用于抗生素干糖浆制剂的粉末混合物的制作方法
【专利说明】用于抗生素干糖浆制剂的粉末混合物
[0001] 本发明涉及制备为干糖浆的药物制剂，其代表活性药物成分（API)和赋形剂的仅 有的粉末混合物，其组合了加工性和成药性（dosability)的两种基本特性：良好的流动性 和抵抗离析（segregation)的高稳定性。
[0002] US3, 872, 227描述了片剂、颗粒剂或粉末形式的包含氨苄西林和氨基酸的药物组 合物。为了改善苦味成分的味道，加入了甜味组分，例如糖。因此，可以使用浓度为13%重 量的葡萄糖、果糖、转化糖、麦芽糖、甘露醇或山梨醇。
[0003]US5, 776, 926公开了具有糖浆样特征的无水混悬剂形式的药物组合物，其特征在 于它们不含增稠物质，含有粉末的糖作为填充剂，优选浓度为25-35 %重量。
[0004]Hidekazu等人（EP1 172 097B1)公开了制备药物组合物的方法，其包含将疏水 性药物化合物混悬而不形成泡沫，并且排除了与爆炸危险和残留溶剂相关的常规问题。该 方法使用粉末的糖作为甜味剂和矫味剂。
[0005] 已知粉末的糖的粘着性和堆积密度都会很大地影响流动性（Baker等人，J.Food Sci. 1979, 45, 1370-1376)。粉末的糖的颗粒形成许多更小的单个颗粒的团块，其融合成更 大的球形宏观结构。
[0006] 只有当达到流动水分点时，糖非常迅速并且大量地吸收水蒸气，以至于潮解并且 丧失其流动性。
[0007] 粉末的糖的小颗粒具有较差的压制特征。因此，这些小颗粒将不得不非常缓慢地 压制很长时间，以制备合适的片剂。
[0008]但是，在片剂的情况中，甜味剂的使用受到限制，因为能够放进片剂中的糖的量通 常具有的增甜能力不足。另外，在含糖量高的片剂的情况中，片剂组合物倾向于粘住压片机 的冲和染料。含有糖的片剂是吸湿的，并且因此非常不适合用作内酰胺抗生素的载体。
[0009]干糖浆通常是基于大量蔗糖作为主要赋形剂的制剂。
[0010] 结晶蔗糖（精制糖）通常因为其良好的流动性而用于粉末混合物，但是，APIs与 具有必须的、浓度依赖性的功能的低剂量赋形剂（例如保存剂）通常显示出高的不可混合 倾向，特别是在涉及任何类型的重力加料的加工步骤中。
[0011] 加入大批量的粉末混合物通常造成严重的问题，主要是成分的离析或者流动性 差，这都会妨碍粉末填充，并且会损害内容物的一致性。在一些情况中会以离析问题为代价 来改善流动性。有时候压紧（干法制粒）可能能够将这两个问题都解决，但是一方面这要 求额外的加工步骤，导致时间、精力和花费增加，另一方面有一些压力敏感性APIs的实例， 其不能耐受压紧过程中的机械压力。
[0012] 本发明解决了这一需求，并且提供了许多益处和优势。因此，其目的是提供含有β-内酰胺抗生素的制剂，其特征在于增加了流动性和稳定性。
[0013]因此，本发明提供了制备为粉末的抗生素干糖浆制剂，其组合了良好的流动性和 高离析，其含有下列组分：
[0014]β-内酰胺抗生素
[0015]80.0 至 95.0wt% 粉末的糖
[0016] 至多l.Owt% 防腐剂
[0017] 0.1 至 2.0wt% 二氧化硅
[0018] 本发明的优势是抗生素粉末混合物的离析稳定性大大改善，其不应用任何其它加 工步骤，而简单地将干粉末混合。这是通过应用粉末的蔗糖、通过胶体二氧化硅的量以及通 过利用内酰胺抗生素和蔗糖颗粒之间特别的表面相互作用而实现的。
[0019] 用Heubach粉尘计的试验显示，与其它API赋形剂混合物不同，在所述β-内酰胺 /粉末的蔗糖混合物的情况中，药物/赋形剂的比例在粉尘级分中和在整个制剂中相同，这 表明内酰胺抗生素和粉末的蔗糖颗粒之间强烈的吸附。此外，所述API改善了粉末的 蔗糖的低流动性，因此，使之能够进行重力加料，并且令人惊讶的是，其甚至在商业规模中 也能使粉末成药顺畅和精确。
[0020] 内酰胺抗生素涉及一大类抗生素活性剂，其含有内酰胺环。本发明优选 的β-内酰胺抗生素是已知的或者可以用类似于已知的方法制备。根据本发明，更优选的 β-内酰胺抗生素的特征在于一定程度的极性或氢键合能力。极性和/或亲水性的β-内 酰胺抗生素能够与粉末的蔗糖颗粒具有独特的相互作用，其增加离析稳定性。
[0021] 通常，该制剂包含0. 1至15. 0%重量的至少一种β-内酰胺抗生素，更优选1. 0至 10. 0%重量，并且最优选2. 0至8. 5%重量。
[0022] β-内酰胺抗生素作为抗生素活性剂例如对于下列病原体是有效的：无丙二酸柠 檬酸杆菌（Citrobacteramalonaticus)、差异朽1 檬酸杆菌（Citrobacterdiversus)、肠杆 菌属物种（Enterobactersp·)、大肠杆菌（Escherichiacoli)、流感嗜血杆菌（Hamophilus influenzae)、奥克西托克雷白杆菌（Klebsiellaoxytoca)、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumonia)、淋病奈瑟球菌（Neisseriagonorrhoeae)、多杀巴斯德菌（Pasteurella multocida)、奇异变形杆菌（Proteusmirabilis)、普通变形杆菌（Proteusvulgaris)、 普罗威登斯菌属物种（Providenciasp·)、无乳链球菌（Streptococcusagalactiae)、 肺炎链球菌（Streptococcuspneumoniae)、酿胺链球菌（Streptococcuspyogenes)、沙 门菌属物种（Salmonellasp·)、志贺菌属物种（Shigellasp·)、粘质沙雷菌（Serratia marcescens)〇
