包括吗啉或哌嗪类化合物和多奈哌齐的用于预防或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物的制作方法【
技术领域：
】[0001]本发明的一个或更多个实施例涉及一种用于预防或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物以及一种通过利用该药物组合物预防或治疗认知功能障碍相关疾病的方法。【
背景技术：
】[0002]痴呆症全面包含复杂的临床症状，通过诸如创伤、疾病或遗传因素的外部因素使正常发育的大脑受损或损坏，这导致诸如语言、学习和智力的总体认知功能和更高的脑力过程的异常退化。根据病因，痴呆症可以大体上分为由于阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease)的痴呆症、血管性痴呆症、由于特定的神经疾病和系统疾病的痴呆症等，由于阿尔茨海默病的痴呆症承担了这些痴呆症的50%或更多。因为引起痴呆症的β-淀粉样蛋白的积累、变为低聚物形式、原纤维形式然后演变为斑块状形式，因此由于阿尔茨海默病的痴呆症发展，在此过程期间使包括神经细胞的大脑受损。[0003]目前已经发展的治疗是基于在阿尔茨海默病痴呆症患者的大脑中的乙酰胆碱的水平比在正常人的大脑中的乙酰胆碱的水平低的事实，因此，该治疗发展为增加在大脑中乙酰胆碱的水平或提高胆碱能神经元细胞的活性。乙酰胆碱酯酶是将乙酰胆碱水解为胆碱和乙酸的酶，因此，乙酰胆碱酯酶抑制剂用作用于阿尔茨海默病痴呆症的治疗。痴呆症治疗可以是多奈哌齐（产品名称：ARICEPT)、利凡斯的明（产品名称：EXELON)和加兰他敏（产品名称：REMINYL)。然而，这些药物不能用来从根本上治疗疾病，而是用来缓解记忆功能障碍。当使用很长一段时间药物时，该药物还在临床试验期间显示出副作用并且药物的效果降低。[0004]同时，在研究论文中公开了包括用于预防或治疗与淀粉积累相关的疾病的EPPS的药物组合物。在研究论文中，N-(2-羟乙基）哌嗪-Ν'-(3-丙磺酸）（EPPS)抑制β-淀粉样原纤维或低聚物的积累并且分解积累的β-淀粉样原纤维或低聚物以抑制由β-淀粉引起的毒性。[0005]因此，为了有效地预防和治疗痴呆症，需要抑制淀粉的积累（即是痴呆症的主要因素）并且生理地增加大脑中的乙酰胆碱的量的药物。【
发明内容】[0006]技术问题[0007]本发明的一个或更多个实施例包括用于预防或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物，该药物组合物包括：吗啉（morpholine)化合物或哌嗪（piperazine)化合物、其可药用盐或其衍生物；以及多奈哌齐（don印ezil)、其可药用盐或其衍生物。[0008]本发明的一个或更多个实施例包括利用吗啉化合物或哌嗪化合物、其可药用盐或其衍生物以及多奈哌齐、其可药用盐或其衍生物来预防或治疗认知功能障碍相关疾病的方法。[0009]另外的方面将在随后的描述中部分地阐述，并且部分地通过描述将是明显的或者可以通过提出的实施例的实施来获知。[0010]技术方案[0011]现在将对实施例做出详细参照，在附图中示出实施例的示例，其中，同样的附图标记始终表示同样的元件。就这点而言，当前实施例可以具有不同的形式并且不应被解释为限于这里阐述的描述。因此，下面仅通过参照附图来描述实施例，以解释本描述的多个方面。如这里使用的，术语"和/或"包括一个或更多个相关列出项的任意和全部组合。[0012]提供了一种用于防治或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物，该药物组合物包括：吗啉化合物或哌嗪化合物、吗啉化合物或哌嗪化合物的可药用盐或者吗啉化合物或哌嗪化合物的衍生物；以及多奈哌齐、多奈哌齐的可药用盐或者多奈哌齐的衍生物。[0013]提供了一种利用吗啉化合物或哌嗪化合物、吗啉化合物或哌嗪化合物的可药用盐或者吗啉化合物或哌嗪化合物的衍生物以及多奈哌齐、多奈哌齐的可药用盐或者多奈哌齐的衍生物来预防或治疗认知功能障碍相关疾病的方法。[0014]提供了一种用于预防或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物，该药物组合物包括：由下面的式1表示的并且具有磺酸结构或羧酸结构的吗啉化合物或哌嗪化合物、吗啉化合物或哌嗪化合物的可药用盐或者吗啉化合物或哌嗪化合物的衍生物；以及多奈哌齐、多奈哌齐的可药用盐或者多奈哌齐的衍生物：[0017]在式1中，[0018]Z可以是0或N;[0019]当Z=0时，R1不结合，当Z=N时，R1可以是-(CH2)n-OH;[0020]R2可以是-(CH2)n-R3,[0021]η可以是1至5的整数，[0022]R3可以是-COOH或-SO3Η。[0023]在上面描述的药物组合物中，式1的化合物可以选自于由式Ia至式Ie所表示的化合物组成的组。[0024][0025]式Ia是N-(2-羟乙基）哌嗪-Ν'（3-丙磺酸）（EPPS)。[0026]在药物组合物中，多奈哌齐是化学名称为1-苄基_4-[(5,6-二甲氧基-茚满-I-酮）_2_基]甲基哌嗪（l-benzyl_4-[(5,6-dimethoxy-indan_l-0ne)-2_yl]methylpiperazine)的化合物。被称为多奈哌齐氢氯化物的1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-讳满-1-酮）-2-基]甲基哌嗪的盐酸盐可商用为名为Ariccpth'A用于阿尔茨海默病的治疗。[0027]表述"可药用盐（pharmaceuticallyacceptablesalt)"指无机酸加成盐和有机酸加成盐。酸加成盐可以从无机酸或无毒有机酸获得。无机酸可以是盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸。无毒有机酸可以是草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、脂肪族单体和二羧酸、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯和链烷二酮、芳酸以及脂肪族酸和芳族磺酸。药用无毒盐可以是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁烯-1，4-二酸盐、己烷-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基-丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐。[0028]表述"衍生物"指通过化合物的一部分取代为另一原子或原子基团获得的化合物。[0029]认知功能障碍相关疾病（cognitiveimpairment-relateddisease)指引起认知功能障碍的疾病，而不管其根本原因如何。认知功能障碍相关疾病可以是轻度认知功能障碍、中度认知功能障碍或严重认知功能障碍。认知功能障碍相关疾病可以是痴呆症、阿尔茨海默病、失忆症或帕金森病（Parkinson'sdisease)。痴呆症可以是阿尔茨海默病痴呆症、老年痴呆症或青年痴呆症。阿尔茨海默病可以伴有行为和精神症状（诸如记忆力减退、语言表达能力差、时空能力差、判断力差）、精神行为（诸如抑郁症）和身体症状（诸如大小便失禁）。失忆症指记忆功能障碍并且可以由诸如阿尔茨海默病、血管性痴呆症、癫痫症和酗酒的各种疾病引起。[0030]术语"预防"指通过组合物的施用抑制或延迟疾病发作的所有行动。术语"治疗"指由于组合物的施用而减轻或有益地改变疾病的症状的所有行动。[0031]由式1表示的并且包括磺酸结构或羧酸结构的吗啉化合物或哌嗪化合物、其可药用盐或其衍生物以及多奈哌齐、其可药用盐或其衍生物可以同时施用或在不同的时间单独施用。该组分可用作传统的药物配方。此外，该组分可以制备为单一配方或分开的单独配方。<当前第1页1 2 3