哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的该类的代表可以按照结构特征和按照配体的类型分为两组：可以由钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可以由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且最大可能每个异二聚体含有一个血红素，其是调节中心的一部分。后者是活化机理的中心环节。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳(CO)也能够结合血红素的中心铁原子，其中由CO带来的激发作用明显地小于NO。
通过形成cGMP以及由此产生磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到关键作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增生、血小板凝集和-粘连、神经元的信号传送中，以及在由上述过程的紊乱所引起的病症中。在病理生理学条件下会抑制NO/cGMP系统，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。
在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性因为其可预期的高效率和小的副作用是一种大有希望的方法。
迄今仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐用于治疗性激发可溶性鸟苷酸环化酶。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的铁-中心原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的发展也是该治疗方法的关键缺点之一。
近年来已经描述了几种直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，即没有预先释放NO的物质，例如，3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑 [YC-1; Wu等人，Blood 84 (1994)，4226; Mülsch等人，Brit. J. Pharmacol. 120 (1997)，681]、脂肪酸[Goldberg等人，J. Biol. Chem. 252 (1977)，1279]、二苯基碘鎓六氟磷酸盐 [Pettibone等人，Eur. J. Pharmacol. 116 (1985)，307]、异甘草素[Yu等人，Brit. J. Pharmacol. 114 (1995)，1587]以及多种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。
尤其在EP 0 266 890-A1、WO 89/03833-A1、JP 01258674-A [参见Chem. Abstr.112:178986]、WO 96/34866-A1、EP 1 277 754-A1、WO 2006/015737-A1、WO 2008/008539-A2、WO 2008/082490-A2、WO 2008/134553-A1、WO 2010/030538-A2、WO 2011/113606-A1和WO 2012/165399-A1中记载了多种可用于治疗疾病的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。
本发明的目的是提供新颖的物质，其作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂起作用，并且因此适合用于治疗和/或用于预防疾病。
本发明的主题是通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表苯基、萘基或5-10元杂芳基，
其中苯基、萘基或5-10元杂芳基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C3-C6)-环烷基磺酰基氨基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、苯基、苄基、4-7元杂环基和5元杂芳基，
其中 (C1-C6)-烷基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基、苯基、4-7元杂环基、5元杂芳基和–NR6R7基团，
其中
R6代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中 (C1-C4)-烷基本身可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，
R7代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
其中 R6和R7与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环，
其中所述4-7元杂环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、羟基甲基、氧代、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，
和
其中苯基、苄基、4-7元杂环基和5元杂芳基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基，
或者
其中苯基上两个相邻的基团与它们连接的碳原子一起形成5或6元杂环，
其中所述5或6元杂环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、羟基甲基、氧代和(C1-C4)-烷氧基，
R2代表氢，
R3代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R4代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和三氟甲基，
其中(C3-C7)-环烷基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
和
其中苯基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R5代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、乙炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基或4-7元杂环基。
本发明的主题是通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表苯基、萘基或5-10元杂芳基，
其中苯基、萘基或5-10元杂芳基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、苯基、苄基、4-7元杂环基和5元杂芳基，
其中 (C1-C6)-烷基，单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基、苯基、4-7元杂环基、5元杂芳基和–NR6R7基团，
其中
R6代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基本身可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，
R7代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
其中 R6和R7与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环，
其中所述4-7元杂环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、羟基甲基、氧代、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，
和
其中苯基、苄基、4-7元杂环基和5元杂芳基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基，
或者
其中苯基上两个相邻的基团与它们连接的碳原子一起形成5或6元杂环，
其中所述5或6元杂环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、羟基甲基、氧代和(C1-C4)-烷氧基，
R2代表氢，
R3代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R4代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和三氟甲基，
其中(C3-C7)-环烷基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
和
其中苯基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R5代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、乙炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基或4-7元杂环基。
根据本发明的化合物是式(I)化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，在下文中提到的式的被式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以及被式(I)包括的在下文中作为实施方式实施例提到的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，只要被式(I)包括的在下文中提到的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
作为盐，在本发明范围中优选的是根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐。也包括尽管自身不适合药学应用，但是仍可以例如用于分离或纯化根据本发明的化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、蚁酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐也包括常规碱的盐，例如且优选地，碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）和铵盐，该铵盐衍生自氨或具有1-16个C-原子的有机胺，例如且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明范围内，作为溶剂合物是指根据本发明的化合物的这样的形式：其以固体或液体状态通过与溶剂分子配位形成配合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中所述配位与水进行。在本发明范围内优选水合物作为溶剂化物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或者也可能作为构象异构体（对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些）存在。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们各自的混合物。以已知的方式，可以从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。
如果根据本发明的化合物能够以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在这里理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以掺入根据本发明的化合物中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本发明的化合物的某些同位素变体（如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性物质在体内的分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用3H-或14C-同位素标记的特殊化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以导致一定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或必需的活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。通过本领域技术人员已知的通用方法，例如根据在下面描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过使用各自的反应试剂和/或起始化合物的相应的同位素改性，可以制备根据本发明的化合物的同位素变体。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”在这里表示这样的化合物：其本身可以是生物学上有活性的或无活性的，但是在它们在身体内的停留时间期间，其被转化成根据本发明的化合物（经例如代谢或水解途径）。
在本发明范围内，除非另外指出，所述取代基具有下述含义：
烷基在本发明范围内代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。示例性并优选地可提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、正己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。
环烷基在本发明范围内代表具有3-7个环上的碳原子的单环饱和烷基。示例性并优选地可提及：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷基羰基在本发明范围内代表具有1-4个碳原子并在1位连接有羰基的直链或支链烷基。示例性并优选地可提及：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基和叔丁基羰基。
烷基羰基氨基在本发明范围内代表具有直链或支链烷基羰基取代基的氨基，所述直链或支链烷基羰基取代基在烷基链中具有1-4个碳原子并且经由羰基与氮原子相连。示例性并优选地可提及：甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基和叔丁基羰基氨基。
烷氧基在本发明范围内代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。示例性并优选地可提及：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
单烷基氨基在本发明范围内代表具有直链或支链烷基取代基的氨基，所述直链或支链烷基取代基具有1-4个碳原子。示例性并优选地可提及：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和叔丁基氨基。
二烷基氨基在本发明范围内代表具有两个相同或不同的直链或支链烷基取代基的氨基，所述直链或支链烷基取代基各自具有1-4个碳原子。示例性并优选地可提及：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
单烷基氨基羰基在本发明范围内代表经由一个羰基连接并具有带1-4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。示例性并优选地可提及：甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基和正己基氨基羰基。
二烷基氨基羰基在本发明范围内代表经由一个羰基连接并具有2个相同或不同的分别带1-4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。示例性并优选地可提及：N,N-二甲基氨基羰基、N,N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-正丁基-N-甲基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-正戊基-N-甲基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。
烷基磺酰基在本发明范围内代表经由磺酰基连接的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。示例性并优选地可提及：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
(C1-C4)-烷基磺酰基氨基在本发明范围内代表具有直链或支链烷基磺酰基的氨基，其在烷基链中具有1-4个碳原子并经由磺酰基与N原子相连。示例性并优选地可提及：甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基和叔丁基磺酰基氨基。
杂环基或杂环在本发明范围内代表具有总共4-7个环原子的单环饱和或部分不饱和杂环，其包含1-3个选自N、O和/或S的环上的杂原子并经由一个环上的碳原子或任选一个环上的氮原子相连。示例性可提及：氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、二氢吡咯基、四氢吡啶基、二氢噁嗪基或二氢吡嗪基。优选的是具有1或2个环上的杂原子的饱和的5或6元杂环，所述环上的杂原子选自N、O和/或S。示例性可提及：氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基和硫代吗啉基。
杂芳基在本发明范围内代表具有总共5-10个环原子的单环或任选双环芳族杂环（杂芳族化合物），其包含最多3个相同或不同的选自N、O和/或S的环上的杂原子并经由一个环上的碳原子或任选经由一个环上的氮原子连接。示例性可提及：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[3,4-b]吡啶基。示例性并优选地可提及：吡唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[3,4-b]吡啶基。
卤素在本发明范围内包括氟、氯、溴和碘。优选的是氯或氟。
氧代基团在本发明范围内代表经由双键与碳原子或硫原子连接的氧原子。
如果本发明的化合物中的基团被取代，除非另行规定，该基团可以被单-或多取代。在本发明范围内，对于所有出现多次的基团，其含义彼此独立。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
在本发明范围内优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噁唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶、喹啉基、异喹啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡唑基、异噁唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噁唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶、喹啉基、异喹啉基和噌啉基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、苯基、苄基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基和四唑基，
其中 (C1-C6)-烷基、乙基氨基和二乙基氨基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基羰基氧基、氮杂环丁-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基和四唑基和–NR6R7基团，
其中
R6代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中 (C1-C4)-烷基本身可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基和乙氧基，
R7代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
其中 R6和R7与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环、吡咯烷基环、哌啶基环、哌嗪基环或吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基环、吡咯烷基环、哌啶基环、哌嗪基环和吗啉基环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基、乙基、环丙基、环丁基、羟基、羟基甲基、氧代、甲氧基和乙氧基，
或者
苯环上两个相邻的基团与它们连接的碳原子一起形成二氢吡咯基环、四氢吡啶基环、二氢噁嗪基环或二氢吡嗪基环，
其中所述二氢吡咯基环、四氢吡啶基环、二氢噁嗪基环和二氢吡嗪基环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基、乙基、羟基、羟基甲基和氧代，
R2代表氢，
R3代表甲基，
R4代表苯基，
其中，苯基被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟或氯，
R5代表氢、氟、氯或甲基。
在本发明范围内优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噁唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶、喹啉基、异喹啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡唑基、异噁唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噁唑-2-基、吡啶基、嘧啶-2-基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶、喹啉基、异喹啉基和噌啉基可被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、苯基、苄基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基和四唑基，
其中 (C1-C6)-烷基、乙基氨基和二乙基氨基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基羰基氧基、氮杂环丁-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基和四唑基和–NR6R7 基团，
其中
R6代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中 (C1-C4)-烷基本身可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基和乙氧基，
