经导管二尖瓣假体的制作方法
【专利说明】经导管二尖瓣假体
[0001]本申请是分案申请，母案的申请号为201180029086.5 (国际申请号PCT/CA2011/000662)，申请日为2011年5月4日，发明名称为“经导管二尖瓣假体”。
发明背景
[0002]1.技术领域。本发明总体涉及医疗器件和方法，且更具体地涉及治疗瓣膜功能不全，例如二尖瓣功能不全，这也称作二尖瓣反流。瓣膜功能不全的一种可能的疗法是使用通过传统的外科植入法递送或者通过创伤较小的经皮导管或微创经心尖法递送的假体瓣膜。
[0003]脊椎动物的心脏分为四个腔室，并配有四个瓣膜(二尖瓣、主动脉瓣膜、肺动脉瓣膜和三尖瓣)，它们确保由心脏栗送的血液在向前的方向上流过心血管系统。健康心脏的二尖瓣阻止血液从心脏的左心室向左心房中回流，且该二尖瓣包括当接触左心室时闭合的两片柔性小叶。该小叶附接到纤维环，且它们的自由边通过瓣下腱索系至左心室中的乳头肌以防止它们在左心室收缩过程中脱垂入左心房中。
[0004]多种心脏疾病或退行性病变可导致二尖瓣器的任何这些部分中的功能障碍，导致二尖瓣变得异常缩窄或扩张，或者使血液能够从左心室回漏(即，反流)至左心房中。任何这样的损伤都会危害心脏的完好性，并且可能会造成衰竭或危及生命。
[0005]因此，已开发出许多外科方法和器件来治疗二尖瓣功能障碍，包括用于替换、修复或重塑天然二尖瓣器的心内直视外科技术，以及用以改变天然二尖瓣解剖形态的诸如瓣环成形术环等多种假体器官装置的外科植入。近来，已开发出用于递送置换二尖瓣组装件的创伤较小的经导管技术。在此类技术中，假体瓣膜一般以卷曲状态安装在柔性导管的末端并经病人的血管或身体推进，直至该瓣膜抵达植入位置。然后，假体瓣膜在有缺陷的天然瓣膜的位置处扩张至其功能尺寸。
[0006]尽管这些器件和方法是针对瓣膜功能不全的有效疗法，但它们可能难以递送，制造昂贵，或者可能不适用于所有病人。因此，希望提供用于治疗瓣膜功能不全、比如治疗二尖瓣功能不全的改进的器件和方法。下文公开的器件和方法将会满足这些目标中的至少一些目标。
[0007]2.背景抟术描沭。作为示例，PCT国际专利号PCT/US2008/054410 (以PCT国际公开号W02008/103722公开)描述了一种经导管二尖瓣假体，其包括:弹性环；多个小叶膜，它们与所述环相关地安装以允许血液沿一个方向从其中流过；以及多个组织接合定位元件，它们关于所述环可移动地安装且尺寸设定为包握心脏瓣膜环、心脏瓣膜小叶和/或心脏壁的解剖结构，该文献的公开内容通过援引加入本文。每个定位元件限定了相应的近端、中间和远端组织接合区，它们被协同地配置和设定尺寸以便同时接合解剖结构的组织的单独的对应区域，且所述定位元件可包括相应的第一、第二和第三细长组织穿刺元件。瓣膜假体还可包括与弹性环相关地安装的裙部，用于密封瓣膜假体的周边以防血液在瓣膜假体周围逆流。
[0008]PCT 国际专利号 PCT/US2009/041754(以 PCT 国际公开号 W02009/134701 公开)描述了一种假体二尖瓣组装件，包括具有张开的上端和渐缩部以适配天然二尖瓣轮廓的锚固件或外支撑框架，以及安装在其中的基于组织的单向瓣膜，该文献的公开内容通过援引加入本文。该组装件适于径向向外扩张并与天然心脏组织接触以形成压配合，且该组装件还包括张紧构件，该张紧构件将瓣膜组装件的小叶锚固至心脏上的合适位置以发挥假体腱索的功能。
[0009]现有技术中还已知利用卡爪结构将假体连接到心脏的假体二尖瓣组装件(例如，见Hermann等人的美国专利申请公开号US2007/0016286,其公开内容通过援引加入本文)，这样的假体二尖瓣组装件依赖于轴向而非径向夹持力的施加，以便促进假体相对于天然解剖结构的自定位和自锚固。
