用于在有此需要的受试者中抑制淋巴细胞增殖的方法和药物组合物的制作方法_6

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【主权项】
1. 一种用于在有此需要的受试者中减少或抑制淋巴细胞增殖的方法，包括向所述受试 者施用治疗有效量的至少一种CTP合酶1 (CTPS1)抑制剂。2. 权利要求1的方法，用于抑制或减少T细胞增殖。3. 权利要求1的方法，用于抑制或减少B细胞增殖。4. 权利要求1的方法，其中所述受试者是经移植的受试者。5. 权利要求1的方法，其中所述受试者使用选自下组的移植物移植:心脏，肾脏，肺，肝， 胰腺，胰岛，脑组织，胃，大肠，小肠，角膜，皮肤，气管，骨，骨髓，肌肉，或膀胱。6. 权利要求1的方法，用于防止或抑制接受体受试者对供体组织，细胞，移植物，或器官 移植的排斥相关的免疫反应。7. 权利要求1的方法，用于防止接受体中对移植物的急性排斥和/或用于长期维持治疗 来防止接受体中对移植物的排斥。8. 权利要求1的方法，用于防止宿主抗移植物病(HVGD)或移植物抗宿主病(GVHD)。9. 根据权利要求1使用的CTPS1抑制剂，其中所述受试者患有自身免疫疾病或淋巴增生 性疾病或是经移植的受试者。10. 权利要求4的方法，其中所述CTPS1抑制剂在移植之前和/或之后定期施用到所述受 试者。11. 权利要求1的方法，其中所述受试者患有自身免疫疾病。12. 权利要求11的方法，其中所述自身免疫疾病选自下组：阿狄森氏病（Addison's Disease)，过敏，斑秀(Alopecia Areata)，阿尔兹海默病，抗中性粒细胞胞衆抗体(ANCA)相 关性血管炎，强直性脊柱炎，抗磷脂综合征(休斯综合症(Hughes Syndrome))，关节炎，哮 喘，动脉粥样硬化，动脉粥样硬化斑块，自身免疫性疾病（例如，狼疮，RA，MS，格雷夫斯病 (Graves ' disease)等），自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳病，自身 免疫性淋巴增生综合征，自身免疫性心肌炎，自身免疫性卵巢炎，自身免疫性睾丸炎，无精 子症，贝切特氏病(Behcet's Disease)，贝格尔氏病(Berger's Disease)，大疱性类天疱 疮，心肌病，心血管疾病，乳糜泻/腹腔疾病(Ce 1 iac Sprue/Coe 1 iac di sease)，慢性疲劳免 疫功能障碍综合征(CFIDS)，慢性特发性多发性神经炎，慢性炎性脱髓鞘性，多发性神经根 性神经病(？〇17抑(1；[〇31116111'(^31：117)((：1?0)，慢性复发性多发性神经病(格林-巴利综合征 (Guillain_Barr6syndrome))，丘-斯综合征（Churg-Strauss Syndrome，CSS)，癒痕性类天 疱疮，冷凝集素疾病（CAD)，慢性阻塞性肺病（C0PD)，CREST综合征，克罗恩氏病（Crohn ' s (1186386)，皮炎，疱疹样皮炎（!16叩61：1；^1'1]1118)，皮肌炎，糖尿病，盘状狼疮（018(3〇1(1 Lupus)，湿疹，获得性大疱性表皮松解症(Epidermolysis bullosa acquisita)，原发性混 合型冷球蛋白血症（Essential Mixed Cryoglobulinemia)，埃文氏综合征（Evan's Syndrome)，眼球突出，纤维肌痛，肺出血肾炎综合征(Goodpasture's Syndrome)，桥本氏甲 状腺炎(Hashimoto' s Thyroiditis)，特发性肺纤维化，特发性血小板减少性紫癜（ITP)， IgA肾病，免疫增生性疾病或病症(例如，银肩病），炎性肠病（IBD)，包括克罗恩病和溃疡性 