R7代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
其中 R6和R7与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环、吡咯烷基环、哌啶基环、哌嗪基环或吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基环、吡咯烷基环、哌啶基环、哌嗪基环和吗啉基环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基、乙基、环丙基、环丁基、羟基、羟基甲基、氧代、甲氧基和乙氧基，
或者
苯环上两个相邻的基团与它们连接的碳原子一起形成二氢吡咯基环、四氢吡啶基环、二氢噁嗪基环或二氢吡嗪基环，
其中所述二氢吡咯基环、四氢吡啶基环、二氢噁嗪基环和二氢吡嗪基环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基、乙基、羟基、羟基甲基和氧代，
R2代表氢，
R3代表甲基，
R4代表苯基，
其中，苯基被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟或氯，
R5代表氢、氟、氯或甲基。
在本发明范围内，特别优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶、喹啉基或异喹啉基，
其中吡咯并[2,3-b]吡啶、吲哚基、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶、喹啉基和异喹啉基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基和乙氧基，
其中 (C1-C4)-烷基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基和甲基磺酰基，
R2代表氢，
R3代表甲基，
R4代表苯基，
其中苯基被1-3个彼此独立地选自氟或氯的取代基取代，
R5代表氢、氟、氯或甲基。
在本发明范围内，特别优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表吡唑-4-基，
其中吡唑-4-基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、(C1-C4)-烷基和环丙基，
其中 (C1-C4)-烷基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基磺酰基和–NR6R7基团，
其中
R6代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中 (C1-C4)-烷基本身可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、羟基、甲氧基和乙氧基，
R7代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
其中 R6和R7与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环、吡咯烷基环、哌啶基环、哌嗪基环或吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基环、吡咯烷基环、哌啶基环、哌嗪基环和吗啉基环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基和乙氧基，
R2代表氢，
R3代表甲基，
R4代表苯基，
其中苯基被1-3个彼此独立地选自氟或氯的取代基取代，
R5代表氢、氟、氯或甲基。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A是CH2。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶、喹啉基或异喹啉基，
其中吡咯并[2,3-b]吡啶、吲哚基、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶、喹啉基和异喹啉基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基和乙氧基，
其中 (C1-C4)-烷基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基和甲基磺酰基。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表吡唑-4-基，
其中吡唑-4-基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、(C1-C4)-烷基和环丙基，
其中 (C1-C4)-烷基可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲基磺酰基和–NR6R7基团，
其中
R6代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中 (C1-C4)-烷基本身可被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、羟基、甲氧基和乙氧基，
R7代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
其中 R6和R7与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁基环、吡咯烷基环、哌啶基环、哌嗪基环或吗啉基环，
其中所述氮杂环丁基环、吡咯烷基环、哌啶基环、哌嗪基环和吗啉基环本身可被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基和乙氧基。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物，其中
R2代表氢，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物，其中
R3代表甲基，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物，其中
R4代表苯基，
其中苯基被1-3个彼此独立地选自氟或氯的取代基取代，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物，其中
R4代表苯基，
其中苯基被1-3个氟取代基取代，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物，其中
R5代表氢、氯或甲基，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物，其中
R5代表氢，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物，其中
R5代表氯，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物，其中
R5代表甲基，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物。
独立于所述残基的各自给出的组合，在残基各自的组合或优选组合中给出的具体残基定义也任意被其它组合的残基定义替换。
特别优选的是上述优选范围中的两个或更多个的组合。
本发明的另一主题是制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，其特征在于，
[A]使式(II)的化合物
其中 A、R3、R4和R5各自具有上文中给出的含义且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下转化成式(III)的羧酸
其中 A、R3、R4和R5各自具有上文中给出的含义，
随后其在惰性溶剂中，在酰胺偶联条件下，与式(IV)的胺反应
其中 R1和R2各自具有上文中给出的含义，
或者
[B]使式(III-B)的化合物
其中 R3和R5各自具有上文中给出的含义，
在惰性溶剂中，在酰胺偶联条件下，与式(IV)的胺反应生成式(I-B)的化合物
其中 R1、R2、R3和R5各自具有上文中给出的含义，
随后根据本领域技术人员已知的方法由其裂解苄基并使产生的式(V)的化合物
其中 R1、R2、R3和R5各自具有上文中给出的含义，
在惰性溶剂中，在合适的碱存在下，与式(VI)的化合物反应
其中 A和R4 具有上文中给出的含义，
X1代表合适的离去基团，特别是氯、溴、碘、甲磺酸根或甲苯磺酸根，
任选地，将产生的式(I)化合物任选用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
式(I-B)的化合物形成根据本发明的式(I)化合物的子群（Teilmenge）。
所描述的制备方法可通过下述合成方案（方案1和2）来示例性说明：
方案1:
[a): LiOH，THF/甲醇/ H2O，RT; b): HATU，N,N-二异丙基乙胺，DMF，RT]。
方案2:
[a): TBTU，N-甲基吗啉，DMF; b): H2，Pd/C，乙酸乙酯; c): Cs2CO3，DMF ]。
式(IV)和(VI) 的化合物是商购可得的、由文献已知的或者可以以类似于文献已知的方法制备。
用于方法步骤(III) + (IV) → (I)和(III-B) + (IV) → (I-B)的惰性溶剂是，例如，醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或者其它的溶剂，如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可以使用提到的溶剂的混合物。优选的是二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或者这些溶剂的混合物。
适合于方法步骤(III) + (IV) → (I)和(III-B) + (IV) → (I-B)中的酰胺形成的缩合剂是例如碳二亚胺类诸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物诸如N,N'-羰二咪唑(CDI)、1,2-噁唑鎓化合物诸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰氨基化合物诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，或氯甲酸异丁酯、丙烷膦酸酐(T3P)、1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺、氰基膦酸二乙酯、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基（pyrrolidino）)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TCTU)，任选地与其它助剂组合，所述助剂如1-羟基苯并三唑(HOBt) 或N-羟基琥珀酰亚胺 (HOSu)，以及作为碱，合适的是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N,N-二异丙基乙胺。优选使用与N-甲基吗啉组合的TBTU、与N,N-二异丙基乙胺或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺组合的HATU。
缩合(III) + (IV) → (I)和(III-B) + (IV) → (I-B)通常在-20℃至 +100℃的温度范围内，优选在0℃至 +60℃下进行。该反应可以在常压下、在升压下或者在减压下(例如在0.5到5巴)进行。通常在常压下进行。
或者，也可以将式(III)的羧酸首先转化成相应的羧酰氯，然后将其直接或在单独的反应中与式(IV)的胺反应生成根据本发明的化合物。由羧酸形成羧酰氯按照本领域技术人员已知的方法，例如通过在合适的碱存在下，例如在吡啶存在下以及任选添加二甲基甲酰胺，任选在合适的惰性溶剂中，用亚硫酰氯、磺酰氯或草酰氯处理来进行。
式(II)化合物的酯基团T1 的水解按照常用的方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理该酯来进行，其中在后者的情况中，通过用酸处理将首先产生的盐转化成游离的羧酸。在叔丁基酯的情况中，优选用酸进行酯裂解。在苄基酯的情况中，酯裂解优选用活性炭载钯或者雷尼镍氢解进行。
适合于该反应的惰性溶剂是水或通常用于酯裂解的有机溶剂。这优选包括醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或者醚例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或其它溶剂例如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。同样可以使用所提及的溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况中，优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。
适合用于酯水解的碱是常用的无机碱。这些优选包括碱金属-或者碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或者氢氧化钡，或者碱金属-或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或者碳酸钙。特别优选氢氧化钠或者氢氧化锂。
对于酯裂解合适的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或者三氟甲磺酸或者其混合物，任选地添加水。在叔丁酯的情况中优选氯化氢或者三氟乙酸，而在甲酯的情况中优选盐酸。
所述酯裂解通常在0℃至 +100℃、优选在+0℃至 +50℃的温度范围进行。
所提及的反应可以在常压下、在升压下或者在减压下(例如在0.5到5巴的范围)进行。在每种情况中通常在常压下进行。
用于方法步骤(V) + (VI) → (I)的惰性溶剂是，例如，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯，醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或其它溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N'-二甲基丙烯基脲 (DMPU)、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)或吡啶。也可以使用提到的溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
适合用于方法步骤(V) + (VI) → (I)的碱是常用的无机碱或有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属-或碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或者碳酸铯，任选地添加碱金属碘化物，例如例如碘化钠或碘化钾，碱金属醇盐例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾，氨化物，如氨化钠、双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂或双-(三甲基甲硅烷基) 氨化钾或二异丙基氨化锂，或有机胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO®)。优选使用碳酸钾、碳酸铯或甲醇钠。
该反应通常在0℃至 +120℃的温度范围内，优选在+20℃至 +80℃下进行，任选在微波中。该反应可以在常压下、在升压下或者在减压下(例如在0.5到5巴)进行。
反应步骤(I-B) → (V)中的苄基的解离在此根据常用的由保护基团化学已知的方法，优选通过在钯催化剂，例如活性炭载钯的存在下，在惰性溶剂，例如乙醇或乙酸乙酯中进行[也参见，例如，T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999]。
式(II)的化合物是文献已知的或者可以如下来制备，使式(VII)的化合物
其中 R5 具有上文中给出的含义，
在惰性溶剂中，在合适的碱存在下，与式(VI)的化合物反应生成式(VIII)的化合物
其中 R4和R5各自具有上文中给出的含义，
随后使其在惰性溶剂中与式(IX)的化合物反应，
其中 R3和T1各自具有上文中给出的含义。
所描述的方法通过下述方案（方案3）来示例性说明：
方案3:
[a): i) NaOMe，MeOH，RT; ii) DMSO，RT; b): EtOH，分子筛，80℃]。
所示出的合成顺序可以如下修改，即各自的反应步骤以改变的顺序进行。方案4中示出这样修改的合成顺序的一个实例。
方案4:
[a): EtOH，分子筛，80℃; b): i) Cs2CO3，DMF，50℃]。
适合于生成咪唑并[1,2-a]吡啶基础骨架的闭环(VIII) + (IX) → (II)或(VII) + (IX) → (X)的惰性溶剂是常用的有机溶剂。优选包括醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或者醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或其它溶剂例如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。同样可以使用所提及的溶剂的混合物。优选使用乙醇。
所述闭环通常在+50℃至 +150℃，优选在+50℃至 +100℃的温度范围内，任选在微波中进行。
所述闭环(VIII) + (IX) → (II)或(VII) + (IX) → (X)任选在吸水反应添加剂存在下，例如在分子筛 (孔径4Å)存在下进行。反应(VIII) + (IX) → (II)或(VII) + (IX) → (X)使用过量的式(IX)的试剂，例如用1 -20当量的试剂(IX)进行，其中这些试剂的添加可以一次性进行或者以多份进行。
作为方案1-4中示出的通过使化合物(V)、(VII)或(X)与式(VI)的化合物反应引入R4 的替代，同样可以，如方案5中所示，在Mitsunobu反应条件下使该中间化合物与所述式的醇反应。
方案5:
苯酚与醇的这种Mitsunobu缩合的典型反应条件可见于专业文献中，例如Hughes，D.L. Org. React. 1992，42，335; Dembinski，R. Eur. J. Org. Chem. 2004，2763。典型地，与活化试剂，例如偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD)，以及膦试剂，例如三苯基膦 或三丁基膦，在惰性溶剂中，例如THF、DCM、甲苯或DMF，在0 ℃与所用溶剂沸点之间的温度下反应。
其它的根据本发明的化合物任选也可通过由按照上述方法获得的式(I)的化合物起始转化各取代基的官能团，尤其是在R1下列举的那些来进行。所述转化按照常用的、本领域技术人员已知的方法进行，包括例如下述反应：如亲核和亲电取代、氧化、还原、氢化、过渡金属催化的偶联反应、消除、烷基化、胺化、酯化、酯裂解、醚化、醚裂解、形成碳酰胺以及引入和除去临时的保护基团。
根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质，并且能够用于预防和治疗人类和动物的疾病。根据本发明的化合物提供了另外的治疗选择并因此扩展了药学。
本发明的化合物起到血管舒张和抑制血小板聚集的作用，并导致血压降低和冠脉血流量上升。这些作用经由可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激和细胞内cGMP-上升介导。另外，本发明的化合物增强提高cGMP水平的物质的作用，例如EDRF（内皮衍生舒张因子）、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物。
本发明的化合物适于治疗和/或预防心血管疾病、肺病、血栓栓塞性疾病和纤维化疾病。
因此，根据本发明的化合物可以在药物中使用，所述药物用于治疗和/或预防下述疾病：心血管病症，例如高血压(血压升高)、顽固性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、外周和心血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常及传导紊乱，例如，I-III度房室性传导阻滞（AB-阻滞I-III）、室上性快速型心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-交界区性期外收缩、病态窦房结综合征、晕厥、AV-结节折返性心动过速、沃-帕-怀综合征、急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣膜炎(Valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、休克如心源性休克、脓毒性休克和过敏性休克、动脉瘤、拳击者心肌病（心室早发性收缩（PVC）），用于治疗和/或预防下述疾病：血栓栓塞疾病和缺血症如心肌缺血、心肌梗塞、脑中风、心脏肥大、暂时性和缺血性发作、先兆子痫、炎症性心血管病症、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭引起的水肿、周围循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微白蛋白尿、心肌衰弱、内皮功能障碍，用于防止再狭窄，例如在血栓溶解疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和旁路手术以后，以及微血管和大血管损伤(脉管炎)、提高的纤维蛋白原水平和低密度脂蛋白（LDL）水平以及提高的纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的浓度，以及用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。
在本发明的范围内，术语心力衰竭包括急性和慢性的心力衰竭表现形式也包括特殊或相关的疾病形式，如急性代偿失调性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整体衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、心脏瓣膜缺损伴随的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、组合性心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心脏贮积性疾病（kardiale Speichererkrankungen）、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭和现有慢性心力衰竭的恶化急性期 (恶化的心力衰竭)。
此外，根据本发明的化合物也可以用于治疗和/或预防动脉硬化、脂质代谢紊乱、低脂蛋白血症(Hypolipoproteinämie)、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症（Abetelipoproteinämie）、谷固醇血症、黄瘤病、丹吉尔病、肥胖（Fettsucht）（肥胖（Adipositas））、肥胖症（Fettleibigkeit）（肥胖症（Obesitas））和组合的高脂血症和代谢综合征。