[0010]作为二尖瓣反流的疗法而提出的另一种方法是外科双孔成形(bow tie)法，其最近已适合基于微创导管的治疗，其中使用植入物将瓣膜小叶夹在一起。该手术更完整地公开于科学和专利文献中，例如公开于St.Goar等人的美国专利号6, 629, 534中，该文献整体内容通过援引加入本文。
[0011]其他相关的公开文献包括Carpentier等人的美国专利公开号2011/0015731。
【发明内容】
[0012]本发明总体涉及医疗器件和方法，且更具体地涉及用于治疗二尖瓣反流的假体瓣膜。尽管本
【发明内容】
着眼于治疗二尖瓣反流的假体瓣膜的使用，但并不旨在仅限于此。本文所公开的假体瓣膜还可用于治疗其他的身体瓣膜，包括其他的心脏瓣膜或静脉瓣膜。心脏瓣膜的示例包括主动脉瓣、三尖瓣或肺动脉瓣。
[0013]在本发明主题的实施例中，提供了经导管二尖瓣假体和经导管方法以及对其加以利用的系统。在某些实施例中，二尖瓣假体包括:组织型假体单向瓣膜结构，该结构包括装在自扩张或可扩张锚固(即，框架)部内的多片小叶，该锚固部具有的几何形状扩张成低型面心房裙部区；尺寸设定成总体吻合天然二尖瓣环的环形区；使天然二尖瓣小叶位移的心室裙部区；以及多个小叶连合部，其可延伸至环下心室空间(即，在血液流经假体的流出方向上延伸)并配置用于优化假体瓣膜结构的效率和在其小叶上的负荷分布。在优选的实施例中，该锚固部沿其纵轴线还可是非对称的，其中心房裙部区、环形区和/或心室裙部区具有不同配置的前部和后部形貌，以便帮助紧密地适应典型天然二尖瓣器的非对称轮廓和特征。这种非对称性可固有地来自于如下进一步描述的锚固部的结构配置，和/或是在制造过程中采用的成型或形成步骤的结果。
[0014]在优选的实施例中，该假体瓣膜结构可包括二叶瓣膜或三叶瓣膜，以便部分地简化二尖瓣假体的制造，但本领域技术人员能很容易明白，其他配置也是可行的。小叶可由本领域中人所熟知的单件或多件标准生物假体材料制成，例如冷藏或化学保藏的心包膜(例如，牛、马、猪、羊、袋鼠的心包膜)；或者合适的标准合成假体材料(例如，纤维加强基材)；并且可以缝合或以其他方式粘接到锚固件以便通过任何合适的标准方式而形成瓣膜小叶。
[0015]为了优化假体瓣膜的效率和在假体小叶上的负荷分布，连合部以悬臂方式大致轴向地向下游延伸到环下空间之中，并且能够沿它们的轴向长度径向和侧向挠曲以分配与流经假体瓣膜结构的血液相关的力。在一些实施例中，所述连合部限定出了大致截锥形的孔(当二尖瓣假体处于扩张状态时)，该孔沿血液流动的正向方向缩窄，以便在心室收缩过程中有助于假体瓣膜结构的闭合。为了进一步优化效率和在小叶上的负荷分布，连合部的形状和尺寸可设定成提供小叶沿弓形缝的接附，且还可以例如通过添加或减除加强性支柱，或者通过改变连合部在选定区域中的厚度，来将连合部制成为在沿其轴线长度的不同点或区处选择性地具有柔性。
[0016]二尖瓣假体的锚固部优选地由单件金属材料制成，其被切割以便允许将二尖瓣假体压缩成紧凑的、总体呈管状的递送配置，以及扩张成如本文进一步描述的展开配置。在自行扩张实施例中，二尖瓣假体的锚固部可由诸如镍-钛合金镍钛诺等形状记忆合金(SMA)制成，并且在可扩张实施例中，锚固部可由适合植入身体的任何金属材料，比如铬合金或不锈钢等制成。在一些实施例中，金属材料可以在整个锚固部都具有单一厚度，而在其他实施例中，厚度可以变化以有助于改变锚固部在其特定区域中施加的径向力，从而增加或降低锚固部在某些区域的柔性，和/或控制为展开做准备的压缩过程以及展开时的扩张过程。