结肠炎，胰岛素依赖型糖尿病（IDDM)，间质性肺病，幼年型糖尿病，幼年型关节炎，幼年特发 性关节炎(JIA)，川崎氏病(Kawasaki 's Disease)，兰伯特-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome)，扁平苔藓，狼疮，狼疮性肾炎，淋巴细胞性垂体炎 (Lymphoscytic Lypophisitis)，梅尼埃病(M6nigre ' s Disease)，米勒费希尔综合症 (Miller Fisher Syndrome)/急性播散脑脊髓脊神经根病，混合型结缔组织病，多发性硬化 症(MS)，肌肉风湿，肌痛性脑脊髓炎(ME)，重症肌无力，眼部炎症，落叶型天疱疮(Pemphigus Foliaceus)，寻常型天疱疮(Pemphigus Vulgaris)，恶性贫血，结节性多动脉炎，多软骨炎， 多腺体综合征（惠特克氏综合征(Whitaker's syndrome))，风湿性多肌痛，多发性肌炎，原 发性无丙种球蛋白血症，原发性胆汁性肝硬化/自身免疫性胆管病（Auto immune cholangiopathy)，银肩病，银肩病关节炎，雷诺氏现象(Raynaud's Phenomenon)，莱特尔氏 综合征(Rei ter ' s Syndrome)/反应性关节炎，再狭窄，风湿热，风湿性疾病，类风湿关节炎， 结节病，施密特综合征（Schmidt ' s syndrome)，硬皮病，Sj0rgen综合症，僵人综合症 (Stiff-Man Syndrome)，系统性红斑狼疮(SLE)，系统性硬皮病，大动脉炎，颞动脉炎/巨细 胞动脉炎，甲状腺炎，1型糖尿病，2型糖尿病，溃疡性结肠炎，葡萄膜炎，血管炎，白癜风和韦 格纳氏肉芽肿（Wegener's Granulomatosis) 〇13. 权利要求1的方法，其中所述CTPS1抑制剂是氨基酸谷氨酰胺的任意功能性类似物， 衍生物，取代产物，同分异构物，或同源物，其保留了谷氨酰胺结合CTPS1抑制剂的特性。14. 权利要求1的方法，其中所述CTPS1抑制剂是正亮氨酸衍生物，例如6-重氮-5-氧-L-正亮氨酸(DON)。15. 权利要求1的方法，其中所述CTPS1抑制剂是阿西维辛(acivicin)。16. 权利要求1的方法，其中所述CTPS1抑制剂是UTP的类似物。17. 权利要求16的方法，其中所述CTPS 1抑制剂是去氮尿苷。18. 权利要求1的方法，其中所述CTPS 1抑制剂选自下组:环戊烯基胞嘧啶(CPEC)，吉西 他滨(Gemcitabine) (2 '，2 ' -二氟脱氧胞苷，dFdC)，放线菌素D，环己酰亚胺，联丁酰基环 AMP，和6-氮杂尿苷。19. 权利要求1的方法，其中所述CTPS 1抑制剂是CTPS 1表达的抑制剂。20. 权利要求19的方法，其中所述CTPS1抑制剂是siRNA或反义寡核苷酸。21. 权利要求1的方法，其中所述CTPS1抑制剂与至少一种免疫抑制剂联用。22. 权利要求21的方法，其中所述免疫抑制剂选自下组:他汀类药物;mTOR抑制剂，例如 雷帕霉素或雷帕霉素类似物;TGF-iH言号传导药剂;TGF-β受体激动剂;组蛋白去乙酰化酶抑 制剂，例如曲古抑菌素A;皮质激素类;线粒体功能的抑制剂，例如鱼藤酮;P38抑制剂;NF-κβ 抑制剂，如6Bio，地塞米松，TCPA-1，IKK VII;腺苷受体激动剂;前列腺素E2激动剂(PGE2)， 如米索前列醇(Misoprostol);磷酸二酯酶抑制剂，如磷酸二酯酶4抑制剂(PDE4)，如略利普 兰(Rolipram);蛋白酶体抑制剂;激酶抑制剂;G-蛋白偶联受体激动剂;G蛋白偶联受体诘抗 剂;糖皮质激素;维甲酸;细胞因子抑制剂;细胞因子受体抑制剂;细胞因子受体激活剂;过 氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂;过氧化物酶体增殖物激活的受体激动剂;组蛋白去乙 酰化酶抑制剂;钙调神经磷酸酶抑制剂;磷酸酶抑制剂;PI3KB抑制剂，如TGX-221;自噬抑制 剂，例如3-甲基腺嘌呤;芳香烃受体抑制剂;蛋白酶体抑制剂I (PSI);和氧化的ATP，如P2X受 体阻断剂。