此外，根据本发明的化合物可以用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环紊乱、跛行、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、四肢糖尿病性溃疡、坏疽、CREST-综合征、红斑病(Erythematose)、甲癣、风湿病以及用于促进伤口愈合。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗泌尿系统疾病，例如良性前列腺综合征（BPS），良性前列腺增生（BPH），良性前列腺肿大（BPE），膀胱出口梗阻（BOO），下泌尿道综合征（LUTS，包括猫泌尿综合症（FUS）），泌尿生殖系统的疾病，包括神经性膀胱过度活动症（OAB）和（IC），失禁（UI）例如混合性失禁，急迫性失禁、压力性失禁或溢流性失禁（MUI，UUI，SUI，OUI），盆腔疼痛，男性和女性的泌尿生殖系统的器官的良性和恶性疾病。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肾疾病，特别是急性和慢性的肾机能不全，以及急性和慢性的肾衰竭。在本发明范围内，术语肾机能不全包括肾机能不全的急性和慢性表现形式，和潜在的或者相关的肾疾病，如肾灌注不足、透析时低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、小管间质性疾病、肾病诸如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫学肾疾病，例如肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾病、毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，所述疾病在诊断上例如可具有如下特征：异常减少的肌酸酐和/或水排泄，异常增高的尿、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度、改变的肾酶活性，例如谷氨酰合成酶、改变的尿渗透性或尿量、增加的微白蛋白尿、大蛋白尿、肾小球和微动脉上的损伤、肾小管扩张、高磷酸酯酶血症和/或透析需要。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全后遗症的用途，例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钙血症、低钠血症)以及骨-和碳水化合物-代谢中的紊乱。
另外，本发明的化合物也适用于治疗和/或预防哮喘疾病、肺动脉高血压(PAH)和其它形式的肺性高血压(PH)，包括与左心疾病、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞（CTEPH）、结节病、COPD或肺纤维化-相关的肺性高血压，慢性阻塞性肺疾病（COPD），急性呼吸道综合征（ARDS），急性肺损伤（ALI），α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），肺纤维化，肺气肿（例如吸烟诱导的肺气肿）和囊性纤维化（CF）。
本发明描述的化合物还为用于控制特征在于NO/cGMP系统紊乱的中枢神经系统疾病的活性物质。它们特别适合在认知缺损后用于改善知觉、注意力、学习能力或记忆力，所述认知缺损如特别是伴随着状况/疾病/综合征发生的那些，如“轻度认知缺损”、伴随年老而来的学习-和记忆力减退、伴随年老而来的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(“中风后痴呆”)、创伤后颅脑创伤、一般性注意集中障碍、儿童学习和记忆力问题方面的注意集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶退化痴呆包括皮克斯综合症、帕金森病、渐进性核麻痹、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈病、脱髓鞘作用、多发性硬化症、丘脑退化、克-雅病痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂或柯萨可夫精神病。它们也适合用于治疗和/或预防中枢神经系统的疾病如焦虑状态、紧张状态和抑郁状态、中枢神经引起的性功能障碍和睡眠紊乱以及用于调节食物、兴奋剂和上瘾性物质摄取的病理紊乱。
根据本发明的化合物另外还适合用于调节脑血流量并且是用于防治偏头疼的非常有效的药剂。它们也适合用于预防和防治大脑梗死 (大脑中风) 后遗症如中风、大脑缺血和颅脑创伤。根据本发明的化合物同样可用于防治疼痛状态和耳鸣。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用，因此可以用作抗炎剂用于治疗和/或预防败血症（SIRS）、多器官功能衰竭（MODS、MOF）、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎（IBD、克罗恩病、UC）、胰腺炎、腹膜炎、类风湿疾病、炎性皮肤病和炎性眼病。
此外，本发明的化合物同样可以用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。
根据本发明的化合物还适合用于治疗和/或预防内脏器官例如肺、心、肾、骨髓并特别是肝的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明的范围内，术语纤维化疾病特别包括下面的术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚型疤痕形成（也在外科手术后）、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。
此外，根据本发明的化合物适合用于防治术后疤痕形成，例如在青光眼手术后。
根据本发明的化合物同样可以在美容上用于老化和角质化的皮肤。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肝炎、赘生物、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明另外涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的用途。
本发明的另一主题是根据本发明的化合物在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化中的用途。
本发明的另一主题是用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中的根据本发明的化合物。
本发明的另一主题是根据本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的药物中的用途。
本发明的另一主题是根据本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的药物中的用途。
本发明的另一主题是使用有效量的至少一种根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。
本发明的另一主题是使用有效量的至少一种根据本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法。
根据本发明的化合物可单独使用，或者在需要时与其它活性物质结合使用。本发明进一步提供尤其是用于治疗和/或预防上述疾病的药物，所述药物包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种另外的活性物质。作为适合的组合活性物质示例性并优选地可提及：
·有机硝酸盐/酯和NO-供体，例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1、和吸入性NO；
·抑制环磷酸鸟苷(cGMP)分裂的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1，2和/或5抑制剂，特别是PDE 5抑制剂如西地那非，伐地那非和他达拉非；
·起抗血栓形成作用的试剂，例如并优选选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶（profibrinolytischen）致纤溶物质；
·降低血压的活性物质，例如并优选选自：钙拮抗剂、血管紧张素AII-拮抗剂、ACE-抑制剂、内皮素-拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体-拮抗剂和利尿剂；和/或
·改变脂类代谢的活性物质，例如并优选选自甲状腺受体-激动剂，胆固醇合成-抑制剂例如并优选HMG-CoA-还原酶-抑制剂或角鲨烯合成-抑制剂，ACAT-抑制剂、CETP-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂、多聚胆汁酸-吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂和脂蛋白（a）拮抗剂。
起抗血栓形成作用的试剂优选指的是选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与血小板凝集抑制剂联合施用，所述凝血细胞聚集抑制剂例如且优选是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合施用，所述凝血酶抑制剂例如且优选是希美加群、达比加群、美拉加群、比伐卢定或克赛。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa-拮抗剂联合施用，所述GPIIb/IIIa-拮抗剂例如且优选是替罗非班或阿昔单抗。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与因子Xa-抑制剂联合施用，所述因子Xa-抑制剂例如且优选是利伐沙班(BAY 59-7939)、DU-176b、阿派沙班、奥米沙班、非德沙班（Fidexaban）、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素（Idraparinux）、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肝素或低分子量（LMW）-肝素-衍生物联合施用。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与维生素K-拮抗剂联合施用，所述维生素K-拮抗剂例如且优选是香豆素。
降低血压的活性物质优选地理解为是指选自下述的化合物：钙-拮抗剂、血管紧张素AII-拮抗剂、ACE-抑制剂、内皮素-拮抗剂、肾素-抑制剂、α-受体-阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体-拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与钙-拮抗剂联合施用，所述钙-拮抗剂例如且优选是硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与α-1-受体-阻滞剂联合施用，所述α-1-受体阻滞剂例如且优选是哌唑嗪。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与β-受体-阻滞剂联合施用，所述β-受体-阻滞剂例如且优选是普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔（Alprenolol）、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔(Carazalol)、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII-拮抗剂联合施用，所述血管紧张素AII-拮抗剂例如且优选是氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与ACE-抑制剂联合施用，所述ACE-抑制剂例如且优选是依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利（Quinopril）、培哚普利或川多普利（Trandopril）。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与内皮素-拮抗剂联合施用，所述内皮素-拮抗剂例如且优选是波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦（Sitaxsentan）。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肾素-抑制剂联合施用，所述肾素-抑制剂例如且优选是阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与盐皮质激素-受体-拮抗剂联合施用，所述盐皮质激素-受体-拮抗剂例如且优选是螺内酯或依普利酮。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与袢利尿剂联合施用，所述袢利尿剂例如是呋塞米、托拉塞米、布美他尼和 吡咯他尼，与保钾利尿剂例如阿米洛利和氨苯蝶啶联合施用，与醛固酮拮抗剂例如螺内酯、坎利酸钾和依普利酮联合施用，以及噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻嗪、希帕胺和吲达帕胺。
改变脂类代谢的药剂优选理解为是指选自下述的化合物：CETP-抑制剂、甲状腺受体-激动剂、胆固醇合成-抑制剂如HMG-CoA-还原酶-或角鲨烯合成-抑制剂、ACAT-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、聚合的胆汁酸吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与CETP-抑制剂联合施用，所述CETP-抑制剂例如且优选是达塞曲匹、BAY 60-5521、Anacetrapib或CETP-疫苗(CETi-1)。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与甲状腺受体-激动剂联合施用，所述甲状腺受体-激动剂例如且优选是D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA-还原酶-抑制剂联合施用，所述HMG-CoA-还原酶-抑制剂例如且优选是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀或匹伐他汀。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成-抑制剂联合施用，所述角鲨烯合成-抑制剂例如且优选是BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与ACAT-抑制剂联合施用，所述ACAT-抑制剂例如且优选是阿伐麦布、甲亚油脂酰胺、帕替麦布、Eflucimibe或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与MTP-抑制剂联合施用，所述MTP-抑制剂例如且优选是英普他派（Implitapide）、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与PPAR-γ-激动剂联合施用，所述PPAR-γ-激动剂例如且优选是吡格列酮或罗格列酮。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与PPAR-δ-激动剂联合施用，所述PPAR-δ-激动剂例如且优选是GW-501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与胆固醇-吸收抑制剂联合施用，所述胆固醇-吸收抑制剂例如且优选是依折麦布、替奎安或帕马苷。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与脂肪酶-抑制剂联合施用，所述脂肪酶-抑制剂例如且优选是奥利司他。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与聚合的胆汁酸吸附剂联合施用，所述吸附剂例如且优选是考来烯胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimide。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与胆汁酸-重吸收抑制剂联合施用，所述胆汁酸-重吸收抑制剂例如且优选是ASBT (= IBAT)-抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)-拮抗剂联合施用，所述脂蛋白(a)-拮抗剂例如且优选是吉卡宾（Gemcabene）钙(CI-1027)或烟酸。
本发明进一步的主题是包含至少一种根据本发明的化合物、通常连同一种或多种惰性、无毒、药物上适合的赋形剂的药物，及其用于上面所述目的用途。
根据本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以适合的方式给药，例如口服给药、肠胃外给药、经肺给药、经鼻给药、舌下给药、经舌给药、经颊给药、直肠给药、真皮给药、经皮给药、结膜给药、耳道给药或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以适合的给药方式给药。
就口服给药而言，这样的给药形式是合适的：所述给药形式根据现有技术起作用的，快速地和/或以受限制地释放根据本发明的化合物，其含有结晶形式和/或无定形化形式和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂（无包衣的或包衣的片剂，例如具有胃液抗性的或延迟溶解的或不溶性的包衣，所述包衣剂控制根据本发明的化合物的释放）、在口腔中快速崩解的片剂或膜/淀粉纸、膜/冻干粉剂、胶囊剂（例如硬或软明胶胶囊剂）、糖衣药丸、颗粒、丸剂、散剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。
绕开吸收步骤（例如静脉内的、动脉内的、心内的、脊柱内或腰内的给药），或包括吸收（例如肌肉内的、皮下的、皮内的、经皮的或腹膜内的给药），可以实现肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式包括以溶液、混悬液、乳剂、冻干粉剂或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。
就其它给药途径而言，合适的是，例如吸入药形式（尤其是粉末吸入器和喷雾器）、滴鼻剂、-溶液或-喷剂、用于舌、舌下或经颊给药的片剂、膜剂/淀粉纸剂或胶囊剂、栓剂、耳-或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬液（洗剂、振摇混合物）、亲脂混悬液、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗体系（例如膏药）、乳状液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服和静脉内给药。
可以将根据本发明的化合物转化成所述的给药形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂相混合来实现。这些赋形剂尤其包括载体物质（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨醇酐油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成的和天然的聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料例如铁氧化物）以及口味-和/或气味矫正剂。
一般而言，已经证实有利的是，在肠胃外给药时施用约0.001-1mg/kg、优选大约0.01-0.5 mg/kg体重的量实现了有效的结果。在口服给药的情况下，所述剂量为大约0.001-2 mg/kg，优选大约0.001- 1 mg/kg体重。
尽管如此，有时可能会需要偏离所述量，即取决于体重、给药途径、个体对活性物质的应答、制剂的类型和进行给药的时间或间隔。因而，在有些情况下，少于前述最少量可能足以应付，而在另一些情况下，必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可能适当的是，将这些量分成在一天中多次的单独给药。
下面的工作实施例说明了本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明，在下述的实验和实施例中所述的百分比数据是重量百分比，份数是重量份数。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各基于体积计。
A. 实施例
缩写和首字母简略词：
abs. 绝对的(= 干燥的)
aq. 水溶液
br 宽信号 (NMR耦合模式)
δ 在NMR谱中的位移 (以ppm给出)
d 双峰 (NMR 耦合模式)
DCI 直接化学电离 (在 MS中)
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
d. Th 理论值的（收率）
eq. 当量
ESI 电喷雾电离 (在 MS中)
Et 乙基
h 小时
HPLC 高压高效液相色谱
HRMS 高分辨率质谱
konz. 浓缩的
LC/MS 液相色谱-质谱法联用
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
m 多重峰 (NMR 耦合模式)
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振谱法
Ph 苯基
q 四重峰(NMR 耦合模式)
quint. 五重峰(NMR 耦合模式)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
s 单峰(NMR 耦合模式)
t 三重峰(NMR 耦合模式)
tert 第三
THF 四氢呋喃
TBTU (苯并三唑-1-基氧基)双-二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐
UV 紫外光谱法
v/v (溶液的)体积与体积比
XPHOS 二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦。
LC/MS和HPLC方法:
方法1 (LC-MS):
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass QuattroPremier; 柱： Thermo Hypersil GOLD 1.9µ 50 mm x 1 mm; 洗脱液 A: 1 l水 + 0.5 ml 50%的甲酸，洗脱液 B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%的甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; 流速: 0.33 ml/min; 烘箱: 50℃; UV检测: 210 nm。
方法2 (LC-MS):
