Τ-1508) (BASF Wyandotte Corporation)、Tritons Χ-2000,其为烷基芳 基聚酸横酸醋(Rohm and Haas); erodes化S F-10(f，其为薦糖硬脂酸醋与薦糖二硬脂 酸醋的混合物（Croda Inc.);对异壬基苯氧基聚-(缩水甘油），也称作Olin-IOG'K或 Surfactant 10-Go(01in Chemicals,Stamford,Conn.)；Crodestas SL-400(Croda,Inc.)； W及SA90HC0,其为Cl姐37CH2(C0N(CH3)-C出（C册H)^CH2〇H)2(Eastman Kodak Co.);癸酷基-N-甲基葡糖酷胺，正癸基-β-D-化喃葡糖巧，正癸基-β-D-化喃麦芽糖巧，正十二烷基-β-D-化喃葡糖巧，正十二烷基-0-D-麦芽糖巧，庚酷基-N-甲基葡糖酷胺，正庚基-β-D-化喃葡糖 巧，正庚基-β-D-硫葡糖巧，正己基-β-D-化喃葡糖巧，壬酷基-N-甲基葡糖酷胺，正壬基-β-D-化喃葡糖巧，辛酷基-Ν-甲基葡糖酷胺，正辛基-β-D-化喃葡糖巧，辛基-β-D-硫代化喃葡 糖巧;阳G-憐脂、阳G-胆固醇、阳G-胆固醇衍生物、阳G-维生素 A、阳G-维生素 Ε、溶菌酶、乙締 基化咯烧酬与乙酸乙締醋的无规共聚物等。
[0074] 可用的阳离子表面稳定剂的实例包括但不限于：聚合物、生物聚合物、多糖、纤维 素、藻酸盐、憐脂W及非聚合物化合物，例如两性离子稳定剂、聚-η-甲基化晚键、蔥基化晚 -鑛'氯化物(anthryul pyridinium chloride)、阳离子憐脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙締基咪 挫、聚凝胺(polybrene)、聚甲基丙締酸甲醋Ξ甲基漠化锭(PMMTMA化）、己基二苯乙酬基Ξ 甲基漠化锭（HDMAB)和聚乙締化咯烧酬-2-甲基丙締酸二甲氨基乙醋硫酸二甲醋。在 J.Cross and E. Singer，Cationic Surfactants：Analytical and Biological Evaluation,Marcel Dekker(1994)；P.and D.Rubingh Ed.,Cationic Surfactants： Physical Chemistry,Marcel Dekker(1991);和J.Richmond，Cationic Surfactants： (Organic Qiemistry，Ma;rcel Dekker(1990)中描述了运样的示例性阳离子表面稳定剂和其 他可用的阳离子表面稳定剂。
[007引运些表面稳定剂中的大多数为已知的药物赋形剂并且在Handbook of Pharmaceutical Excipients中详细描述，该书由American Pharmaceutical Association 和The Pharmaceutical Society of Great Britain(The Pharmaceutical Press,2000) 联合出版，其通过引用明确地并入本文。所述表面稳定剂为市售的和/或可通过本领域已知 的技术来制备。
[0076] 在本发明中可使用多于一种的表面稳定剂的组合。示例性主要表面稳定剂包括但 不限于:泊洛沙姆、径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素、聚乙締化咯烧酬、乙締基化咯烧酬与 乙酸乙締醋的无规共聚物或者其组合。示例性次要表面稳定剂包括但不限于：月桂基硫酸 钢和二辛基横基班巧酸盐。
[0077] 在一些示例性实施方案中，所述至少一种表面稳定剂为泊洛沙姆。可用于本发明 的示例性泊洛沙姆的分子量可W是约9，000至约20，000。在本发明中可W使用的具体示例 性泊洛沙姆包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆338或者等同材料，例如对应的Pluronics。
