药物为动物通过消化道给药，混 溶于食糜水里逐渐表现出活性。由此，该物质对靶动物上消化道上皮组织的刺激性及影响 食物消化等方面的副作用被明显减弱或避免。尤其需要在胃内（禽类嗉囊）崩解的片剂、 丸剂及胶囊剂等固体制剂，这一优点更为显著。
[0100] 如我们为此所作的动物实验：
[0101] ①20只30日龄仔猪经直接灌服含甲醛10%的PEG200溶液，无一只发生呕吐，口 腔、食道及胃黏膜无肉眼可见的充血等被刺激现象。
[0102] ②使用含甲醛20%、重0. 2g的片剂，为10只体重1~1. 25kg的兔各灌服5片， 经1、2、3、6及12h分别以击头处死两只解剖，它们的自上而下各消化腔黏膜组织均无肉眼 可见的充血及淤血等现象。
[0103] (四）提高甲醛药理效应
[0104] 用于防治本书[【背景技术】]部分（一）中所列及所涉及疾病，由于本发明所涉及 药物在消化道中相对水溶液较缓慢地释放出甲醛，可显著延长药物作用时间而增强对疾病 的防治效果。如在本发明人主持的大庆市科技局2008年2008SGG《甲醛及戊二醛在防治动 物疾病中新用途的研究及其相关药物开发研制》这一科研项目进行期间，项目组做了大量 临床疗效实验，看到甲醛有机溶液非常显著地提高了甲醛物质防治动物多种疾病效果。下 面是列于项目总结报告中使用甲醛有机溶液与甲醛水溶液治疗部分疾病结果报告表。
[0105] 表1.使用甲醛有机溶液
[0106]
[0109] 本发明人领导上述项目组研发人员专门使用甲醛有机溶液与甲醛水溶液治疗鸡 球虫病的对比实验，也充分证明了前者可显著提高甲醛防治鸡这一疾病效果。做法及结果 是：
[0110] 将30只肉鸡分为各10只的甲、乙及丙三组。在大庆市肇州畜牧兽医研究所实验室 购得鸡柔嫩艾美尔球虫活卵囊，每只鸡分别投给1000个。经48h左右，所有鸡均出现食欲 不振、严重便血和饲料利用率明显下降等盲肠球虫病症状。经镜检，它们的粪便全部混有大 量球虫卵囊及各期球虫繁殖体。随后，甲组给予每片含〇. lg甲醛片剂2片；乙组给予36% 甲醛水溶液lml ;丙组给予lml生理盐水，如此每12h -次，连给4次。60h后对鸡临诊症状 检查结果：甲组鸡上述症状全部消失；乙组5只症状消失，2只减轻，其它3只仍较重；丙组 1只症状减轻，其它9只无好转表现。
[【具体实施方式】]
[0111] 显而易见，由于可用于实施本发明药物制备的含甲醛物料及其有机溶媒很多，制 备方法又很多，在具体操作过程中可能涉及的问题也必然很多，不能予其一一列举。但由于 制备技术等皆是较为简单的常识性专业问题，制药及其它领域人员都能利用自己专业技术 自行予其解决。此部分只通过下面的几个实施例进一步阐明本发明，上面已阐述的一些事 项基本不再提及。这一做法不应影响本书为本发明所提供信息的实用性及公开性，也并不 因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
[0112] 由于上述的含甲醛物料及甲醛物质本身具有的特性，实施例所列数据只供参考。 具体操作时，工作人员根据实验及临床试用等结果，很容易掌握到相应的准确数据以供实 施。
[0113] (实施例1) PEG600溶液
[0114] 将聚合度为15左右的多聚甲醛（现已能在市场上买到，如上述西班牙产品）与 PEG600按照所需比例同时投放到容器中，严格密封，抽出容器内空气加热即可。
[0115] 具体做法还有：投料前根据检验得到的所用多聚甲醛中甲醛实际含量，按照设计 的最终制剂中该组分应占份额，确定多聚甲醛与PEG600的分别加入量。然后根据实验结果 制定加热最佳温度及时间。温度是定为135°C，在12h上下可将低聚合度多聚甲醛充分溶 解。所得溶液候冷至室温即可分装为成品。如为提高单位时间产量而提高加热温度，如上 述，甲醛要有较多量挥发而相应地增大容器内部压力。由此为制备工艺及设备等方面要带 来的不同要求，生产技术人员可根据具体情况确定。
[0116] (实施例2)二甲基亚砜与PEG混合溶液
[0117] 低聚合度多聚甲醛很容易溶解于二甲基亚砜，所需温度较低并其加热时间很短。 如上述西班牙产低聚合度多聚甲醛，混于此溶剂中，80°C经2h即充分被溶解。所以，可先将 低聚合度多聚甲醛溶于二甲基亚砜，再向所得溶液里加入PEG等其它有机溶液等组分制备 药物，可节省时间及费用。