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System; 柱： Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ 50 x 1mm; 洗脱液 A: 1 l 水 + 0.25 ml 99%的甲酸，洗脱液 B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99%的甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 烘箱: 50℃; 流速: 0.40 ml/min; UV检测: 210 – 400 nm。
方法3 (LC-MS):
MS仪器类型: Waters Micromass Quattro Micro; HPLC仪器类型: Agilent 1100 series; 柱： Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm; 洗脱液 A: 1 l 水 + 0.5 ml 50%的甲酸，洗脱液 B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%的甲酸; 梯度: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (流速 2.5 ml/min) → 5.00 min 100% A; 烘箱: 50℃; 流速: 2 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法4 (DCI-MS):
仪器：DSQ II; Thermo Fisher-Scientific; DCI 含有氨，流速: 1.1 ml/min; 源温度: 200℃; 电离能70 eV; DCI丝加热到800℃; 质量范围80-900。
方法5 (LCMS):
MS 仪器：Waters SQD; HPLC 仪器：Waters UPLC; 柱： Zorbax SB-Aq (Agilent)，50 mm x 2.1 mm，1.8 µm; 洗脱液 A: 水 + 0.025%甲酸，洗脱液 B: 乙腈 (ULC) + 0.025%甲酸; 梯度: 0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A – 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A – 1.41 min 98%A – 1.5 min 98%A; 烘箱: 40℃; 流速: 0.600 ml/min; UV检测: DAD; 210 nm。
方法6 (制备型LCMS):
MS 仪器：Waters ; HPLC 仪器：Waters (柱Waters X-Bridge C18，18 mm x 50 mm，5 µm，洗脱液 A: 水 + 0.05% 三乙胺，洗脱液 B: 乙腈 (ULC) + 0.05% 三乙胺; 梯度: 0.0 min 95%A – 0.15 min 95%A – 8.0 min 5%A – 9.0 min 5%A; 流速: 40 ml/min; UV检测: DAD; 210 – 400 nm)。
或者:
MS 仪器：Waters ; HPLC 仪器：Waters (柱Phenomenex Luna 5µ C18(2) 100A，AXIA Tech. 50 x 21.2 mm，洗脱液 A: 水 + 0.05%甲酸，洗脱液 B: 乙腈 (ULC) + 0.05%甲酸; 梯度: 0.0 min 95%A – 0.15 min 95%A – 8.0 min 5%A – 9.0 min 5%A; 流速: 40 ml/min; UV检测: DAD; 210 – 400 nm)。
方法7 (制备型HPLC):
方案a) 柱： Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. 流速: 25 ml/min。梯度: A = 水 + 0.1%甲酸 ，B = 甲醇，0 min = 30% B，2 min = 30% B，6 min = 100% B，7 min = 100% B，7.1 min = 30% B，8 min = 30% B，流速 25 ml/min，UV检测 220 nm。
方案b) 柱： Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. 流速: 25 ml/min。梯度: A = 水 + 0.1% 浓氨水 ，B = 甲醇，0 min = 30% B，2 min = 30% B，6 min = 100% B，7 min = 100% B，7.1 min = 30% B，8 min = 30% B，流速 25 ml/min，UV检测 220 nm。
方法8 (制备型HPLC):
柱： Phenomenex Gemini C18; 110A，AXIA，5 µm，21.2 X 50 mm 5微米; 梯度: A = 水 + 0.1% 浓氨，B = 乙腈，0 min = 10% B，2 min = 10% B，6 min = 90% B，7 min = 90% B，7.1 min = 10% B，8 min = 10% B，流速 25 ml/min，UV检测 220 nm。
方法9 (制备型HPLC):
柱： Axia Gemini 5 µ C18 110 A，50 x 21.5 mm，P/NO: 00B-4435-P0-AX，S/NO: 35997-2，梯度: A = 水 + 0.1% 浓氨，B = 乙腈，0 min = 30% B，2 min = 30% B，6 min = 100% B，7 min = 100% B，7.1 min = 30% B，8 min = 30% B，流速 25 ml/min，UV检测 220 nm。
方法10:
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC system; 柱： Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ 30 x 2 mm; 洗脱液 A: 1 l 水 + 0.25 ml 99%的甲酸，洗脱液 B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99%的甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A 烘箱: 50℃; 流速: 0.60 ml/min; UV检测: 208 – 400 nm。
方法11:
MS仪器类型: Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC仪器类型: Agilent 1100 series; 柱： Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 x 4 mm; 洗脱液 A: 1 l 水 + 0.5 ml 50%的甲酸，洗脱液 B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%的甲酸; 梯度: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A; 烘箱: 50℃; 流速: 2 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法12:
仪器：Thermo DFS，Trace GC Ultra; 柱： Restek RTX-35，15 m x 200 µm x 0.33 µm; 恒定氦流速: 1.20 ml/min; 烘箱: 60℃; 入口温度: 220℃; 梯度: 60℃，30℃/min → 300℃ (维持3.33 min)。
除非另有说明，在下述的实验和实施例中所述的百分比数据是重量百分比，份数是重量份数。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各基于体积计。
在以下段落中给出的1H-NMR 谱中的质子信号的多重峰反映了在每种情况下观察到的信号形式，并未考虑高阶的信号现象。所有1H NMR谱中的数据均是以ppm给出的化学位移δ。
在根据上述洗脱剂包含添加剂例如三氟乙酸、甲酸或氨的方法借助制备型HPLC提纯本发明的化合物时，根据本发明的化合物可以以盐形式，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐制得，只要根据本发明的化合物包含足够的碱性或酸性官能。这样的盐可通过多种本领域技术人员已知的方法转化成相应的游离碱或酸。
盐可以以低于化学计量或超化学计量的形式存在，尤其是在胺或羧酸存在时。另外，对于存在的咪唑并吡啶，在酸性条件下，盐可以始终存在，甚至在化学计量不足的情况下，而不会在1H-NMR中被识别，并且在各自的IUPAC命名和结构式中没有特别说明和告知。
在下面描述的合成中间体和工作实施例中，如果以相应的碱或酸的盐的形式给出化合物，通过分别的制备和/或纯化过程获得的这样的盐的精确化学计量组成通常是未知的。除非更详细地说明，否则对名称和结构式的添加，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或"x HCl"，"x CF3COOH"，"x Na+" 就此类盐而言不在化学计量上理解，而是仅具有关于其中包含的成盐组分的描述性特征。
这相应地适用于当通过制备和/或纯化过程获得的合成中间体和工作实施例或其盐以溶剂化物，例如水合物的形式描述时，其化学计量组成（如果为定义的类型）是未知的。
通用工作规程
通用工作规程 1: 使用TBTU作为偶联剂形成酰胺
将1 当量待偶联的羧酸 (例如实施例3A)、1.2 – 1.3 当量(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)和6 当量4-甲基吗啉预先放入到DMF中(大约0.1-0.2 M基于待偶联的羧酸计)，然后添加1.2-1.5当量待偶联的胺，并在室温下搅拌过夜。
反应混合物的示例性后处理：将水加入到反应溶液中，将产生的沉淀继续搅拌30min，抽滤并用水充分洗涤，在高真空下干燥过夜。或者，将粗制反应混合物直接浓缩并借助制备型HPLC进一步提纯。
通用工作规程 2：使用HATU 作为偶联剂形成酰胺
将1 当量待偶联的羧酸 (例如实施例3A，6A，11A，16A，19A，21A，23A，25A或26A)、1.2-1.3 当量O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和3-4 当量N,N-二异丙基乙胺预先放入到DMF中(大约0.2 M基于待偶联的羧酸计)，然后添加1.2-1.5当量待偶联的胺，并在室温下搅拌过夜。
反应混合物的示例性后处理：将水加入到反应溶液中，将产生的沉淀继续搅拌30min，抽滤并用水充分洗涤，在高真空下干燥过夜。或者，将粗制反应混合物在真空中浓缩后直接借助制备型HPLC进一步提纯或者在萃取后处理之后借助制备型HPLC进一步提纯。
通用工作规程 3：使用用于羧酸活化的Ghosez试剂形成酰胺
将1 当量待偶联的羧酸 (例如实施例3A，6A，11A，16A，19A，21A，23A，25A或26A)预先放入到THF中(大约0.1-0.2 M基于待偶联的羧酸计)，加入1.5 当量1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺 (Ghosez试剂)，并在室温下搅拌30 min。随后加入1.2 当量的胺组分，并将该悬浮液在室温下搅拌过夜。任选地(例如在不完全转化的情况下)，再次加入1.5 当量1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺以及随后加入另外的待偶联的胺，将该悬浮液在室温下重新搅拌过夜。浓缩该反应混合物，并借助例如制备型HPLC纯化粗产物。
代表工作规程4: 使用羧酰氯形成酰胺
将1 当量待偶联的羧酰氯(例如实施例27A)预先放入到THF中(大约0.02-0.03 M)，加入1.2 当量待偶联的胺和4 当量N,N-二异丙基乙胺，并在室温下搅拌过夜。在旋蒸仪上浓缩反应溶液，用少量乙腈再次溶解，并加入水。将产生的固体搅拌大约30 min，过滤，并用水充分洗涤。或者，通过制备型HPLC进一步纯化粗制反应产物。
起始化合物和中间体：
实施例1A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
在室温下，将51 g 甲醇钠 (953 mmol，1.05当量)预先放入到1000 ml 甲醇中，加入100 g 2-氨基-3-羟基吡啶 (908 mmol，1当量)，并在室温下搅拌另外15 min。将该反应混合物在真空下很大程度地浓缩，将残余物置于2500 ml DMSO中，并加入197 g 2,6-二氟苄基溴化物 (953 mmol，1.05当量)。在室温下4 h后，将该反应混合物倒在20 l水上，继续搅拌15 min，抽滤固体。滤饼用1 l 水和100 ml 异丙醇和500 ml 石油醚洗涤并在高真空下干燥。得到171 g 标题化合物(理论值的78%)。
实施例2A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将170 g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺 (实施例1A; 719 mmol，1当量)预先放入到3800 ml 乙醇中，加入151 g 制成粉末的分子筛 3Å和623 g 2-氯乙酰乙酸乙酯 (3.6 mol，5当量)。将产生的反应混合物加热回流24 h，然后抽滤通过硅藻土并在真空中浓缩。残余物在室温下较长时间(48 h)静置后结晶。过滤晶体浆液，用少量异丙醇搅拌3次，并且各自抽滤，最后用乙醚洗涤。得到60.8 g (理论值的23.4%)的标题化合物。过滤步骤的合并的母液用环己烷/乙醚作为洗脱液在硅胶上用色谱法分离，得到另外46.5 g (理论值的18.2%; 总收率：理论值的41.6%)的标题化合物。
实施例3A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将107 g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (实施例2A; 300 mmol，1当量)溶解在2.8 l THF/甲醇 (1:1) 中，加入1.5 l 1 N氢氧化锂水溶液(1.5 mol，5当量)，并在室温下搅拌 16 h。在真空中除去有机溶剂，并将产生的水溶液在冰浴中用1 N 盐酸调节到pH 3-4。抽滤产生的固体，用水和异丙醇洗涤，并在真空下干燥。得到92 g (理论值的95%)的标题化合物。
实施例4A
3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺
在室温下，将96 g 氢氧化钠水溶液(45%的，1081 mmol，1当量)预先放入到1170 ml 甲醇中，加入119 g 2-氨基-3-羟基吡啶 (1080 mmol，1当量)，并在室温下搅拌另外10 min。将该反应混合物在真空下很大程度地浓缩，将残余物置于2900 ml DMSO中，加入101 g 环己基甲基溴化物 (1135 mmol，1.05当量)。在室温下16 h之后，将该反应混合物搅入6 l 水中，用每次2 l 乙酸乙酯萃取该水溶液2次，合并的有机相用每次1L饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥，过滤并浓缩。残余物用500 ml 戊烷搅拌，抽滤并在真空下干燥。得到130 g (理论值的58.3%)。
实施例5A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将130 g 3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺 (实施例4A; 630 mmol，1当量)预先放入到3950 ml 乙醇中，加入436 ml 2-氯乙酰乙酸乙酯 (3.2 mol，5当量)。将产生的反应混合物加热回流24 h，然后在真空下浓缩。如此得到的粗产物在硅胶上用色谱法分离，使用环己烷/乙醚作为洗脱液，得到66.2 g (理论值的33.2%)的标题化合物。
实施例6A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将50 g 8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (实施例5A; 158 mmol，1当量)溶解在600 ml 二噁烷中，加入790 ml 2 N 氢氧化钠水溶液(1.58 mol，10当量)，并在室温下搅拌 16 h。向该混合物中加入316 ml 6 N盐酸并浓缩至总体积的大约1/5。抽滤产生的固体，用水和叔丁基甲基醚洗涤并在真空下干燥。得到35 g (理论值的74%)的标题化合物。
实施例7A
5-氟-2-硝基吡啶-3-醇
在冰冷却下，将5 g 5-氟吡啶-3-醇 (44 mmol，1当量)溶解在43 ml 浓硫酸中，并在0℃经5 min 加入2.8 ml浓硝酸。将该反应温热至室温并继续搅拌过夜。将该混合物倾倒在100g冰上并搅拌30 min。抽滤晶体并在真空下干燥。得到5.6 g (理论值的81%)标题化合物并不经进一步提纯将其用于后续反应中。
实施例8A
2-氨基-5-氟吡啶-3-醇
将5.6 g 5-氟-2-硝基吡啶-3-醇 (实施例7A; 36 mmol)溶解在2 l 乙醇中，加入催化剂量的活性炭载钯 (10%的)并在1个大气压的氢气下氢化16h。将该混合物经过硅藻土过滤，并浓缩滤液。用甲醇洗涤滤饼，直至滤液不再具有黄色。浓缩滤液，得到第二批产物。共计得到4.26 g (理论值的85%)标题化合物。
实施例9A
6-氟-8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将3.2 g 2-氨基-5-氟吡啶-3-醇 (实施例8A; 25 mmol，1当量)预先放入到155 ml 乙醇中，加入1.5 g 制成粉末的分子筛 3Å和20.6 g 2-氯乙酰乙酸乙酯 (125 mmol，5当量)，并在回流下加热过夜。浓缩反应溶液并用色谱法分离(Biotage Isolera Four; SNAP Cartridge KP-Sil 50 g; 环己烷/乙酸乙酯 梯度; 然后二氯甲烷/甲醇 梯度)。将粗产物溶解在少许甲醇中，加入叔丁基甲基醚，抽滤晶体，并用叔丁基甲基醚洗涤。得到570 mg (理论值的10%)标题化合物。
实施例10A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将560 mg 6-氟-8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (实施例9A; 2.4 mmol，1.0当量)、1.7 g 碳酸铯 (5.17 mmol，2.2当量)和535 mg 2,6-二氟苄基溴化物 (2.6 mmol，1.1当量)预先放入到34 ml干燥的DMF中，并在50℃温热15 min。加入水，继续搅拌30 min，抽滤晶体并用水洗涤。得到560 mg (理论值的65%)的标题化合物。
实施例11A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将550 mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (实施例10A; 1.5 mmol，1当量)溶解在64 ml THF和12 ml 甲醇中，加入7.5 ml 1N氢氧化锂水溶液并在室温下搅拌过夜。加入8 ml 1N 盐酸并浓缩。抽滤形成的晶体并用水洗涤。得到429 mg 标题化合物(理论值的80%)。
实施例12A
5-氯-2-硝基吡啶-3-醇
在冰冷却下，将30 g 5-氯吡啶-3-醇 (232 mmol，1当量)溶解在228 ml 浓硫酸中，在0℃缓慢加入24 ml浓硝酸。将该反应温热至室温并搅拌过夜。将该反应混合物搅入冰/水混合物中并搅拌30 min。过滤晶体，用冷水洗涤并在空气下干燥。得到33 g (理论值的82%)标题化合物并不经进一步提纯将其用于后续反应中。
实施例13A
5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶
将33 g 5-氯-2-硝基吡啶-3-醇 (实施例12A; 189 mmol，1当量)和61.6 g 碳酸铯 (189 mmol，1当量)预先放入到528 ml DMF中，加入40.4 g 2,6-二氟苄基溴化物 (189 mmol，1当量)并在室温下搅拌过夜。将该反应混合物搅入水/1N 盐酸的混合物中，抽滤晶体，用水洗涤并在空气下干燥。得到54.9 g (理论值的97%)标题化合物。
实施例14A
5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
将59.7 g 5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶 (实施例13A; 199 mmol，1当量)预先放入到600 ml 乙醇中，加入34.4 g制成粉末的铁(616 mmol，3.1当量)并加热至沸腾。缓慢滴加152 ml浓盐酸并在回流下加热另外30 min。冷却该反应混合物并搅入冰/水混合物中。产生的混合物用乙酸钠调节至pH 5，抽滤晶体，用水洗涤，并在空气中干燥然后在50℃在真空下干燥。得到52.7 g (理论值的98%)标题化合物。
实施例15A
6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将40 g 5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺 (实施例14A; 147.8 mmol，1当量)预先放入到800 ml 乙醇中，加入30 g 制成粉末的分子筛 3Å和128 g 2-氯乙酰乙酸乙酯 (739 mmol，5当量)并在回流下加热过夜。浓缩该反应混合物，将残余物置于中乙酸乙酯并过滤。乙酸乙酯相用洗涤水，干燥，过滤并浓缩。得到44 g (理论值的78%)标题化合物。
实施例16A
6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将44 g 6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (实施例15A; 115.5 mmol，1当量)溶解在550 ml THF和700 ml 甲醇中，加入13.8 g 氢氧化锂 (溶解在150 ml 水中; 577 mmol，5当量)并在室温下搅拌过夜。加入1N 盐酸并浓缩。抽滤形成的晶体并用水洗涤。得到34 g 标题化合物(理论值的84%)。
实施例17A
5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
将32.6 g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺 (实施例1A; 138 mmol，1当量)悬浮在552 ml 10%的硫酸中，并冷却至0℃。将8.5 ml 溴 (165 mmol，1.2当量)溶解在85 ml 乙酸中，然后经90 min滴加至冰冷却的氨基吡啶的硫酸溶液中。添加结束后在0℃搅拌90 min，然后用600 ml 乙酸乙酯稀释，分离水相。水相用乙酸乙酯反萃，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。残余物溶解在二氯甲烷中并在硅胶上色谱分离(石油醚/乙酸乙酯 梯度作为洗脱液)。得到24 g (理论值的55%)标题化合物，为浅色晶体。
实施例18A
