，并不限定本发明。
[0031] 从现有剂型局限性分析，每日服用一次的口服制剂，便于携带，可以提高患者的服 药顺应性。多单元微丸系统制剂的体外释放试验结果表明，微丸粒径的差异对药物释放速 度的影响很小。体外释放度均匀说明药物在体内也能均匀释放。基于此研发理念，本发明 实施例以多单元微丸系统（MUPS)技术为基础，提供了一种盐酸氨溴索缓释制剂及其制备 方法。该盐酸氨溴索缓释制剂包括缓释盐酸氨溴索微丸，或速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐 酸氨溴索微丸的混合物。
[0032] 缓释盐酸氨溴索微丸包括速释盐酸氨溴索丸芯和包裹在所述速释盐酸氨溴索丸 芯表面的聚合物包衣层。
[0033] 其中，速释盐酸氨溴索丸芯包括空白丸芯和包裹在所述空白丸芯表面的盐酸氨溴 索包衣层。在一些实施例中，该空白丸芯选自糖丸芯、二氧化硅丸芯或微晶纤维素丸芯。也 可以选用由糖丸芯、二氧化硅丸芯或微晶纤维素丸芯中的任意两种或两种以上的丸芯的混 合物。该类型的丸芯为惰性辅料，能有效负载活性成分盐酸氨溴索。在一优选实施例中，该 空白丸芯选自微晶纤维素丸芯。在另一些实施例中，该空白丸芯特别是微晶纤维素丸芯的 粒径控制在20-40目。在一些优选实施例中，该空白丸芯的粒径控制在25-35目，进一步控 制在25-30目。将空白丸芯的粒径控制在合理范围内，从而实现对缓释盐酸氨溴索微丸和 速释盐酸氨溴索微丸粒径的控制，最终实现上述实施例盐酸氨溴索缓释制剂在患者体内的 稳定释放。
[0034] 在一实施例中，所述盐酸氨溴索包衣层的重量是所述空白丸芯重量的10-100%， 优选为20-60 %，更优选为35-45 %。该包衣层含有活性药物成分盐酸氨溴索，该活性药物 成分在整个盐酸氨溴索缓释制剂中的含量为盐酸氨溴索有效剂量。在一些实施例中，该盐 酸氨溴索包衣层中的盐酸氨溴索与空白丸芯的重量比可以50:50-65:35。在一些具体实施 例中，与空白丸芯与盐酸氨溴索的重量比可以50:50、60 :40、65:35等。
[0035] 在一实施例中，该盐酸氨溴索包衣层含有盐酸氨溴索和粘结剂，盐酸氨溴索与粘 结剂的重量比为100 : (3-30)，优选为100 : (5-25)，更优选为100 : (7-20)。加入粘合剂，能 增强盐酸氨溴索包衣层与空白丸芯表面结合的强度。在一些具体实施例中，粘结剂可以选 用聚乙烯吡咯烷酮K90、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素中的 至少一种。在另一实施例中，粘结剂优选为聚乙烯吡咯烷酮K30和聚乙烯吡咯烷酮K90,更 优选为聚乙烯吡咯烷酮K90。
[0036] 结合在速释盐酸氨溴索丸芯表面的聚合物包衣层起到控制盐酸氨溴索释放的作 用。为了显著延长盐酸氨溴索释放时间，上述各实施例中的缓释盐酸氨溴索微丸的聚合物 包衣层应具有pH稳定性，可以保证服用盐酸氨溴索缓释制剂后，不会因胃肠道生理pH的变 化而引起制剂在体内释放模式变化，从而显著延长药物稳定的有效药物浓度的时间。
[0037] 在一实施例中，所述缓释盐酸氨溴索微丸中的聚合物包衣层是所述速释盐酸氨溴 索丸芯重量的1 % -25 %，优选为1 % -15 %、优选为2 % -12 %，进一步优选为3 % -10 %。该 聚合物包衣层相对盐酸氨溴索丸芯的重量比例因聚合物种类的不同而不同。通过控制聚合 物包衣层的量，控制缓释盐酸氨溴索微丸中盐酸氨溴索释放时间，在达到有效药物浓度的 前提下延长药物释放时间。在进一步实施例中，该聚合物包衣层包括控制盐酸氨溴索释放 速率的聚合物、药剂可接受的药用辅料。其中，在一实施例中，以聚合物干重计，所述可接受 的药用辅料的重量是聚合物的15% -100%，优选为25% -75%，进一步优选为35-50%。
[0038] 其中，在一实施例中，该聚合物选自非pH依赖型的聚合物或非pH依赖型的聚合物 与其他聚合物混合物。在一些具体实施例中，该非pH依赖型的聚合物为甲基丙烯酸胺共聚 物A型、甲基丙烯酸胺共聚物B型、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素中的 一种或两种以上的混合物。在另一些具体实施例中，所述其他聚合物选自羟基丙基甲基纤 维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型的一种或两种以上的 混合物。在一具体实施例中，该聚合物是甲基丙烯酸共聚物A型与乙基纤维素的混合物。该 混合物中，甲基丙烯酸共聚物A型与乙基纤维素的重量比控制在1: (1-0. 25)。这些聚合物 的理化性质在药物释放介质即胃肠道生理pH环境中稳定，不受胃肠道生理pH变化影响，从 而保证盐酸氨溴索缓释制剂在体内稳定释放。