[0118] 二甲基亚砜是医药工业中某些药物的原料及载体，也常作为止痛药物的活性组 分。但用量过大，可能对动物产生不良作用。加之甲醛在此溶剂中很易聚合，所以，该溶剂 在最终药物成品中的含量以20%左右为宜。
[0119] (实施例3)分子量彡2000PEG溶液固体剂型
[0120] 此实施方式适用于制备各种固体药物。
[0121] 例如：先将526克含95%甲醛的低聚合度多聚甲醛混放在4474克经60°C融化后 的彡4000PEG溶剂里，密封于耐高压容器，抽空其内空气，加热至130°C 12h，即可得到含甲 醛约10%的5000克溶液。再按处方设计加入适量制片、颗粒及胶囊等制剂的无水碳酸钙、 滑石粉、硬脂酸镁等（可与甲醛反应的淀粉及明胶等不能使用）辅料，制成相应制剂。
[0122] 本实施所以提出先融化PEG，是为了经此将其固相变为液相，以增加加入多聚甲醛 后再次加热时的传热性能，防止容器内边缘的该溶剂经高温作用发生局部变色而影响产品 质量。
[0123] 在进行本实施例时注意，PEG -般是很稳定的，但在120°C或更高的温度下易被空 气中的氧氧化。还有此物质随分子量的提高，水溶性及吸水性等相应下降而有利于在消化 道中发挥药理作用，这些需在实施本方式时兼顾。如加热温度> 120°C时，需抽空容器中的 空气。为使甲醛较快释放于禽类嗉囊及其它动物的胃（反刍动物的瘤胃）中，可选用分子 量相对较低的PEG作为溶剂。需甲醛释放于肠道及反刍动物的真胃及其后段消化腔中时， 则选用较高分子量的该物质为宜，如PEG10, 000甚至可更高。这需要专业人员经实验室实 验选定后，制定处方及工艺。
[0124] 实施制备片剂等固体制剂一定要注意，在整个制备处方中，不能有如上述淀粉及 明胶等可与甲醛及所用溶剂反应的组分。
[0125] (实施例4)利用现生产甲醛工业工艺直接生产甲醛有机溶液
[0126] 现工业生产甲醛的主要工艺，是将甲醇氧化后加银等催化制得。即将气态甲醇和 空气混合物在600~700°C下通过银催化，由此生成的甲醛用水吸收，再从此水溶液中部分 蒸发甲醇，即得到含甲醇8%~12%甲醛水溶液，其甲酸含量也较高。
[0127] 较详细工艺等，可参考相应资料。
[0128] 显而易见，将以上生产工艺流程中的"用水吸收甲醛"改为用沸点较低的有机溶 液--优选根据具体需要使用不同分子量PEG吸收，然后将所得溶液加热至101°C以上，即 将所含水分及甲酸蒸发掉，得到"甲醛有机溶液"。由于甲醛可很好地混溶于PEG里，甲醇与 甲酸的沸点又高于各种分子量的该物质，所以，本实施可能涉及的工艺等，只是改换上述流 程中的吸收剂等一些很简单的问题，生产专业技术人员很容易做到。
[0129] 本实施例所得甲醛溶液可直接作为兽药，也可将其加入其它辅料组分进一步制备 片、颗粒及丸等固体制剂。
【主权项】
1. 甲醛溶于有机溶剂制备的兽药。2. 权利要求1所述兽药，是指其组分物质中含有甲醛并药理作用由和有甲醛产生。3. 权利要求1所述有机溶剂，指可溶解甲醛以制备药物制剂的各种有机溶剂，它们可 单独或混合使用。4. 权利要求1所述兽药，指应用于内服及腹外向消化腔道内注入和送入直肠等经动物 消化道给药的药物。
【专利摘要】本发明涉及甲醛溶于有机溶剂制备的兽药。给药途径为动物消化道，药理作用由该物质在消化道中产生，可替代现作为胃肠制酵剂和尿素中毒解毒剂的甲醛溶液，也可应用于发生在消化道或致病因子经消化道吸收所引发的动物疾病。本发明所涉及兽药具有的主要优点有：①可制成多种剂型及多个规格制剂，给药方便并方式多样化。②甲醛不在制剂里聚合。③明显减弱甲醛对靶动物的副作用和提高其防治疾病效果。
【IPC分类】A61K47/10, A61K31/08, A61K31/115, A61K47/34, A61K47/20, A61P1/00
【公开号】CN105287447
【申请号】CN201410253485
【发明人】关中田
【申请人】关中田
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年6月9日