6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将24 g 5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺 (实施例17A; 76.2 mmol，1当量)预先放入到400 ml 乙醇中，加入16 g 制成粉末的分子筛 3Å和52.7 ml 2-氯乙酰乙酸乙酯 (380.8 mmol，5当量)并在回流下加热过夜。加入另外8 g 分子筛，并在回流下加热另外24 h。将将该反应混合物浓缩，将残余物置于二氯甲烷中并在硅胶上色谱分离(洗脱液: 二氯甲烷/甲醇 20:1)。浓缩包含产物的级分，并将残余物在100 ml 乙醚中搅拌30 min，抽滤，用少许乙醚洗涤并干燥。得到15 g (理论值的45%)标题化合物。
实施例19A
6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将1.5 g 6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (实施例18A; 3.5 mmol，1当量)溶解在72 ml THF/甲醇 5:1中，加入17.6 ml 1N氢氧化锂水溶液(17.6 mmol，5当量) ，温热至40℃并在该温度下搅拌6 h。用6N盐酸将该混合物调节至pH 4并浓缩。将水加入到形成的晶体中，搅拌，抽滤，用水洗涤并在真空下干燥。得到1.24 g 标题化合物(理论值的88% )。
实施例20A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将600 mg 6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (1.4 mmol，1当量)和230 mg 1,1’-双-(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)/二氯甲烷配合物(0.282 mmol，20 mol%)溶解在25 ml THF中，并加入0.88 ml 2 M甲基氯化锌在THF(1.76 mmol，1.2当量)中的溶液。在微波中，将该反应混合物在100℃加热40 min。用Celite过滤该反应混合物并在旋蒸仪上蒸发浓缩。残余物用色谱法分离(Biotage Isolera Four)。得到225 mg (理论值的38%)的标题化合物。
实施例21A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将220 mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (实施例20A; 0.524 mmol，1当量)溶解在7 ml THF/甲醇 (1:1)中，加入2.6 ml 1 N氢氧化锂水溶液(2.6 mmol，5当量)，并在室温下搅拌 16 h。浓缩该混合物并用1N盐酸酸化残余物。搅拌形成的晶体并抽滤，用水洗涤并在真空下干燥。得到120 mg 标题化合物(理论值的60%)。
实施例22A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将500 mg 6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (1.18 mmol，1当量)、43 mg 三(二亚苄基丙酮)二钯 (0.047 mmol，4 mol%)、158 mg 叔丁醇钠 (1.65 mmol，1.4当量)、67 mg XPHOS (0.141 mmol，12 mol%)和294 µl 吡咯烷(3.5 mmol，3当量)溶解在30 ml 干燥的甲苯中并在预热到100℃的油浴中反应。在该温度下16h后，将该反应混合物冷却，用硅藻土过滤，浓缩并色谱分离(Biotage Isolera Four; 洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 梯度)。得到100 mg (理论值的19%)标题化合物。
实施例23A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将90 mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (实施例22A; 0.217 mmol，1当量)溶解在6 ml THF/甲醇 (5:1)中，加入1.1 ml 1 N氢氧化锂水溶液(1.1 mmol，5当量) 并温热至40℃并在该温度下搅拌20 h。冷却该混合物，用6 N 盐酸酸化至pH 4并浓缩。将水加入到形成的晶体中，搅拌，抽滤，用水洗涤并在真空下干燥。得到87 mg 标题化合物(理论值的93%)。
实施例24A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将500 mg 6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (1.18 mmol，1当量)、43 mg 三(二亚苄基丙酮)二钯 (0.047 mmol，4 mol%)、158 mg 叔丁醇钠 (1.65 mmol，1.4当量)、67 mg XPHOS (0.141 mmol，12 mol%)和307 µl 吗啉 (3.5 mmol，3当量)溶解在30 ml 干燥的甲苯中并在预热到100℃的油浴中反应。在该温度下16h后，将该反应混合物冷却，用硅藻土过滤，浓缩并色谱分离(Biotage Isolera Four; 洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 梯度)。得到352 mg (理论值的63%)标题化合物。
实施例25A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将400 mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (实施例24A; 0.927 mmol，1当量)溶解在24 ml THF/甲醇 (5:1)中，加入4.6 ml 1 N氢氧化锂水溶液(4.6 mmol，5当量) 并温热至40℃并在该温度下搅拌4 h。冷却该混合物，用6 N 盐酸酸化至pH 4并浓缩。将水加入残余物中并用二氯甲烷多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩。得到145 mg 标题化合物(理论值的35%)，将其不经进一步提纯就进行进一步转化。
实施例26A
6-氯-8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
步骤a): 2-氨基-5-氯吡啶-3-醇
类似于实施例14A的制备，将5-氯-2-硝基吡啶-3-醇 (实施例12A)硝基还原成2-氨基-5-氯吡啶-3-醇；收率84% (包含33%的脱氯产物)。
步骤b): 5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
使2-氨基-5-氯吡啶-3-醇与1.1 当量2,3-二氟苄基溴化物和2.2 当量碳酸铯在DMF 中反应(15 min 在50℃)，水性后处理，用乙酸乙酯萃取，随后色谱分离有机残余物(梯度: 环己烷/乙酸乙酯 8:1至纯乙酸乙酯)，得到5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺；收率10%。
步骤c): 6-氯-8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
环化(类似于实施例15A的制备)，生成6-氯-8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯；收率48%。
步骤d): 6-氯-8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
酯皂化(类似于实施例16A的制备)，生成6-氯-8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸；收率67%。
实施例27A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氯盐酸盐
将2.0 g (6.28 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸预先放入到绝对THF中，加入4滴DMF并滴加3.19 g (25.14 mmol) 草酰氯。在室温下搅拌该反应混合物3 h。加入另外0.80 g (6.29 mmol) 草酰氯并在室温下搅拌该反应混合物另外4 h。浓缩该反应混合物用甲苯蒸发3次，在高真空下干燥残余物。得到2.43 g 目标化合物 (理论值的103%)。
实施例28A
3-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
将150 mg (1.13 mmol) 1H-吲唑-3-胺预先放入到3 ml THF中，随后加入320 mg (1.46 mmol) 二碳酸二叔丁酯、137 mg (1.35 mmol) 三乙胺和48 mg (0.39 mmol) 二甲基氨基吡啶，并在室温下搅拌 1.5 h。用乙酸乙酯稀释该反应溶液并用水、饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤1次。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩滤液。借助硅胶-色谱法提纯残余物(洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 3/1 -> 1/1)。得到126 mg目标化合物(理论值的48%)。
实施例29A
3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100 mg (0.27 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氯盐酸盐预先放入到绝对THF中悬浮，加入75 mg (0.32 mmol) 3-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯和139 mg (1.07 mmol) N,N-二异丙基乙胺并在60℃搅拌4天。过滤该反应混合物并将滤液略浓缩，借助制备型HPLC提纯(RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)。得到74 mg目标化合物(理论值的43%，纯度93%)。
实施例30A
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将300 mg 4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 (1.9 mmol，1当量)溶解在8 ml干燥的四氢呋喃中，依次加入0.3 ml 氯甲酸苄酯 (2.12 mmol，1.1当量)、1.01 ml 二异丙基乙胺 (5.8 mmol，3当量)和47 mg N,N-二甲基氨基吡啶 (0.387 mmol，0.2当量)，并在室温下搅拌。为提高溶解度，在30分钟后另外添加2 ml 二甲基甲酰胺。在室温下共计3.5 h 后，向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取3次，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发浓缩至干燥。残余物 (491 mg，纯度81%，理论值的73%)不经进一步提纯即用于下一反应中。
实施例31A
[3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苄基酯
将493 mg 4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 (纯度81%，1.39 mmol，1当量)预先放入到4 ml干燥的四氢呋喃中并冷却至-78℃，加入5.5 ml 1M 氢化二异丁基铝在甲苯中的溶液 (5.5 mmol，4当量)。经30分钟，将该混合物温热至室温，并在该温度下搅拌另外2 h。随后将水加入到反应混合物中，用二氯甲烷萃取3次，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发浓缩至干燥。残余物用色谱法分离(Biotage Isolera; 洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 梯度从6:1至纯乙酸乙酯)，得到293 mg (理论值的78%)的标题化合物。
实施例32A
(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
将290 mg [3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苄基酯 (1.1 mmol，1当量)预先放入到50 ml 乙醇中，加入一药匙尖钯(10%的在活性炭上)，并在室温下在1大气压氢气下搅拌2 h。过滤该反应混合物通过硅藻土，并将滤液在真空下浓缩。得到164 mg (理论值的96%)的标题化合物。
实施例33A
2-{4-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙基甲磺酸酯
将1.3 g (3.1 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺 (实施例22)溶解在7 ml 二氯甲烷中，在冰冷却下加入0.86 ml 三乙胺 (6.14 mmol)和1.48 ml 甲磺酰氯 (3.7 mmol)。将产生的混合物温热至室温并搅拌2 h。加入0.74 ml 甲磺酰氯 (1.85 mmol)，继续搅拌另外30 min。将饱和氯化钠水溶液加入到该反应混合物中，干燥有机相并浓缩。粗产物不经进一步提纯继续反应。
实施例34A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{1-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将312 mg 邻苯二甲酰亚胺 (2.1 mmol)溶解在18 ml 1-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)中，在冰冷却下加入7.4 ml 0.6 M 双-(三甲基甲硅烷基)氨化钠在甲苯 (4.4 mmol)中的溶液。在室温下搅拌5分钟，随后添加894 mg (3.1 mmol) 2-{4-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙基甲磺酸酯 (实施例33A)和662 mg 碘化钠 (4.4 mmol)。将产生的混合物在100℃搅拌16 h。随后将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取4次，合并的有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。粗产物用色谱法提纯 (Biotage Isolera，环己烷/乙酸乙酯 梯度) 。得到355 mg (理论值的35%)的标题化合物。
表1A中示出的实施例类似于实施例48来制备，其中使合适的羧酸与商购可得的合适的胺(1-3当量)、HATU (1-2.5当量)和N,N-二异丙基乙胺 (3-4当量)在室温下反应。反应时间为1-3天。任选借助制备型HPLC提纯(RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% 三氟乙酸) 或借助硅胶-色谱法提纯(洗脱液-梯度: 二氯甲烷/甲醇)。任选浓缩包含产物的级分，残余物溶解在乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇中，用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤并将滤液浓缩。
a) 该反应在室温下搅拌1天，然后该反应在60℃搅拌1天。
实施例37A
{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5-氟苄基}氨基甲酸叔丁酯 三氟乙酸盐
将65 mg (0.21 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、82 mg (0.22 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和106 mg (0.82 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先放入到0.9 ml DMF中，并在室温下搅拌 15 min。随后加入80 mg (0.23 mmol) (2-氨基-5-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯 [M. Munson等人，US2004/180896]作为三氟乙酸盐，并在60℃搅拌过夜。将33 mg (0.11 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸溶解在0.47 ml DMF中，并在室温下，在单独的反应烧瓶中与41 mg (0.11 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和53 mg (0.41 mmol) N,N-二异丙基乙胺搅拌15 min。然后将该溶液加入反应混合物中，并在60℃搅拌11 h。借助制备型HPLC提纯该反应溶液(RP18柱; 洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)。得到44 mg目标化合物(理论值的30%)。
实施例38A
{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
将150 mg (0.47 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、358 mg (0.94 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和152 mg (1.18 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先放入到3 ml DMF中，并在室温下搅拌 10 min。随后加入157 mg (0.71 mmol) (2-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯，并在室温下搅拌过夜。首先在40℃搅拌过夜，然后在60℃搅拌过夜。加入大约24 ml 水，并将产生的沉淀继续搅拌30min，抽滤并用水充分洗涤。得到265 mg 目标化合物 (理论值的88%，纯度大约82%)。
实施例39A
{2-[({6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯 三氟乙酸盐
将150 mg (0.43 mmol) 6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、323 mg (0.85 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和137 mg (1.06 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先放入到2.7 ml DMF中，并在室温下搅拌 10 min。随后加入142 mg (0.64 mmol) (2-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯，并在60℃搅拌过夜。将大约22 ml 水加入到该反应溶液中，将产生的沉淀搅拌30 min，抽滤并用水充分洗涤。借助硅胶-色谱法提纯残余物(洗脱液: 二氯甲烷/甲醇 = 100/1)。借助制备型HPLC 再次提纯粗产物(RP18柱; 洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)。得到153 mg目标化合物(理论值的54%) 。
实施例40A
{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯 三氟乙酸盐
将150 mg (0.45 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、429 mg (1.13 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和146 mg (1.13 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先放入到2.9 ml DMF中，并在室温下搅拌 10 min。随后加入151 mg (0.68 mmol) (2-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯，并在60℃搅拌过夜。加入另外50 mg (0.23 mmol) (2-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯，并在60℃搅拌过夜。将大约40 ml 水加入到该反应溶液中，将产生的沉淀搅拌30 min，抽滤并用水充分洗涤。借助制备型HPLC提纯残余物(RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)。得到112 mg目标化合物(理论值的38%) 。
类似于实施例40A来制备表2A中示出的实施例，其中使合适的羧酸与商购可得的合适的胺(1-3当量)、HATU (1-2.5当量)和N,N-二异丙基乙胺 (4当量)反应。反应时间为1-3天。任选借助制备型HPLC提纯(RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% 三氟乙酸)和/或借助硅胶-色谱法提纯(洗脱液-梯度: 二氯甲烷/甲醇或乙酸乙酯/环己烷)。任选浓缩包含产物的级分，残余物溶解在乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇中，用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤并将滤液浓缩。
实施例44A
{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5-氟苄基}氨基甲酸叔丁酯 三氟乙酸盐
将100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、120 mg (0.32 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和156 mg (1.20 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先放入到1.4 ml DMF中，并在室温下搅拌 15 min。随后加入117 mg (0.33 mmol) (2-氨基-5-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯，并在60℃搅拌过夜。加入另外120 mg (0.32 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和78 mg (0.60 mmol) N,N-二异丙基乙胺，10min后，加入117 mg (0.33 mmol) (2-氨基-5-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯 三氟乙酸盐，并在60℃搅拌过夜。将乙腈和三氟乙酸加入到该反应溶液并借助制备型HPLC迅速提纯(RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)。得到103 mg目标化合物(理论值的50%) 。