[007引所述至少一种表面稳定剂的浓度可W是按重量计约0.5%至约99.999%、约5.0% 至约99.9 %、约1.0%至约99.0 %或约10%至约99.5 %，基于所述活性剂与至少一种表面稳 定剂组合(不包括其他赋形剂）的总组合干重。如果在所述组合物中采用了两种或更多种表 面稳定剂的组合，那么至少一种主要表面稳定剂的浓度可W是按重量计约0.01 %至约 99.5%、约0.1 %至约95%或约0.5%至约90%，基于活性剂(不包括其他赋形剂）的总组合 干重。
[0079] 在一些实施方案中，所述表面稳定剂的存在量可W是约0.1%至约5%，例如约 0.1 %至约2.5 %、约0.1 %至约1 %或约0.25 %至约1 %。在本发明的混悬液形式的一些实施 方案中，所述表面稳定剂的存在量可W是约0.1 %至约5 %，例如约0.1 %至约2.5 %、约 0.1%至约1%或约0.25%至约1%。在本发明的混悬液形式的一些实施方案中，所述表面稳 定剂的存在量可W是约0.1 %、约0.025%、约1 %、约2%或约2.5%。在另一些示例性实施方 案中，所述表面稳定剂的存在量可W是约1 %至约20%，例如从约10%至约25%、约1 %至约 20%或约1%至约10%的量。在另一些干燥形式的组合物的示例性实施方案中，所述表面稳 定剂的存在量可W是约1 %至约20%，例如约10%至约25%、约1 %至约20%或约1 %至约 10%。在另一些干燥形式的组合物的示例性实施方案中，所述表面稳定剂的存在量可W是 约25%、约20%、约10%、约5%或约1 %。
[0080] 本发明的一些实施方案可包括在约100:1至约5:1的范围内的活性剂与表面稳定 剂的比例。在一些实施方案中，所述活性剂与表面稳定剂的比例为约200:1至约1: 1、约100: 1至约10:1、约20:1至约5:1或约15:1至约10:1。在一些示例性实施方案中，所述活性剂与表 面稳定剂的比例为约100:1、约50:1、约25:1、约10:1、约12.5:1、约5:1。
[008。用于制备纳米颗粒组合物的方法
[0082] 本发明的纳米颗粒组合物可使用例如研磨、均质化或沉淀技术来制造。
[0083] API的形态可通过光学显微术（例如具有Clemex JS-2000控制器的Olympus BX51 显微镜）进行表征。差示扫描量热法（例如，Mettler-Toledo DSC 1)和热重分析（例如， Mettler-To 1 edo TGA/DSC 1)可用于测量材料的热特性。颗粒大小的测量可W通过将材料 分散(当所述测试样品中存在表面活性剂时将材料分散于水中或者当没有其他分散剂存在 时将材料分散于泊洛沙姆的稀溶液中）经由例如激光衍射(例如化riba LA-950V2)来进行。
[0084] 在漉式研磨机化.S. Stoneware)上的玻璃样品瓶中使用0.5mm直径的经氧化锭稳 定的氧化错陶瓷研磨介质（来自例如Tosoh)的浆料处理原型制剂(prototype)。在化的1型 棚娃酸盐玻璃的介质瓶中完成GLP研磨。在"最佳清洁"条件下完成测试制品材料的制备，在 所述最佳清洁条件下，所有接触的材料和设备通过70 %应用异丙醇或通过高压灭菌而消 毒。使用无菌技术在经消毒层流罩(Airclean 600)中进行所有运些准备。
[0085] 研磨所述活性剂W获得纳米颗粒分散体包括使所述活性剂的颗粒分散在液体分 散介质(其中活性剂是难溶的）中，随后在研磨介质的存在下应用机械方法W使活性剂的颗 粒大小减小至期望的有效平均颗粒大小。所述分散介质可W是例如水、乙醇、叔下醇、甘油、 聚乙二醇(PEG)、己烧或乙二醇。