[0017]当展开时，二尖瓣假体的心房裙部区总体上径向向外延伸，从而平铺和覆盖在天然二尖瓣环的心房表面上，并且将二尖瓣假体锚固在心脏的毗连心房表面的至少一部分上。心房裙部区具有低轴向型面(仅略微地伸入心脏的心房)以便最小化血流中可能潜在地形成血栓的湍流，并且在优选实施例中，该心房裙部区可用上述种类的标准生物或合成假体材料覆盖以紧贴心房表面、密封心房裙部区、并有利于穿过二尖瓣假体的心房血液的汇集。在一些实施例中，心房裙部区还包括心房倒刺或尖叉，以进一步促进展开的假体与心房表面的锚固。为了促进二尖瓣假体展开后在天然二尖瓣内的定向和对准，尤其是在锚固部纵向非对称的实施例中，二尖瓣假体锚固部的心房裙部区优选地还可包括对准结构，该对准结构可区别于心房裙部区的其余部分(例如通过血管造影术，计算机断层扫描术等)，并因而在展开过程中用作定向引导机构。最优选地，对准结构可包括心房裙部区的前面的伸长，其配置成径向扩张以容纳心房表面的主动脉根部。
[0018]如前所述，二尖瓣假体的环形区的尺寸设定成在展开时大体上吻合并锚固到天然二尖瓣环。在优选实施例中，展开的环形区可限定出总体呈D形的环，该环适合于同典型天然二尖瓣的轮廓相符，且可用上述种类的标准生物或合成假体材料覆盖以使环形区贴靠天然二尖瓣环密封。
[0019]当在心室空间中展开时，心室裙部区总体上抵靠天然二尖瓣径向地向外扩张，但又不会远至阻碍左心室流出道，也不与心室壁相接触。为了在心室空间中将二尖瓣假体锚固抵靠在移位的天然小叶上，将完全展开的心室裙部区的最大径向位移选择为稍大于天然二尖瓣的周长。在优选实施例中，心室裙部区还可包括心室和/或天然小叶倒刺或尖叉，以进一步将展开的假体锚固于其上。最优选地，心室裙部区是非对称的，且其尖叉包括位于心室裙部区的前面的两个三角形锚固耳片和位于心室裙部区后面的一个后心室锚固耳片，三角形锚固耳片用于锚固抵靠在天然二尖瓣的前小叶任一侧上的纤维三角区，后心室锚固耳片用于锚固在天然二尖瓣的后小叶上。与这些耳片相关联的是如下文所详述的展开控制区域。
[0020]在一些实施例中，心室裙部区还可用以上描述的标准生物或合成假体材料覆盖，以便将心室裙部区贴靠着移位的天然小叶密封，并从而使心室血液(在心室收缩过程中)朝向假体瓣膜结构汇集以协助其在心室收缩过程中闭合。
[0021]二尖瓣假体在心室空间中抵靠着心房表面、天然瓣膜环以及移位的天然小叶的三区结合锚固(作为补充，在优选实施例中还有由三角形锚固和后心室锚固提供的第四锚固区)防止了假体在心房或心室收缩过程中从天然瓣膜环内迀移或移出，并且与仅在单个锚固区锚固或在这四个锚固区的任何组合中锚固的假体相比降低了在任何给定锚固区中所需施加的锚固压力。在每一区中所需施加在天然结构上的径向力的降低使得因天然二尖瓣器位移而对附近主动脉瓣膜或主动脉根部的阻碍或冲击的风险得以最小化。二尖瓣假体的所述三区或四区结合锚固还有助于如下所述的二尖瓣假体的定位和/或重定位。
[0022]为了在天然二尖瓣器中展开二尖瓣假体，首先将该假体压缩和装填到本领域技术人员熟知种类的经适当适配的常规导管递送系统中。优选地，为了便于之后的展开，将假体的连合部和关联的假体瓣膜结构装在导管递送系统的内腔中，并且将锚固区的其余部分装在导管递送系统的辅助外腔中。继而，可使用常规的导管递送系统将装填的二尖瓣假体以其压紧形态递送(通常是经中隔或经心尖)到心脏的左心房中。假体通过其连合部可释放地附接到导管递送系统，并且在被运送到心房空间时由该导管递送系统的递送护套(优选地为双腔)遮护。一旦假体已被导入左心房，导管递送系统的递送护套如下所述地缩回，以允许假体各个区域继续扩张。当然，在自行扩张实施例中，假体的扩张将在递送护套缩回时自发地发生，而在可扩张实施例中，则需要诸如球囊之类的导管膨胀结构来实现所述扩张。
