积24v的内表面24。在一 些实施例中，胶囊壁21w可包括尺寸设定为用于组织穿透构件40的向外推进的一个或多个 孔径26。除了装置10的其他组件（例如，可扩张构件等）之外，内部容积可包括一个或多 个隔室或储器27。
[0069] 胶囊可由医药领域中公知的各种可生物降解的明胶材料制成，但还可包括各种肠 溶包衣20c，所述肠溶包衣20c被配置用于保护帽不会在胃中（由于酸等）降解并继而在见 于小肠或肠道的其他区域中的较高pH中降解。在各个实施例中，胶囊20可由多个部分形 成，所述多个部分中的一个或多个可生物降解。在许多实施例中，胶囊20可由两个部分20p 形成--诸如，主体部分20p"（在此为主体20p"）和帽部分20p'（在此为帽20p'），其中 帽例如通过在主体之上或之下滑动（还设想到其他布置）而装配到主体上。一个部分（诸 如帽20p'）可包括被配置成在高于第一pH(例如，pH5.5)时降解的第一包衣20c'，而第二 部分（诸如主体20p"）可包括被配置成在高于第二较高pH(例如，6. 5)时降解的第二包衣 20c"。胶囊20的内表面24和外表面25都涂有包衣20c'和20c"，使得胶囊的任一部