类似于实施例28A来制备表3A中示出的实施例，其中使合适的胺与二碳酸二叔丁酯 (1.2-2.1当量)和4-二甲基氨基吡啶 (0.2当量)在室温下反应。反应时间为1-3 h。提纯借助硅胶-色谱法进行(洗脱液-梯度: 乙酸乙酯/环己烷)。
类似于实施例29A来制备表4A中示出的实施例，其中使羧酰氯与合适的胺 (1当量)和N,N-二异丙基乙胺 (4当量)在THF 中在60℃反应。反应时间为4-6天。任选借助制备型HPLC提纯(RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% 三氟乙酸)和/或借助硅胶-色谱法提纯(洗脱液-梯度: 二氯甲烷/甲醇)。任选浓缩包含产物的级分，残余物溶解在乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇中，并用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤并将滤液浓缩。
实施例49A
2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
将2.23 g (12.05 mmol) 5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 [记载于：DE 1945430，Minnesota Mining and Manufacturing Co.]预先放入到89 ml干燥的四氢呋喃中。在-50℃，滴加26.35 ml (42.16 mmol) 甲基锂 (1.6 M在乙醚中)，并使其缓慢升至0℃。再次将该反应混合物冷却到-50℃，加入7.52 ml (12.04 mmol) 甲基锂 (1.6 M在乙醚中) 并使其缓慢升至0℃。用二氯甲烷稀释该反应溶液，并用饱和氯化铵水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并用旋蒸仪浓缩。粗产物借助硅胶-色谱法提纯(洗脱液: 二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇 = 50/1)。得到640 mg目标化合物(理论值的29%) 。
实施例50A
2-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇 三氟乙酸盐
将得自实施例49A的175 mg (0.95 mmol) 2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇预先放入到20 ml 乙醇/乙酸乙酯中，加入596 mg (9.45 mmol) 甲酸铵和75 mg 钯(10%在活性炭上)，并在80℃搅拌4 h。过滤该反应混合物通过微孔过滤器，用乙醇/乙酸乙酯洗涤，并在旋蒸仪上浓缩滤液。粗产物借助制备型HPLC提纯(RP18柱; 洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%TFA)。得到179 mg目标化合物(理论值的68%) 。
实施例51A
2-氯-3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯
将3.1 ml 磺酰氯 (38.2 mmol，1.05当量)预先放入到21 ml 二氯甲烷中，在水浴上滴加5.68 g 3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯 (36.4 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物2 h，然后用水、5%的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物 (6.8 g) 不经进一步提存继续使用。
实施例52A
2-环丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将1.69 g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺 (实施例1A; 7.13 mmol，1当量)预先放入到44.4 ml 乙醇中，加入425 g 制成粉末的分子筛 (3Å)和6.8 g 2-氯-3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯 (得自实施例51A的粗产物)。将产生的反应混合物加热回流48 h，然后浓缩，残余物用色谱法分离 (洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯)。合并包含产物的级分，并浓缩。将如此得到的残余物置于甲醇、二甲亚砜和水中，滤出产生的固体并干燥。得到410 mg (理论值的15.4%)的标题化合物。
实施例53A
2-环丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将410 mg 2-环丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (实施例52A，1.1 mmol，1当量)预先放入到15 ml 甲醇/四氢呋喃 (1:1)中，加入5.5 ml 1 N氢氧化锂水溶液(5.5 mmol，5当量)。在室温下搅拌该反应混合物过夜，在此之后反应转化尚未完全。加入另外5.5 ml 1 N氢氧化锂水溶液，并在室温下搅拌另外一夜。浓缩该混合物，将残余物置于中水并用1N水性盐酸酸化。滤出析出的产物并在高真空下干燥。得到293 mg (理论值的77%)标题化合物。
实施例54A
3-(苄基氧基)-5-溴吡啶-2-胺
将200 g (1 mol) 2-氨基-3-苄基氧基吡啶预先放入到4 l 二氯甲烷中，并在0℃经30 min加入62 ml (1.2 mol) 溴在620 ml 二氯甲烷中的溶液。添加结束后在0ºC搅拌该反应溶液 60 min。然后用大约4 l 饱和碳酸氢钠溶液猝灭该混合物。除去有机相并浓缩。残余物借助硅胶柱色谱法提纯 (石油醚/乙酸乙酯 = 6:4) 并浓缩产物级分。得到214 g (理论值的77%)的标题化合物。
实施例55A
8-(苄基氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将200 g (0.72 mol) 3-(苄基氧基)-5-溴吡啶-2-胺、590 g (3.58 mol) 2-氯乙酰乙酸乙酯和436 g 3A 分子筛悬浮在6 l 乙醇中，并在回流下加热72 h。该反应混合物抽滤通过硅藻土并浓缩。借助硅胶-色谱法提纯残余物(石油醚:乙酸乙酯 = 9:1，然后6:4)和浓缩产物级分。得到221 g (理论值的79%) 目标化合物。
实施例56A
8-(苄基氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将得自实施例55A的105 g (270 mmol) 8-(苄基氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮在4.2 l 1,4-二噁烷中，依次加入135.4 g (539 mmol，纯度50%) 三甲基环三硼氧烷、31.2 g (27 mmol) 四(三苯基膦)钯(0)和78.3 g (566 mmol) 碳酸钾，并在回流下搅拌8h。将冷却到室温的反应混合物经由硅胶抽吸滤出沉淀，并浓缩滤液。残余物溶解在二氯甲烷中并借助硅胶-色谱法提纯(二氯甲烷:乙酸乙酯 = 9:1)。得到74 g (理论值的84.6%) 目标化合物。
实施例57A
8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将得自实施例56A的74 g (228 mmol) 8-(苄基氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯预先放入到1254 ml 二氯甲烷和251 ml 乙醇中，在氩气下加入20.1 g 10%的活性炭载钯 (水润湿，50%) ，在室温和常压下氢化过夜。将该反应混合物抽滤通过硅藻土并浓缩。粗产物借助硅胶-色谱法提纯 (二氯甲烷:甲醇 = 95:5)。得到50.4 g (理论值的94%) 目标化合物。
实施例58A
2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将得自实施例57A的1.89 g (8.07 mmol) 8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯预先放入到60 ml DMF中，加入7.89 g (24.2 mol) 碳酸铯和2.30 g (8.88 mmol) 4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁基溴化物，在室温下搅拌该反应混合物90 min。将60 ml 水加入到该反应混合物中，滤出形成的固体，过滤残余物用100 ml 水和2次用20 ml MTBE洗涤。过滤从滤液中析出的沉淀，用母液洗涤。将两次的过滤残余物置于50 ml 乙酸乙酯中，在旋蒸仪上浓缩该溶液，在真空下干燥残余物过夜。得到2.25 g目标化合物 (理论值的64%)。
实施例59A
2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将得自实施例58A的1.95 g (4.73 mmol) 2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯预先放入到30 ml 甲醇中，加入3.28 g (10.4 mmol) 氢氧化钡-八水合物，并在室温下搅拌 3天。用30 ml 水稀释该悬浮液，并用1M水性盐酸调节至pH 6。滤出固体，用50 ml 水洗涤，在真空下在70℃干燥2 h。得到1.64 g 目标化合物 (理论值的81%，90%纯度)。
实施例60A
(3,3-二氟环丁基)甲磺酸甲酯
将1.35 g (11.06 mmol) (3,3-二氟环丁基)甲醇预先放入到41.8 ml 绝对二氯甲烷中，加入3.08 ml (22.11 mmol) 三乙胺和1.03 ml (13.27 mmol) 甲磺酰氯，在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，用二氯甲烷萃取水相2次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。得到2.37 g (定量收率) 目标化合物。
实施例61A
8-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将得自实施例57A 的1.85 g (7.89 mmol) 8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯和得自实施例60A的2.37 g (9.47 mmol) (3,3-二氟环丁基)甲磺酸甲酯预先放入到104.4 ml DMF中，加入10.28 g (31.56 mmol) 碳酸铯。将该反应混合物在60℃搅拌过夜。冷却后，过滤该反应混合物，用洗涤乙酸乙酯固体，浓缩滤液，将大约150 ml 的水加入到残余物中。滤出形成的固体，并在高真空下干燥。得到2.51 g (理论值的89%) 的标题化合物。
实施例62A
8-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将得自实施例61A的2.39 g (7.06 mmol) 8-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶解在151 ml THF/甲醇 (5/1)中，加入35.3 ml (35.3 mmol) 1 N氢氧化锂水溶液，并在室温下搅拌 2天。将该反应混合物用1N的盐酸水溶液酸化至pH 4，然后浓缩。抽滤固体，用水洗涤并在高真空下干燥。得到1.63 g (理论值的71%)的标题化合物。
工作实施例
实施例1
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将75 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、91 mg (0.28 mmol) (苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)和143 mg (1.41 mmol) 4-甲基吗啉预先放入到1.5 ml DMF中，随后加入63 mg (0.35 mmol) 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺盐酸盐，并在室温下搅拌过夜。将大约12 ml 水加入到该反应溶液中，将产生的沉淀搅拌另外30 min，抽滤并用水充分洗涤。沉淀用1.5 ml 乙腈搅拌，抽滤，在高真空下干燥过夜。得到71 mg目标化合物(理论值的70%)。
类似于实施例1制备表1中示出的实施例，其中使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与商购可得的合适的胺在通用工作规程1中描写的反应条件下反应：
1) 在用乙腈搅拌后，将沉淀再次借助制备型TLC (二氯甲烷:甲醇 = 10:1)然后借助制备型HPLC [Sunfire C 18，5 µm，250 x 20 mm，洗脱液: 50% 甲醇，40% 水，10%的1%的 三氟乙酸水溶液]提纯。
实施例22
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将70 mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例3A; 0.22 mmol，1当量)、109 mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU; 0.286 mmol，1.3当量)和153 µl N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA; 0.880 mmol，4当量)预先放入到1 ml DMF中，加入54 mg 2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇盐酸盐 (0.33 mmol，1.5当量) 并在室温下搅拌过夜。将水加入到反应溶液中，将产生的沉淀搅拌另外5 min，抽滤并用水充分洗涤，在高真空下干燥过夜。得到70 mg (理论值的75%)标题化合物。
类似于实施例22制备表2中示出的实施例，其中使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例3A)与商购可得的合适的胺在所述通用工作规程2中描写的反应条件下反应：
实施例38
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将50 mg (0.16 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、149 mg (0.39 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和51 mg (0.39 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先放入到1 ml DMF中，搅拌20 min，随后加入44 mg (0.31 mmol) 1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺，并在室温下搅拌过夜。随后加入另外11 mg (0.08 mmol) 1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺，并在室温下搅拌 2 h。加入大约8 ml 水并将该反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。浓缩合并的有机相并借助制备型HPLC提纯残余物(RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)。然后浓缩包含产物的级分，并用制备型薄层层析提纯(二氯甲烷:甲醇 = 15:1)。得到25 mg目标化合物 (理论值的36% ) 。
实施例39
6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将60 mg 6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例16A; 0.17 mmol，1当量)、84 mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU; 0.221 mmol，1.3当量)和84 µl N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA; 0.51 mmol，3当量)预先放入到0.5 ml DMF中，加入27 mg 4-氨基-3,5-二甲基异噁唑(0.24 mmol，1.4当量)，并在室温下搅拌 4 h。将水加入到反应溶液中，将产生的沉淀搅拌另外5 min，抽滤并用水充分洗涤，在高真空下干燥过夜。得到63 mg (理论值的79% )标题化合物，为米色晶体。
类似于实施例39制备表3中示出的实施例，其中使6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例16A)与商购可得的合适的胺在所述典型的工作规程2中描写的反应条件下反应：
实施例48
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将80 mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例11A; 0.24 mmol，1当量)、118 mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU; 0.31 mmol，1.3当量)和118 µl N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA; 0.714 mmol，3当量)预先放入到0.75 ml DMF中，加入37 mg 3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺 (0.33 mmol，1.4当量) 并在室温下搅拌过夜。将水加入该反应溶液中，抽滤，用水洗涤，在高真空下干燥过夜。得到97 g (理论值的93%)标题化合物，为浅米色晶体。
类似于实施例48来制备表4中示出的实施例，其中使各自的羧酸(例如实施例6A，21A，23A，25A或26A)分别与3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺在典型工作规程2中描述的反应条件下反应：
实施例54
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(6-氟喹啉-4-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将150 mg (0.47 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、448 mg (1.18 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和152 mg (1.18 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先放入到3 ml DMF中，并在室温下搅拌 20 min。随后加入153 mg (0.94 mmol) 6-氟喹啉-4-胺，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入另外38 mg (0.24 mmol) 6-氟喹啉-4-胺，并在60℃搅拌过夜。将大约100 ml 水加入到该反应溶液中，将产生的沉淀搅拌另外30 min，抽滤并用水充分洗涤。获得的残余物借助硅胶-色谱法提纯(洗脱液: 二氯甲烷:甲醇 = 50:1)。获得的粗产物用乙腈搅拌并滤出。得到80 mg目标化合物(理论值的37%)。
实施例55
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(5-甲基-3-苯基-1,2-噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将75 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、179 mg (0.47 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和76 mg (0.59 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先放入到1.5 ml DMF中，搅拌10 min，加入63 mg (0.35 mmol) 5-甲基-3-苯基-1,2-噁唑-4-胺，并在室温下搅拌过夜。然后在40℃搅拌该反应混合物过夜，随后在60℃搅拌过夜。将大约24 ml 水加入到该反应溶液中，搅拌形成的沉淀另外30 min，抽滤，用水充分洗涤，借助制备型HPLC提纯(RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)。浓缩包含产物的级分，将残余物溶解在乙酸乙酯中并少许饱和碳酸氢钠水溶液用洗涤2次。浓缩有机相，将残余物溶解在乙腈/水中，并冻干。得到26 mg目标化合物(理论值的22%，纯度95%)。
类似于实施例55制备表5中示出的实施例，其中使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例3A)与合适的商购可得的胺在通用工作规程 1中描述的条件下反应:
实施例57
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将50 mg (0.16 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、149 mg (0.39 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和51 mg (0.39 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先放入到1 ml DMF中，搅拌20 min，然后加入39 mg (0.31 mmol) 1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-胺，并在60℃搅拌过夜。将大约20 ml 水加入到该反应溶液中，将产生的沉淀搅拌另外30 min，抽滤并用水充分洗涤。得到46 mg目标化合物(理论值的65%，纯度95%)。