[0086] 在一些实施方案中，所述活性剂的水性纳米研磨在表面稳定剂的亲水性稳定剂的 存在下进行。例如，可W在所述至少一种表面稳定剂的存在下使所述活性剂颗粒的大小减 小。或者，可W在研磨之后使所述活性剂颗粒与一种或更多种表面稳定剂接触。其他化合物 (如稀释剂)可W在大小缩小过程之前、期间或之后添加到所述活性剂/表面稳定剂组合物 中。分散体可W按连续方式或分批方式来生产。
[0087] 在另一些实施方案中，所述纳米颗粒组合物通过微量沉淀来制备。运是制备难溶 活性剂的稳定分散体的方法，该方法在一种或更多种表面稳定剂和一种或更多种胶体稳定 性增强表面活性剂的存在下，不含任何痕量有毒溶剂或溶解的重金属杂质。运样的方法包 括，例如，（1)在适当的溶剂中溶解所述活性剂；（2)向包含至少一种表面稳定剂的溶液添加 来自步骤(1)的制剂；W及(3)使用适当的非溶剂或抗溶剂使来自步骤(2)的制剂沉淀。该方 法随后可W通过常规方式经透析或渗滤和分散体的浓缩除去任何所形成的盐(如果存在的 话)。
[0088] 在再一个实施方案中，所述纳米颗粒组合物通过均质化方法来制备。运样的方法 包括W下步骤:使活性剂颗粒分散在液体分散介质中，随后对该分散体进行均质化W使活 性剂的颗粒大小减小至期望的有效平均颗粒大小。可W在至少一种表面稳定剂的存在下使 活性剂颗粒的大小减小。或者，可W使所述活性剂颗粒与一种或更多种表面稳定剂在研磨 之前或之后接触。其他化合物（如稀释剂）可W在大小减小处理之前、期间或之后添加到所 述活性剂/表面稳定剂组合物中。分散体可W按连续方式或分批方式来制造。
[0089] 根据本发明的组合物可W按混悬液或作为干燥粉末二者之一的形式来制备。对于 混悬液的制备，使用前述技术中的一种使活性剂的大小减小。可W单独使用活性剂来实现 所述大小的减小，将活性剂分散在溶剂(例如水或如上所提到的其他溶剂）中，所述活性剂 与该表面稳定剂组合或者所述活性剂、溶剂与表面稳定剂组合。连续进行大小减小直至达 到所期望的活性剂的颗粒大小。可W添加额外的表面稳定剂W达到最终所期望的浓度。此 夕h如果期望的话，可W使用适当溶剂稀释混悬液W达到所期望的活性剂的浓度。如果在大 小减小期间存在溶剂，那么可W通过添加与大小减小期间所使用的溶剂相同或不同的额外 的溶剂来完成稀释。本文中使用的术语溶剂包括单一溶剂或溶剂的混合物。如上所述，额外 的组分可W在大小减小处理期间存在或可W根据需要在后添加。
[0090] 在一个示例性实施方案中，通过如下制备混悬液:在适当的容器中将表面活性剂 (例如泊洛沙姆如泊洛沙姆407或泊洛沙姆338)溶解在大约1/^3的最终量的溶剂(例如纯化 水）中。所述活性剂(例如1-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氣-2-甲氧基哇喔嘟-3-基)氨基幾 基]赃嗦)混悬在所述表面活性剂的溶液中。向容器中添加研磨介质。对所述混悬液进行大 小减小直至达到所期望的颗粒大小。例如，将混悬液研磨直至颗粒大小分布的D50或D90(通 过例如激光衍射测量)低于l，〇〇〇nm。然后从研磨介质移出混悬液。用溶剂润洗介质并稀释 混悬液W达到所期望的活性剂的最终浓度，例如10%。制备之后，可W测定该混悬液W确认 颗粒大小和浓度在所期望的水平。
[0091] 可W通过从混悬液中去除溶剂来获得干燥的制剂。可W对大小减小之后直接获得 的混悬液或者对进一步稀释后的混悬液进行溶剂去除。可W使用产生稳定制剂的任何合适 的干燥方法。示例性的干燥方法包括喷雾干燥、超临界干燥、滚筒干燥(drum化ying)、高频 干燥、自然风干、折射窗干燥（Refractance Window?化5dng)、红外区干燥（Infrared Zone 化ying?)和冷冻干燥(冻干）。在一个示例性干燥方法中，通过使用液氮预冷冻对混悬液进 行冷冻干燥并在预冷架上进行整体冻干W产生干燥粉末。
[009。稳定性
[0093]根据本发明的制剂和组合物是稳定的，并且特别是在储存时是稳定的。在本文中