[0023]β-内酰胺抗生素是极性亲水性化合物，根据它们的环的结构进行分类，并且包含 青霉烧、碳青霉烧、氧青霉烧、青霉稀、碳青霉稀、单环内酰胺（monobactam)、头孢稀、碳头孢 烯和氧头孢烯。可应用于本发明的内酰胺抗生素优选特征在于含有大量负电性杂原子 (例如氧、氮、硫）的烃骨架。优选碳原子和杂原子的比例范围为3:1至1:3,更优选2:1至 1:2。本发明特别适用于包含被至少四个极性基团取代的β-内酰胺环或侧链的β-内酰 胺抗生素。β-内酰胺抗生素的极性基团范围广泛存在于整个分子，并且优选选自羟基、羰 基、氨基、胺、酰胺和羧基。
[0024] 本发明使用的β-内酰胺抗生素通过口服施用起作用。优选的β-内酰胺抗生素 选自头孢克肟、头孢泊肟、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢托罗（Ceftobiprole)、头孢他啶、头孢 轻氨节、头孢克洛、头孢氨节、头孢布稀（ceftibuten)、厄他培南、苯氧甲基青霉素、氟氯西 林和阿莫西林。
[0025] 更优选地，内酰胺抗生素选自头孢克肟和阿莫西林。最优选的内酰胺抗 生素是头孢克肟。
[0026] 术语β-内酰胺抗生素包括上述成分的可药用盐、水合物和溶剂，以及前药。所述 制剂可以含有内酰胺抗生素的混合物。所述制剂还可以含有另外的药物活性物质。可 能的另外的药物活性物质优选选自β内酰胺酶抑制剂（例如克拉维酸、舒巴坦或他唑巴 坦）。所述β-内酰胺抗生素和另外的活性物质可以作为单独的物质提供，或者作为共同的 药物提供（例如舒他西林中的氨苄西林和舒巴坦）。
[0027] 尽管已知粉末的糖流动性差，但仍将粉末的糖用于制备内酰胺抗生素干糖 浆，代替晶体糖质量。
[0028]与基于晶体蔗糖的混合物不同，用落水管装置的试验研究，以及涉及从填充机器 的上层到下层的储存罐的重力加料的填料试验，均未显示出任何离析趋势。令人惊讶的是， 所述粉末的糖的制剂的流动性最终比期望的好得更多。
[0029] 根据本发明的粉末的糖通过将晶体糖（精制糖晶体）碾磨或研磨成精细的粉末的 糖，并且将粉末的糖过筛而制备。在将晶块的糖转化后，粉末的糖的平均粒径大小为50μm。
[0030] 优选至少95%重量、更优选至少97%的粉末的糖的颗粒直径小于250μm，更优选 小于210μm。
[0031] 通过碾磨或研磨糖晶体，糖包裹的水得到释放，导致粉末的蔗糖的许多更小的单 个颗粒凝聚成更大的球形宏观结构。已知粉末的糖的粘着性和堆积密度都大大影响流动性 (Baker等人，1979)。
[0032] 根据本发明的糖是吸湿性的糖，例如蔗糖、右旋糖、甘露糖和乳糖，其吸收显著量 的水，例如在室温和高相对湿度下高于5 %重量。根据本发明的最优选的粉末的糖是粉末的 蔗糖。
[0033] 当相对湿度达到流动水分点时（例如对于糖是>80% )，所述糖非常迅速并且大量 地吸收水蒸气以至于潮解。这种作用导致流动性显著变差。
[0034] 为了确保高流动性，在本发明的一个优选的实施方案中，所述粉末的糖是调湿 (conditioned)的粉末的糖。
[0035] 当使用调湿的粉末的糖时，例如优选调湿与碾磨或研磨过程同时进行，在绝对空 气湿度至少17g水/kg干空气的条件下，优选在17至30g水/kg干空气的条件下（cf.EP 0838529B1)〇
[0036] 优选地，所述制剂包含80. 0至95. 0%重量的粉末的糖，更优选85. 0至94. 0%重 量。
[0037] 根据本发明的制剂的含水量通常应用基于Karl-Fischer滴定的方法来确定（cf. US4, 703, 014)。优选所述制剂含有小于4. 0 %重量的水，优选小于3. 0 %重量的水，更优选 小于1. 5%重量的水，甚至更优选小于1. 0%重量的水，最更优选小于0. 7%重量的水。
[0038] 本发明的制剂包含至多2. 0%重量的二氧化硅，优选胶体二氧化硅，基于完成制剂 的总重量，更优选〇. 5至1. 5%重量。
[0039]胶体二氧化硅在例如欧洲药典（Ph. Eur.，SILICA, C0LL0DAL ANHYDROUS) 或美国药典（USP，Colloidal Silicon dioxide)中有描述。商购产品的实例是 Aerosil(Degussa, Evonik)、Dissolvurol或Entero-Teknosal〇
[0040] 本发明的制剂优选还含有防腐剂，以防止当所述制剂在水中重