人体内能转化为式(I)化合物的化合物，比 如通过药物前体的新陈代谢过程。该药物前体的范例包括，但并不仅限于，式（I)化合物上 不同功能团（比如醇或氨基基团）的乙酰衍生物、甲酰衍生物、苯甲酰衍生物以及其他类似 衍生物。
[0163] 本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施 用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊 剂等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、CHI剂等;用于肠胃外给药时， 可将其制成注射用的溶液、水、油性悬浮剂或冻干粉针等。优选的剂型是片剂、包衣片剂、胶 囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，特别优选口服制剂。
[0164] 本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如，将 活性成分与一种或多种辅料混合，然后将其制成所需的剂型。 实施例
[0165] 本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的化合物的 制备。
[0166] 下述实施例仅用于说明本发明的【具体实施方式】，可以使本专业技术人员更加全面 地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的【具体实施方式】中，未作特别说明的技 术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
[0167] 实施例1:
[0168] 3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-4-胺的合成
[0170] 步骤 1:室温下，向卜H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺（5·4g，40·Ommo 1)的DMF(IOOmL) 溶液中加入NIS( 10.8g，48. Ommol)，然后将体系升温至70°C下反应16h。停止搅拌，反应液倒 入冰水中，析出黄色固体，抽滤。滤饼饱和碳酸钠溶液洗两遍，然后水洗两遍。干燥，得黄色 固体3-碘-I-H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺9.3g(收率:77%)。
[0171] 步骤2:N2保护下，往3-碘-I-H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(9 · Og，34 · 5mmol)，和4-苯氧基苯基硼酸(9.68,45.0_31)的二氧六环(20〇1111^)池液中加入1(3?〇4(21.98，103.5_31) 的水溶液（50mL)。抽真空，N2置换三次。然后加入Pd(dppf )2Cl2 · CH2Cl2(5.6g，6.9mmol)，再 抽换气三次。将所得混合液升温至90°C下反应36h。反应结束后，倒入冰水中，抽滤收集固 体，水和乙醇各洗两遍。粗产品再用乙酸乙酯打浆，得灰色固体3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺7 · Og(收率:67% )，LC-MS[M+H]-m/z为304。
[0172] 实施例2:
[0173] (S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚 甲基四氢吡咯-2-酮的合成
[0175] 步骤1:将L-焦谷氨醇（6 . Og，46.5mmol)置于180mL四氢呋喃中，然后加入咪唑 (6.3〖，93.0臟〇1)，冷至0°(3后分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(6.3〖，48.81111]1〇1)。加完升至室 温反应过夜。反应结束后，倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸钠 干燥，过滤，浓缩。粗产物柱层析纯化(PE/EA = 4:1)得到浅黄色油状物(S)-5-(((叔丁基二 甲基硅基)氧基）甲基)-2-吡咯烷酮7.1 g (收率:66 % )。
[0176] 步骤2:0°C下，往（S)-5_(((叔丁基二甲基硅基）氧基）甲基)-2_吡咯烷酮（2.5g， 10.9mmol)的四氢咲喃(40mL)溶液中加入氢化钠 (60 %，0.66g，16.4mmol)。搅拌30min后加 入碘甲烷(4.7mL，76.4mmol)。反应室温搅拌4h，乙酸乙酯稀释，加入饱和氯化铵水溶液，分 出有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化PE/EA = 4:1)得浅黄色油状物(S)-5-(((叔丁基二甲基硅 基)氧基）甲基H-甲基-2-吡咯烷酮2.4g(收率:90%)。