类似于实施例57制备表6中示出的实施例，其中使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例3A)与合适的商购可得的胺在所述通用工作规程中描述的条件下反应。任选地，借助制备型HPLC提纯 (RP18柱; 洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)。任选浓缩包含产物的级分，残余物溶解在乙酸乙酯中，用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤并将滤液浓缩。
实施例60
N-(8-氯萘-1-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺 三氟乙酸盐
将70 mg (0.22 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸预先放入到3 ml THF中，加入44 mg (0.33 mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺，并在室温下搅拌30 min。47 mg (0.26 mmol) 8-氯萘-1-胺随后加入，并将该悬浮液在室温下搅拌过夜。加入另外44 mg (0.33 mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺，并将该悬浮液在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混合物，粗产物借助制备型HPLC提纯(RP18柱，洗脱液: 甲醇/水 梯度，添加0.1%TFA)。得到81 mg目标化合物(理论值的62% )。
类似于实施例60制备表7中示出的实施例，其中使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例3A)与商购可得的合适的胺在所述通用工作规程3中描述的条件下反应。
实施例76
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将384 mg (1.03 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氯盐酸盐预先放入到37 ml 绝对THF中，然后加入204 mg (1.24 mmol) 5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺和532 mg (4.12 mmol) N,N-二异丙基乙胺在5.4 ml 绝对THF中的溶液，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液，用少量乙腈再次溶解，并加入水。将产生的固体搅拌大约30 min，过滤，并用水充分洗涤。得到428 mg目标化合物(理论值的87%)。
实施例77
N-(7-氯喹啉-4-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将70 mg (0.19 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氯盐酸盐预先放入到7 ml 绝对THF中，随后加入40 mg (0.23 mmol) 7-氯喹啉-4-胺和97 mg (0.75 mmol) N,N-二异丙基乙胺，并在室温下搅拌过夜。随后借助制备型HPLC提纯该反应溶液(RP18柱; 洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)。浓缩包含产物的级分，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩滤液。粗产物借助硅胶-色谱法提纯(洗脱液: 二氯甲烷:甲醇 = 40:1 恒溶剂)。得到34 mg目标化合物(理论值的37%)。
类似于实施例76和77制备表8中示出的实施例，其中使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氯盐酸盐 (实施例27A)与商购可得的合适的胺在所述通用工作规程4中描述的条件下反应。
实施例80
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1H-吲唑-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将1.7 ml 1M 氯化氢在乙醚中的溶液加入到110 mg (0.17 mmol) 3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐中，并在室温下搅拌过夜。加入同样量的1M 氯化氢在二噁烷中的溶液，在40℃搅拌过夜。 重新加入同样量的1M 氯化氢在二噁烷中的溶液，并在60℃搅拌12 h。浓缩该反应混合物，借助制备型HPLC提纯残余物(RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)。将所得产物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩滤液。将产物溶解在乙腈/水中并冻干。得到60 mg目标化合物(理论值的82%)。
实施例81
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1H-吲唑-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将70 mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例3A; 0.22 mmol，1当量)、109 mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU; 0.286 mmol，1.3当量)和109 µl N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA; 0.66 mmol，3当量)预先放入到0.7 ml DMF中，加入39 mg (4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇 (实施例30A; 0.31 mmol，1.4当量)，并在室温下搅拌过夜。将水加入到反应溶液中，将产生的沉淀搅拌另外5 min，抽滤并用水充分洗涤，在高真空下干燥过夜。获得的粗产物进一步借助HPLC提纯(柱： Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleodur C18 Gravity，5 µm商品目录号: 762103.210，序列号: E9051009，Batch 37508074，50 x 21 mm，梯度: A = 水 + 0.1% 浓氨水，B = 甲醇，0 min = 30 % B，2 min = 30% B，6 min = 100% B，7 min = 100% B，7.1 min = 30% B，8 min=30% B，流速 25 ml/min，波长220 nm)，得到21.5 mg (理论值的22%)的标题化合物。
表9中示出的实施例类似于实施例1来制备，其中使合适的羧酸与商购可得的合适的胺(1-3当量)、TBTU (1-2.5当量)和4-甲基吗啉 (4-5当量)反应。反应时间为1-3天。任选地，提纯借助制备型HPLC进行(RP18柱; 洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)和/或借助硅胶-色谱法提纯(洗脱液-梯度: 二氯甲烷/甲醇)。任选浓缩包含产物的级分，将残余物溶解在乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇中，用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤并将滤液浓缩。
a) 反应温度为50℃。
表10中示出的实施例类似于实施例48来制备，其中使合适的羧酸与商购可得的合适的胺(1-3当量)、HATU (1-2.5当量)和N,N-二异丙基乙胺 (4-6当量)在室温下反应。反应时间为1-3天。任选地，提纯借助制备型HPLC进行(RP18柱; 洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)和/或借助硅胶-色谱法提纯(洗脱液-梯度: 二氯甲烷/甲醇)。任选浓缩包含产物的级分，将残余物溶解在乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇中，用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤并将滤液浓缩。
实施例91
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(6-氟喹啉-4-基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例21A)、73 mg (0.45 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和97 mg (0.75 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先放入到1.9 ml DMF中，搅拌20 min，随后加入73 mg (0.45 mmol) 6-氟喹啉-4-胺，并在60℃搅拌2天。将大约40 ml 水加入到该反应溶液中，将产生的沉淀搅拌另外30 min，抽滤并用水充分洗涤。残余物溶解在乙腈中，借助制备型HPLC提纯(RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%TFA)。将产物级分置于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次并浓缩。粗产物用乙腈搅拌并滤出固体。得到16 mg目标化合物(理论值的11%) 。
表11中示出的实施例类似于实施例91来制备，其中使合适的羧酸与商购可得的合适的胺(1-3当量)、HATU (1-2.5当量)和N,N-二异丙基乙胺 (4当量)反应。反应时间为1-3天。任选地，提纯借助制备型HPLC进行(RP18柱; 洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)和/或借助硅胶-色谱法提纯(洗脱液-梯度: 二氯甲烷/甲醇)。任选浓缩包含产物的级分，将残余物溶解在乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇中，用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤并将滤液浓缩。
a) 进行进一步的色谱分离：Sunfire C18，5 µm，250 x 20 mm，甲醇:1%的 TFA溶液 (30:70)，流速: 25 ml/min，波长: 210 nm，温度: 40℃。
表12中示出的实施例类似于实施例76和77来制备，其中使合适的羧酰氯与商购可得的合适的胺(0.3-2当量)和N,N-二异丙基乙胺 (2-4当量)反应。反应时间为1-5天。任选地，提纯借助制备型HPLC进行(RP18柱; 洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸) 或借助硅胶-色谱法提纯(洗脱液-梯度: 二氯甲烷/甲醇)。任选浓缩包含产物的级分，将残余物溶解在乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇中，用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤并将滤液浓缩。
a) 反应温度为40℃。
实施例103
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将82 mg (0.22 mmol) 1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-胺悬浮在7.1 ml THF中，加入47 mg (0.22 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氯盐酸盐 (实施例27A)和0.15 ml N,N-二异丙基乙胺在1.1 ml THF中的溶液，并在室温下搅拌过夜。随后，将该反应溶液在40℃下搅拌过夜。将82 mg (0.22 mmol) 1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-胺加入到该反应溶液中，在40℃搅拌过夜。然后，将82 mg (0.22 mmol) 1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-胺和0.038 ml N,N-二异丙基乙胺加入到该反应溶液中，在40℃搅拌过夜。略微浓缩反应溶液，加入TFA，并借助制备型HPLC提纯 (RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%TFA)。进行另外的色谱分离[XBridge C 18，5 µm，100 x 30 mm; 洗脱液: 水/乙腈/在水中1%的 TFA = 65/30/5); 流速: 25 ml/min，波长: 210 nm]。将产物级分溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次。用硫酸钠干燥有机相，过滤并用旋蒸仪浓缩。得到45 mg目标化合物(理论值的40%)。
实施例104
N-[2-(氨基甲基)苯基]-6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将151 mg (0.27 mmol) {2-[({6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯 三氟乙酸盐 (实施例39A)悬浮在1.4 ml 乙醚中，加入1.35 ml (2.7 mmol) 2 M 氯化氢在乙醚中的溶液，并在室温下搅拌过夜。抽滤沉淀，用乙醚洗涤，借助制备型HPLC提纯(RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)。所得产物溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩滤液。得到92 mg目标化合物(理论值的74%)。
表13中示出的实施例类似于实施例104来制备，其中使合适的被保护的胺与盐酸 (10-15当量; 1 M或2 M在乙醚中)反应。反应时间为5 h - 3天。任选地，提纯借助制备型HPLC进行(RP18柱; 洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%三氟乙酸)和/或借助硅胶-色谱法提纯(洗脱液-梯度: 二氯甲烷/甲醇)。任选浓缩包含产物的级分，将残余物溶解在乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇中，用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤并将滤液浓缩。
任选地，用乙醚稀释该反应混合物，过滤出沉淀并在乙酸乙酯或二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥并过滤，并将滤液浓缩并在高真空下干燥。
实施例110
N-[2-(氨基甲基)-4-氟苯基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将58 mg (0.09 mmol) {2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5-氟苄基}氨基甲酸叔丁酯 三氟乙酸盐 (实施例37A)悬浮在2.5 ml 乙醚中，加入0.44 ml (0.89 mmol) 2 M 氯化氢在乙醚中的溶液，并在室温下搅拌过夜。加入另外0.88 ml 2 M的氯化氢在乙醚中的溶液，并在室温下搅拌过夜。在旋蒸仪上浓缩该反应混合物，加入2 ml 4 N 氯化氢在二噁烷中的溶液，在40℃下搅拌6 h。过滤该反应混合物并用乙醚充分洗涤。将残余物溶解在带有少许甲醇的二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次。用硫酸钠干燥有机相，过滤并用旋蒸仪浓缩。得到25 mg目标化合物(理论值的59% ，纯度92%)。
实施例111
N-[2-(氨基甲基)苯基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将2.54 ml (5.07 mmol) 2 M 氯化氢在乙醚中的溶液加入到265 mg (0.51 mmol) {2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯 (实施例38A)中，并在室温下搅拌 5.5 h。抽滤沉淀，用乙醚洗涤，粗产物借助硅胶-色谱法提纯(洗脱液: 二氯甲烷:甲醇 40:1 -> 20:1)。然后借助制备型HPLC再提纯(RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%TFA)。浓缩包含产物的级分，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。浓缩有机相，将残余物溶解在乙腈/水中并冻干。得到89 mg目标化合物(理论值的39%，纯度95%)。
实施例112
N-[2-(氨基甲基)苯基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将110 mg (0.17 mmol) {2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐 (实施例40A)悬浮在4 ml 乙醚中，加入3.38 ml (3.38 mmol) 1 M 氯化氢在乙醚中的溶液，并在室温下搅拌过夜。随后加入3 ml 2 M氯化氢在乙醚中的溶液，并在室温下继续搅拌过夜。抽滤沉淀，用乙醚洗涤。将固体悬浮在二氯甲烷和少许甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，在旋蒸仪上浓缩并在高真空下干燥。得到61 mg目标化合物(理论值的83%) 。
实施例113
N-[2-(氨基甲基)-4-氟苯基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将100 mg (0.15 mmol) {2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5-氟苄基}氨基甲酸叔丁酯 三氟乙酸盐 (实施例44A)悬浮在0.7 ml 乙醚中，加入0.75 ml (1.50 mmol) 2 M 氯化氢在乙醚中的溶液，并在室温下搅拌过夜。然后在旋蒸仪上浓缩该反应混合物，置于2 ml 二噁烷中，加入0.19 ml 4 N 氯化氢在二噁烷中的溶液，在40℃搅拌4 h。向该反应混合物中加入另外1 ml 4 N 氯化氢在二噁烷中的溶液，并在40℃搅拌过夜。过滤出沉淀并用乙醚充分洗涤。将残余物置于二氯甲烷和少许甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并用旋蒸仪浓缩。得到55 mg目标化合物(理论值的80%)。
实施例114
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将47 mg (0.07 mmol) 3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯 (实施例47A)悬浮在0.3 ml 乙醚中，加入0.33 ml (0.66 mmol) 2 M 氯化氢在乙醚中的溶液，并在室温下搅拌过夜。然后浓缩该反应混合物，将残余物置于2 ml 二噁烷中，加入0.08 ml 4 N 氯化氢在二噁烷中的溶液，在40℃搅拌4 h。向该反应混合物中加入1 ml 4 N 氯化氢在二噁烷中的溶液，并在40℃搅拌过夜。向该反应混合物中加入另外1 ml 4 N 氯化氢在二噁烷中的溶液，并在40℃搅拌5 h。过滤出沉淀并用乙醚充分洗涤。将残余物置于二氯甲烷和少许甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。得到25 mg目标化合物(理论值的74%)。
实施例115
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将26 mg (0.05 mmol) 3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-5-氟-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (实施例48A)悬浮在0.2 ml 乙醚中，加入0.24 ml (0.47 mmol) 2 M 氯化氢在乙醚中的溶液，并在室温下搅拌过夜。过滤沉淀，用乙醚充分洗涤并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水相2次，合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩并冻干。将粗产物再次溶解在乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用硫酸钠干燥有机相并过滤，将滤液浓缩并冻干。粗产物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤2次，用硫酸钠干燥有机相并过滤，将滤液浓缩并冻干。得到16 mg目标化合物(理论值的71%，纯度95%)。
实施例116
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(2-羟基乙基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将20 mg (0.043 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺 (实施例76)预先放入到0.24 ml DMF中，随后加入36.4 mg (0.112 mmol) 碳酸铯、0.7 mg (0.004 mmol) 碘化钾和7 mg (0.056 mmol) 溴乙醇，在50℃下搅拌过夜。然后在70℃下搅拌过夜。将大约20 ml 水加入到该反应溶液中。将产生的固体搅拌大约30 min，过滤，并用水充分洗涤。得到10.5 mg目标化合物(理论值的48%)。
表14中示出的实施例类似于实施例116来制备：
a) 后处理：析出的固体随后借助硅胶-色谱法来提纯(洗脱液-梯度: 二氯甲烷/甲醇 100/1至60/1)。浓缩产物级分，借助制备型HPLC提纯残余物(RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%TFA)。浓缩包含产物的级分，置于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩并冻干。
b) 后处理：将滤出的固体用乙腈搅拌并将残留的固体滤出。借助厚层层析提纯滤液(洗脱液: 二氯甲烷/甲醇 = 10/1)。将厚层层析的产物级分与所述固体合并。
类似于实施例1制备表15中示出的实施例，其中使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与商购可得的合适的胺在典型工作规程1中描写的反应条件下反应：
类似于实施例22制备表16中示出的实施例，其中使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例3A)与商购可得的合适的胺在所述典型工作规程2中描写的反应条件下反应：