[0023]基于被展开的二尖瓣假体具体实施例的特征，假体展开过程可不同。例如，在包括位于心室裙部区中的三角锚固耳片和后心室锚固耳片(以及优选地，位于心房区中的对准结构)的非对称实施例中，这些耳片优选地可在心室裙部区的其余部分展开之前展开，以便于这些耳片相应地抵靠纤维三角区和后小叶而锚固。
[0024]在第一常规展开步骤中，可通过缩回导管递送护套的对应部分而允许二尖瓣假体的心房裙部区在心脏的左心房中扩张(或者在递送护套缩回之后靠气囊张开)，而扩张的心房裙部区继而被定位在天然二尖瓣的心房表面上且抵靠着毗连心房表面的至少一部分心脏锚固。在心房裙部区包括对准结构的优选实施例中，该第一常规展开步骤还可分为两个子步骤，其中导管递送护套首先仅缩回至允许对准结构扩张的程度(从而使其可以被观测到，以便帮助以将二尖瓣假体定向到期望位置的方式操纵递送系统)；继而，一旦假体的初始对准看来令人满意，则该导管递送护套进一步缩回以允许心房裙部区的其余部分扩张、定位和锚固。在对准结构包括心房裙部区前面的伸长部分的实施例中，这样的初始对准包括对准结构的旋转和/或对准，从而使其位于主动脉根部附近和天然前小叶的纤维三角区之间。
[0025]接下来，通过导管递送护套的进一步缩回允许假体的环形区扩张以接合天然二尖瓣环(即，接触天然瓣膜环的至少大部分)，从而形成第二锚固区和形成供血液流经假体瓣膜结构的合适开口。
[0026]继而，在包括位于心室裙部区中的三角锚固耳片和后心室锚固耳片的实施例中，导管递送护套进一步缩回以允许耳片扩张，同时假体心室裙部区的其余部分(包括该耳片的展开控制区在内)仍保持在护套中。在展开控制区仍保留在递送系统内且心房裙部区抵靠着心房表面锚固的情况下，耳片径向向外凸出以促进与天然二尖瓣的对应特征的接合。后心室锚固耳片在与后小叶不存在腱索附接的二尖瓣后小叶中部对准，并越过后小叶从而居于后小叶与心室壁之间。这两个三角锚固耳片定位在前小叶的任一侧，其中它们的头端定位在纤维三角区。此时，假体可稍作旋转和重新对准。
[0027]一旦组装件已经令人满意地定位且耳片已对准，则导管递送护套可进一步缩回以允许心室裙部区的其余部分扩张，以便将假体紧固在二尖瓣器内并密封二尖瓣环。外导管递送护套的完全缩回将心室裙部区释放并允许锚固耳片接近其锚固位置。当假体扩张时，三角耳片抵靠着纤维三角区锚固，从而捕捉介于耳片与假体瓣膜组装件的前表面之间的天然前小叶和腱索，并且后心室耳片锚固在心室壁与后小叶之间，从而捕捉介于后锚固耳片与假体瓣膜组装件的后表面之间的天然后小叶。心室裙部区的其余部分抵靠天然二尖瓣小叶和相邻解剖结构扩张，从而在天然小叶内形成密封漏斗并使天然小叶从假体连合部移位以避免妨碍假体瓣膜功能。在假体的连合部仍装在递送系统内的情况下，仍可做出非常小的调整以确保准确的定位、锚固和密封。
[0028]当然，在不包括心室裙部区中的三角锚固耳片和后心室锚固耳片的实施例中，导管递送护套从心室裙部区的回缩可在假体的心房裙部区和环形区已经初始锚固之后一步执行，以便允许假体的心室裙部区抵靠着天然二尖瓣扩张，以及在心室空间中抵靠着移位的天然小叶额外地锚固假体。可选地，此时仍通过其连合部可释放地与导管递送系统附接的二尖瓣假体可被稍稍地进一步向下游推入心室空间中，以便在心房裙部区与心脏的心房表面之间形成更大的座合力，并为可能存在于心室裙部区中的任何心室和/或天然小叶倒刺或尖叉提供额外的抓紧力。在心房裙部区、