免疫抑制剂也包括ID0,维生素D3,环孢霉素，例如环孢霉素A，芳基经受体抑制 剂，白藜芦醇，硫唑噪呤(azathiopurine) (Aza)，6_疏基噪呤(6-MP)，6_硫鸟噪呤(6-TG)， FK506,萨菲菌素（sanglifehrin)A，沙美特罗（salmeterol)，霉酸酸酯(MMF)，阿司匹林和其 它C0X抑制剂，尼氟灭酸(niflumic acid)，雌三醇(estriol)和雷公藤内酯(triptolide)。23. 权利要求1的方法，其中本发明的CTPS 1抑制剂与抗CD28抗体，IL2拮抗剂或IL15拮 抗剂联用。24. -种筛选可用于在有此需要的受试者中抑制淋巴细胞增殖的多种测试物质的方 法，包含由以下项组成的步骤:i)测试每种测试物质抑制CTPS1活性或表达的能力，和ii)鉴 定抑制CTPS1活性或表达的测试物质从而鉴定可用于在有此需要的受试者中抑制淋巴细胞 增殖的测试物质。25. 权利要求24的方法，其中在这一具体实施方案中，所述筛选方法包含以下步骤： a) 在培养基中制备表达CTPS1的细胞的悬液，所述培养基用于支持所述细胞的代谢， b) 向所述悬液添加预定量的经标记的底物， c) 将步骤b)中获得的混合物在预定的温度孵育预定的一段时间， d) 从步骤中获得的所述孵育的混合物分离包含经标记的产物的部分，其通常通过裂解 所述细胞以释放它们的细胞内含物， e) 检测步骤d)中获得的所述部分中经标记的产物的浓度， f) 在其他方面均相同的条件下添加预定量的所述测试物质来重复步骤b)，c)，d)和e)， g) 通过观察步骤f)中检测到的经标记的产物的浓度是否比步骤e)中检测到的经标记 的产物的浓度低确定对CTPS1的抑制的存在。26. 权利要求25的方法，其进一步包含由以下项组成的步骤:提供B或T细胞系，使得所 述细胞系与选择的测试物质接触，确定所述B或T细胞系的增殖水平，将所述增殖水平与所 述测试物质不存在时确定的增殖水平比较，和当所述测试物质存在时确定的增殖水平比所 述测试物质不存在时确定的增殖水平低时，阳性选择所述测试物质。27. 权利要求25的方法，其包含其中在动物模型中测试所述测试物质的步骤。
【专利摘要】本发明涉及用于在有此需要的受试者中抑制淋巴细胞增殖的方法和药学组合物。具体的，本发明涉及CTP合酶1(CTPS1)抑制剂在用于在有此需要的受试者中抑制淋巴细胞增殖的方法中的用途。本发明也涉及用于筛选多个有用于在有此需要的受试者中抑制淋巴细胞增殖的测试物质的方法，包含由以下项组成的步骤i)测试每种测试物质其抑制CTPS1活性或表达的能力，和ii)鉴定抑制CTPS1活性或表达的物质从而鉴定有用于在有次需要的受试者中抑制淋巴细胞增殖的测试物质。
【IPC分类】A61K48/00, A61K31/198, A61P37/06, A61P37/00
【公开号】CN105473136
【申请号】CN201480031935
【发明人】S.拉图尔, A.费希尔, E.马丁, P.阿克赖特
【申请人】国家健康与医学研究院, 联想基金会, 巴黎笛卡尔大学, 公共救济事业局-巴黎医院, 曼彻斯特大学
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2014年4月17日
【公告号】CA2909434A1, EP2986287A2, US20160051674, WO2014170435A2, WO2014170435A3, WO2014170435A8