[0177] 步骤3: N2保护下，于_50°C向（S)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基）甲基）1-甲基-2-P比略烧酮（1 · 〇g，4. Immol)的四氢咲喃（30mL)溶液中加入LDA( 1 · 5M, 5 · 5mL，8 · 2mmol) jSmin 内升至0°C，接着往体系中滴加氯磷酸二乙酯(0.74g，4. lmmol)，15°C反应过夜。IN稀盐酸淬 灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩。将粗产物溶于四氢呋喃(30mL)，冷至-20°C，加入氟化氢 吡啶溶液(70%，2.OmL)，室温搅拌3h。加入水/乙酸乙酯，分出有机相，再乙酸乙酯萃取数 次，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化(EA)得无色油状物磷酸酯70mg(收率:6%)。
[0178] 步骤4:往磷酸酯(70mg，0.26mmol)的四氢呋喃（IOmL)溶液中加入甲醛溶液(37%， 0.15mL)，接着滴加碳酸钾（54mg，0.39mmol)的水溶液（2. OmL)。反应室温搅拌3h，加入硅胶 浓缩，柱层析纯化，得无色油状物(S)-5-(羟甲基)-1-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮31mg(收 率:84%)。
[0179] 步骤5:将 3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（67mg，0.22mmol)， (S)-5-(羟甲基）-1-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮（31mg，0.22mmol)和三苯基膦（173mg， 0.66mmol)加入到盛有干燥THF(25mL)的三口瓶中，溶液降至-25°C。向上述混合物中滴加偶 氮二甲酸二乙酯（115mg，0.66mmo 1)的THF(0.5mL)。反应液继续在此温度下搅拌Ih，然后升 至室温过夜。反应结束后，加入硅胶浓缩，并用柱层析纯化(梯度洗脱:DCM/CH 30H= 100:1 - 50:1)，产品再用PTLC纯化(EA)，乙醚打浆后得到浅黄色固体(25mg，27 % )。
[0180] LC-MS[M+H]-m/z为427
[0181] 实施例3:
[0182] (R)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚 甲基四氢吡咯-2-酮的合成
[0184] 制备过程与实施例2类似，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z为427。
[0185] 实施例4
[0186] (S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-1-甲 基-3-亚甲基哌啶-2-酮的合成
[0188] 制备过程与实施例2类似，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z为441。
[0189] 实施例5
[0190] (R)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚 甲基二氢呋喃-2 (3H)-酮的合成
[0192] 步骤1:往250mL的反应瓶中加入D-谷氨酸（10 · 07g，68 · 4mmol)、水(40mL)和浓盐酸 (20mL)。于-5°C缓慢滴加亚硝酸钠(7. Og，101.5mmoI)的水溶液(20mL)。加完室温搅拌过夜。 反应完，溶液低于50°C下减压浓缩，加入乙酸乙酯，滤去不溶物。滤液无水硫酸钠干燥，浓 缩，粗产品未进一步纯化，直接用于下一步反应。
[0193] 步骤2:室温下，往（R)-(-)-5-酮基四氢呋喃-2-羧酸（7.2g，55.2mmolW^THF (IOOmL)中滴加硼烷二甲硫醚溶液（10M，6.6mL)。反应室温搅拌4h，加入25mL甲醇淬灭，减压 浓缩，粗产品直接用于下一步反应。
[0194] 步骤3:将(R)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮(5.8g，50 . Ommol)置于200mL四氢呋喃中， 然后加入咪挫（6.8g，100 . Ommol)，冷至0°C后分批加入叔丁基二苯基氯硅烷（14.4g， 52.5mmol)。加完升至室温反应过夜。反应结束后，倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取， 分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物柱层析纯化(PE/EA = 4 :1)得白色固体 (9.5g,54%)〇
[0195] 步骤4~7的合成与实施例2类似，得到终产品。
[0196] LC-MS[M+H]-m/z为414
[0197] 实施例6
[0198] (S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚 甲基二氢呋喃-2 (3H)-酮的合成
[0200] 制备过程与实施例5类似，得到终产品。
[0201] LC-MS[M+H]-m/z为414。
[0202] 实施例7
[0203] 5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚甲基 二氢呋喃-2 (3H)-酮的合成
[0205] 实施例8
[0206] (S)-5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3-亚 甲基四氢吡咯-2-酮的合成