[0039] 在另一些实施例中，药剂可接受的药用辅料可以是增塑剂、抗粘剂中的一种或两 种的混合物，在一些具体实施例中，以所述聚合物干重计，所述增塑剂的重量是所述聚合物 的15-100%，优选为25% -75%，进一步优选为35-50% ;抗粘剂的重量是所述聚合物的 0-100 %，优选为 20-100 %，具体为 60 % 或 40 %。
[0040] 在一些具体实施例中，该增塑剂可以选用聚乙二醇400、柠檬酸三乙酯中的一种或 两种的混合物。选用的增塑剂辅料即可起到增塑作用也起到制孔作用。在另一些具体实施 例中，该抗粘剂为滑石粉。
[0041] 因此，上述各实施例中的盐酸氨溴索缓释制剂通过将缓释盐酸氨溴索微丸制备成 包衣结构，同时选用对pH稳定的聚合物作为缓释包衣层，使得本发明的盐酸氨溴索缓释制 剂在具有稳定的活性药物释放速率同时有效延长活性药物释放时间至24小时以上，实现 每日给药一次。
[0042] 当上述盐酸氨溴索缓释制剂由速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸混合 物组成时，所述速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的重量比为50:50-10:90。在 一些具体实施例中，缓释盐酸氨溴索微丸与速释盐酸氨溴索微丸的重量比优选为50:50、 80:20、75:25、70:30、90:10 等。
[0043] 在一实施例中，该速释盐酸氨溴索微丸的结构和成分与上文缓释盐酸氨溴索微丸 中的速释盐酸氨溴索丸芯相同。与缓释盐酸氨溴索微丸相比，速释盐酸氨溴索微丸不含有 缓释盐酸氨溴索微丸外层的聚合物包衣层，为节约篇幅，在此不再赘述。
[0044] 因此，该实施例中的盐酸氨溴索缓释制剂通过将速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸 氨溴索微丸按照不同比例混合，通过控制两者混合比例，使得盐酸氨溴索缓释制剂能在患 者体内既保持有效药物浓度又能够以稳定的速率释放药物，从而实现缓释作用。
[0045] 另外，上文各实施例所述的盐酸氨溴索缓释制剂的剂型可以是胶囊剂型，如硬胶 囊，在一具体实施例中，为2号硬胶囊。其易于吞咽，对患者来说，吞咽没有困难。如有需要， 该胶囊的尺寸可以进一步减小。当胶囊壳溶解后，药物以微丸为单位分布在整个胃肠道，避 免吸收过程中局部药物浓度过高或过低，使药物维持均匀释放和吸收。
[0046] 上文各实施例所述的盐酸氨溴索缓释制剂的剂型还可以是其他便于口服的剂型， 如丸剂等，只要是基于上述的盐酸氨溴索缓释制剂的技术方案，均在本发明实施例公开的 范围之内。
[0047] 另外，经临床试验得知，该盐酸氨溴索缓释胶囊制剂，在特定的时间间隔，以受控 的方式释放药物，如1小时，测定活性成分释放25-45% ;8小时药物释放45-75% ; 16小时 药物释放不低于70%。
[0048] 上述各实施例中的盐酸氨溴索缓释制剂用于治疗急性和慢性呼吸道疾病，起祛痰 止咳作用。
[0049] 基于上文所述的盐酸氨溴索缓释制剂，本发明实施例还提供了一种关于上述盐酸 氨溴索缓释制剂的制备方法。当盐酸氨溴索缓释制剂只含有缓释盐酸氨溴索微丸时，盐酸 氨溴索缓释制剂的制备方法流程如图1所示，其包括如下步骤：
[0050] Sal :分别配制含盐酸氨溴索溶液和用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣 溶液；
[0051] Sa2 :制备速释盐酸氨溴索丸芯：采用溶液喷雾包衣的方式将所述含盐酸氨溴索 溶液喷雾至空白丸芯表面形成盐酸氨溴索包衣层，制得速释盐酸氨溴索丸芯；
[0052] Sa3 :在速释盐酸氨溴索丸芯外包裹聚合物缓释包衣层：采用溶液喷雾包衣的方 式将所述用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表 面，形成缓释盐酸氨溴索微丸。
[0053] 当盐酸氨溴索缓释制剂包含速释盐酸氨溴索微丸和缓释盐酸氨溴索微丸时，盐酸 氨溴索缓释制剂的制备方法流程如图2所示，其包括如下步骤：
[0054] Sbl :分别配制含盐酸氨溴索溶液和用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣 溶液；
[0055] Sb2 :制备速释盐酸氨溴索微丸和速释盐酸氨溴索丸芯：采用溶液喷雾包衣的方 式将所述含盐酸氨溴索溶液喷雾至空白微丸表面形成盐酸氨溴索包衣层，制得速释盐酸氨 溴索微丸和速释盐酸氨溴索丸芯；
[0056] Sb3 :制备缓释盐酸氨溴索