[0208]步骤 I : 0°C 下，往Boc-L-丝氨酸甲酯（4.38g，20.0 mmo 1)和三乙胺（6.7mL， 48. Ommo 1)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加甲磺酰氯（1.9mL，24.8mmo 1)。反应室温搅拌3h，加 入二氯甲烷稀释，然后水洗两遍，干燥，浓缩。
[0209] 往IOOmL的单口瓶中加入3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 (4 · 04g，13 · 3mmo 1)、碳酸铯（5.22g，16. Ommo 1)和DMF (50mL)。搅拌 I Omi η后加入上述甲磺酸 酯，反应搅拌过夜。反应液倒入饱和氯化钠水溶液，乙酸乙酯萃取两遍。合并有机相，无水硫 酸钠干燥，浓缩。粗产品（6.3g)直接用于下一步还原反应。LC-MS[M+H] -m/z为505。
[0210] 步骤2:往(S)-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-((叔丁氧羰 基)氨基)丙酸甲基酯粗品(6.3g，12.5mmol)的甲醇(50mL)溶液中分批加入硼氢化钠(2.4g， 62.5mmo 1)。反应室温搅拌过夜。浓缩，柱层析纯化(PE/EA = I: I-EA)，得白色固体(3.1g，两 步的总产率为49%)。
[0211] LC-MS[M+H]-m/z为477。
[0212] 步骤3:往(S)-(l-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(3. lg，6.5mmol)的二氯甲烷(IOOmL)溶液中加入戴斯马 丁氧化剂(DMP) (5.5g，13. Ommol )，溶液变成棕红色。反应搅拌过夜。滤去不溶物，加入硅胶， 浓缩，柱层析纯化，得黄色固体(1.2g，38 % )。
[0213] LC-MS[M+H]-m/z为475。
[0214] 步骤4:室温下，往(S)-(l_(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-1-基)-3_氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯（1.2 8,2.5!11111〇1)的乙腈(2〇1^)溶液中依次加 入米氏酸（360mg，2 · 5mmol)、二氢吡啶（633mg，2 · 5mmol)和L-脯氨酸（29mg，0 · 25mmol)。反应 室温搅拌3小时，反应变澄清。浓缩，柱层析纯化，得白色固体(1.41g，92%)。
[0215] LC-MS[M+H]-m/z为603。
[0216] 步骤5:将步骤4所得产物（I.41g，2.3mmol)溶于20mL四氢呋喃，然后加入2mL浓盐 酸。反应液搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分出有机相，干燥，浓缩。粗产品直接用于下一步 反应。
[0217] LC-MS[M+H]_m/z为445。
[0218] 步骤6:将步骤5所得羧酸(933mg，2.1mmol)溶于醋酸（15mL)，然后依次加入三水合 醋酸钠（644mg，4.7mmo 1)、二乙胺（3.8mL)和37 %甲醛溶液（11.5mL)，反应液回流2h。冷却， 倒入水中，乙酸乙酯萃取。有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液 洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH=30:1)，得白色固体(495mg，57 % )。
[0219] LC-MS[M+H]-m/z为413。
[0220] 实施例9
[0221] 5-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基）乙基)-3-亚甲 基四氢吡咯-2-酮的合成
[0223] 实施例10
[0224] (S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3_亚 甲基哌啶-2-酮的合成
[0226] 制备过程与实施例8类似，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z为427。
[0227] 实施例11
[0228] (S)-6-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）甲基)-3_亚 甲基四氢-2H-吡喃-2-酮的合成
[0230] 制备过程与实施例8类似，得到的终产品，LC-MS[M+H]-m/z为428。
[0231] 实施例12
[0232] ^(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙基)-3-亚甲 基四氢吡咯-2-酮的合成
[0234] 制备过程与实施例2类似，以N-羟乙基-2-吡咯烷酮为原料，得到的终产品，LC-MS [M+H]-m/z为427。
[0235] 实施例13
[0236] ^(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基吡唑并[3,4_d]嘧啶-1-基）乙基)-3_亚甲 基哌啶-2-酮的合成
[0238] 制备