类似于实施例22制备表17中示出的实施例，其中使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例3A)与商购可得的合适的胺在所述典型工作规程2中描写的反应条件下反应，其中由于低的转化率，使用过量较多的胺成分，并将反应温度提高到66℃。
类似于实施例48制备表18中示出的实施例，其中使各自的羧酸分别与商购可得的胺在典型工作规程2中描述的反应条件下反应：
实施例126
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在室温下，在氩气保护气下，预先置入50 mg (0.157 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例3A)，加入200 µl 亚硫酰氯并搅拌过夜。然后将该混合物在高真空下浓缩至干，并将残余物置于300 µl干燥的THF中。在第二个烧瓶中，将21 mg 2-氨基-4-甲基嘧啶 (0.189 mmol)预先放入到200 µl干燥的THF中，在冰冷却下加入79 µl 2.6 M 正丁基锂溶液 (在甲苯中; 0.2 mmol)，继续搅拌另外15分钟。将产生的溶液滴加到用冰冷却的酰氯的溶液中，将产生的混合物温热至室温，并搅拌另外16 h。在水性后处理之后通过HPLC提纯(方法9)。得到16.6 mg (理论值的24%)。
实施例127
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{1-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将100 mg (0.198 mmol) 2-{4-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙基甲磺酸酯 (实施例33A)溶解在2 ml 四氢呋喃中，依次加入119 mg 4,4-二氟哌啶 (1 mmol)、69 µl 二异丙基乙胺 (0.396 mmol)、59 mg 碘化钠 (0.396 mmol)、83 µl 三乙胺 (0.593 mmol)和催化剂量的4-二甲基氨基吡啶，并在回流下加热 16 h。然后用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取水相2次。干燥合并的有机相，浓缩并借助HPLC提纯 (方法7)。得到28 mg (理论值的26％)所希望的产物。
类似于上述实施例制备下表19中列出的实施例化合物，其中使2-{4-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙基甲磺酸酯 (实施例33A)与合适的商购可得的胺反应。
实施例135
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将100 mg (0.198 mmol) 2-{4-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙基甲磺酸酯 (实施例33A)溶解在2 ml 二甲基甲酰胺中，依次加入201 mg 甲基亚磺酸钠 (2 mmol)和297 mg 碘化钠 (2 mmol)，在100℃加热4 h。然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，干燥并浓缩，残余物用色谱法分离(Biotage Isolera SP4，乙酸乙酯/环己烷 梯度)。得到45 mg (理论值的47%) 目标化合物。
实施例136
N-[1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将1 ml 40% 的甲胺水溶液加入到335 mg (0.6 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-{1-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺 (实施例34A)中，在压力容器中，在60℃下搅拌16 h。抽滤固体，用少许水洗涤并干燥。得到195 mg (理论值的76%)标题化合物。
实施例137
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1-{2-[(乙基磺酰基)氨基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将32 mg (0.075 mmol) N-[1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺预先放入到150 µl THF和150 µl 吡啶中，在冰冷却下加入7.8 µl 乙基磺酰氯 (0.08 mmol)。在室温下搅拌该反应。分份添加另外17.8 µl 乙基磺酰氯 (0.187 mmol)并在室温下搅拌总共48 h。然后加入小量N-甲基哌嗪，浓缩该混合物，将残余物置于中甲醇并借助HPLC提纯 (方法7)。得到8.4 mg (理论值的22%)目标化合物，为无色晶体。
实施例138
2-{4-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙基 氨基甲酸酯
将100 mg (0.234 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺 (实施例22)溶解在24 ml 二氯甲烷中，在冰冷却下加入41 µl 氯磺酰异氰酸酯 (0.468 mmol)。将产生的混合物温热至室温，并搅拌另外1 h。然后通过HPLC提纯 (方法7)。如此得到的粗产物通过第二个HPLC提纯 (Sunfire C 18.5 µM，250 x 20 mm，25 ml/min，恒溶剂 65% 水，30% 乙腈，在水中的1% TFA)分离成目标化合物和下文中示出的次要成分实施例39。得到12 mg (理论值的11%) 目标化合物。
实施例139
2-{4-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙基 氨基磺酸酯三氟乙酸盐
2-{4-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙基 氨基磺酸酯作为副产物由前述2-{4-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙基氨基甲酸酯的制备中分离出来。得到25 mg (理论值的21%)。
实施例140
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将100 mg (0.234 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺 (实施例22)溶解在1 ml 二氯甲烷中，在-78℃下加入83 µl 二乙胺基三氟化硫 (DAST) (0.632 mmol)。逐步温热至室温。3 h后，滴加另外46 µl DAST (0.35 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌16 h。将该反应混合物施加到Isolute上并色谱分离(Biotage Isolera，梯度 环己烷/乙酸乙酯)。得到11.5 mg (理论值的12%)标题化合物。
类似于上述实施例，通过6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺 (实施例46)的反应制备下表20中列出的实施例化合物。
实施例142
2-环丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将实施例53A的70 mg (0.20 mmol) 2-环丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸预先放入到0.93 ml DMF中，加入39 mg (0.31 mmol) 2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇、100 mg (0.26 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和79 mg (0.61 mmol) N,N-二异丙基乙胺，并在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，抽滤产生的沉淀，用水洗涤，并在高真空下干燥。得到30 mg目标化合物(理论值的33%)。
实施例143
N-(2-氨基-3,5-二氟苯基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
预先置入17 mg (0.12 mmol) 3,5-二氟苯-1,2-二胺，加入得自实施例3A的32 mg (0.10 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸在0.4 ml DMF中的溶液、42 mg (0.13 mmol) TBTU在0.2 ml DMF中的溶液和随后加入20 mg (0.20 mmol) 4-甲基吗啉，在室温下振摇过夜。借助制备型HPLC分离目标化合物(方法6)。得到3 mg (理论值的5%)。
类似于实施例143制备表21中示出的实施例化合物，其中使得自实施例3A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与合适的商购可得的胺在所述条件下反应：
实施例147
N-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
预先置入11 mg (0.08 mmol) 1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺，加入得自实施例59A的31 mg (0.08 mmol) 2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸在0.3 ml DMF中的溶液、40 mg (0.104 mmol) HATU在0.3 ml DMF中的溶液和随后加入16 mg (0.16 mmol) 4-甲基吗啉，在室温下振摇过夜。借助制备型HPLC分离目标化合物(方法6)。得到2.3 mg (理论值的6% )。
类似于实施例147制备示于表22中的实施例化合物，其中使2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与合适的商购可得的胺在所述条件下反应：
a) 替代4-甲基吗啉，使用N,N-二异丙基乙胺 (3当量)作为碱。反应温度为60℃。
实施例150
3-[3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)苯基]丙酸
预先置入19 mg 3-(3-氨基苯基)丙酸乙酯 (0.1 mmol，1.0当量，可能的制备根据Strawn，Laurie M.; Martell，Robert E.; Simpson，Robert U.; Leach，Karen L.; Counsell，Raymond E.; Journal of Medicinal Chemistry，1989，卷32，第2104 – 2110页)，依次加入在0.3 ml DMSO中的29 mg 8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例6A; 0.1 mmol，1当量)、在0.3 ml DMSO 中的41.7 mg (苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU，0.13 mmol，1.3当量)和26 mg N,N-二异丙基乙胺 (0.2 mmol，2当量)。在室温下振摇该混合物过夜，然后加入0.4 ml 2 N 氢氧化钠水溶液，并重新在室温下振摇过夜。浓缩溶剂，借助制备型HPLC提纯残余物(方法6)。得到31 mg (理论值的72%)标题化合物。
实施例151
8-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将100 mg (0.322 mmol) 8-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例62A)和135 mg (0.354 mmol) HATU预先放入到2 ml DMF中，加入0.17 ml (0.97 mmol) N,N-二异丙基乙胺和64 mg (0.387 mmol) 5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基胺，并在60℃搅拌过夜。加入另外135 mg (0.354 mmol) HATU和0.17 ml (0.97 mmol) N,N-二异丙基乙胺，并在60℃搅拌过夜。用1 N水性盐酸将pH调节至pH 6，并用制备型RP-HPLC提纯(乙腈/水 梯度，添加0.1%甲酸)。合并产物级分，并完全浓缩。得到55 mg目标化合物(理论值的36%，纯度95%)。
实施例152
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将75 mg (0.23 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例21A)、112 mg (0.29 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和248 µl (1.42 mmol) N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)预先放入到0.8 ml DMF中。在室温下搅拌该混合物20 min，随后加入61 mg (0.29 mmol) 3-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐，并在60℃搅拌1 h。用乙腈稀释该反应混合物，加入水/TFA，并借助制备型HPLC提纯 (RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%TFA)。浓缩包含产物的级分，并借助制备型厚层层析再次纯化(洗脱液: 二氯甲烷/甲醇 = 50/1)。得到2.5 mg (理论值的2%; 纯度90%)的标题化合物。
实施例153
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-N-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将75 mg (0.23 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 (实施例21A)、112 mg (0.29 mmol) O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)和197 µl (1.13 mmol) N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)预先放入到0.8 ml DMF中。在室温下搅拌该混合物20 min，随后加入55 mg (0.29 mmol) N-(3-氨基苯基)甲磺酰胺，并在60℃搅拌1 h。用乙腈稀释该反应混合物，加入水/TFA，并借助制备型HPLC提纯 (RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%TFA)。浓缩包含产物的级分，并借助制备型厚层层析再次纯化(洗脱液: 二氯甲烷/甲醇 = 70/1)。得到3.4 mg (理论值的3%; 纯度98%)的标题化合物。
实施例154
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[3,5-二甲基-1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将得自实施例29的40 mg (0.10 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺预先放入到0.8 ml 二氯甲烷中，加入43 µl (0.31 mmol) 三乙胺，然后加入11 µl (0.15 mmol) 甲磺酰氯。在室温下搅拌该反应混合物2 h。加入另外2 µl (0.02 mmol) 甲磺酰氯，并在室温下搅拌30 min。用二氯甲烷稀释该反应混合物，并用水洗涤2次，用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩并在高真空下干燥。得到46 mg目标化合物(理论值的94%，纯度98%)。
B. 药理学活性的评价
使用下列缩略语：
ATP 三磷酸腺苷
Brij35 聚氧乙烯(23)月桂基醚
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
TEA 三乙醇胺。
可以在下列检测中显示本发明的化合物的药理作用：
B-1. 借助PPi检测测量sGC酶活性
可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）在刺激下将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐（PPi）。借助WO 2008/061626中描述的方法检测PPi。该检测中产生的信号随反应进行提高并充当sGC酶活性的度量。借助PPi参考曲线，该酶可以以已知方式表征，例如在转化速率、可刺激性或米氏常数方面。
该试验的实施
为了进行该检测，将29微升酶溶液（0-10 nM可溶性鸟苷酸环化酶（根据Hönicka等人, Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23制备），在50 mM TEA、2 mM氯化镁、0.1% BSA (级分V)、0.005% Brij 35中，pH 7.5）预先置入微板中，并加入1微升刺激物溶液（0-10 µM 3-吗啉代-斯德酮亚胺（Morpholinosydnonimine）, SIN-1, Merck在DMSO中）。在室温下培养10分钟。随后加入20微升检测混合物（1.2 nM荧火虫荧光素酶（Photinus pyralisLuziferase, Promega）、29 µM脱氢荧光素（根据Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358制备）、122 μM荧光素(Promega)、153 μM ATP (Sigma)和0.4 mM DTT (Sigma)在50 mM TEA、2 mM氯化镁、0.1% BSA (级分 V)、0.005% Brij 35中，pH 7.5）。通过添加20微升底物溶液（1.25 mM 5'-三磷酸鸟苷(Sigma)，在50 mM TEA、2 mM氯化镁、0.1% BSA (级分V)、0.005% Brij 35中，pH 7.5），启动酶反应并在光度计中连续测量。
B-2. 对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
如F. Wunder等人, Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)中所述在重组鸟苷酸环化酶报告细胞系上测定本发明的化合物的细胞作用。
根据本发明的化合物的代表性MEC值(MEC = 最低有效浓度)示于下表中(在某些情况中作为各测量的平均值)：
B-3. 体外血管舒张作用
将兔子在颈背上敲昏并放血。取出主动脉，除去粘附的组织，分成1.5毫米宽的环，并在预应力下单独置于5毫升器官浴中，该器官浴含有具有下列组成（在每种情况下为mM）的37℃的 Carbogen加气的克雷布斯-汉斯莱特(Krebs-Henseleit)-溶液：氯化钠: 119；氯化钾: 4.8；二水合氯化钙: 1；七水合硫酸镁: 1.4；磷酸二氢钾: 1.2；碳酸氢钠: 25；葡萄糖: 10。用Statham UC2-细胞记录收缩力，经由A/D转换器（DAS-1802 HC, Keithley Instruments 慕尼黑）增强并数字化，并行记录在线记录器上。为了产生收缩，将苯肾上腺素以递增浓度累积添加到该浴中。在几个控制周期后，在各后继流程中以递增剂量加入待检测的物质并将收缩水平与在前一个流程中实现的收缩水平比较。由此计算将控制值降低50%的高度所需的浓度（IC50值）。标准施加体积为5微升，浴溶液中的DMSO的比例相当于0.1%。
B-4. 麻醉大鼠的血压测量
用戊硫代巴比妥（100 mg/kg i.p.）将体重300-350克的雄性Wistar大鼠麻醉。在气管切开术后，在股动脉中插入用于测量血压的导管。受试物质作为溶液借助管饲法经口给药或经股静脉在静脉内给药（Stasch等人Br. J. Pharmacol. 2002；135：344-355）。
B-5. 清醒的自发性高血压大鼠的无线电遥测血压测量
对下述清醒大鼠的血压测量使用来自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI，USA公司的市售遥测系统。
该系统由3个主要部件构成：
可植入发射器（Physiotel®遥测发射器）
接收器（Physiotel®接收器），其经多路转换器（DSI Data Exchange Matrix）连向
数据采集计算机。
该遥测装置能够实现清醒动物在它们的常见生活空间中的血压、心率和身体活动的连续采集。
动物材料
对体重>200克的成年雌性、自发性高血压大鼠（SHR Okamoto）进行研究。来自Okamoto Kyoto School of Medicine，1963的SHR/NCrl由血压极大提高的雄性Wistar Kyoto大鼠和血压略微提高的雌性大鼠杂交而得，并在F13中运送至U.S. National Institutes of Health。
在发射器植入后，将实验动物单独饲养在Type 3 Macrolon笼子中。它们可随意获得标准饲料和水。
在早晨6:00点和在夜晚19:00点通过室内照明轮换实验室中的日夜节律。
发射器植入
在初次试验前的至少14天，在实验动物中在无菌条件下手术植入所用TA11 PA – C40遥测发射器。在伤口愈合和植入物并入后，带有这种仪器的动物可以再使用。
为了植入，用戊巴比妥（Nembutal，Sanofi：50 mg/kg i.p.）将禁食动物麻醉并在腹部的宽面积上刮毛和消毒。在沿白线打开腹腔后，在分叉点上方沿颅骨方向将该系统的充满液体的测量导管插入降主动脉中并用组织粘合剂（VetBonD TM，3M）固定。将发射器外壳在腹膜内固定到腹壁肌肉系统上并逐层闭合伤口。
手术后，施加抗生素以防止感染（Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s.c.）。
物质和溶液
除非另行描述，受试物质在每种情况下通过胃管经口给予一组动物（n = 6）。对应于5毫升/千克体重的用量，将受试物质溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5% Tylose中。
用溶剂处理的一组动物用作对照。
试验程序
为24个动物构造该遥测装置。各试验记录在试验号下（V年月日）。
生活在该装置中的带有仪器的大鼠各自配备它们专有的接收天线（1010 Receiver，DSI）。
植入的发射器可通过内置磁开关从外激活。在试验开始时，将它们切换至发射。可通过数据采集系统（Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS，DSI）在线记录发射的信号并适当加工。数据在每种情况下储存在为此打开的文件夹中，并带有试验号。
在标准程序中，下列这些在每种情况下测量10秒：
• 收缩血压（SBP）
• 舒张血压（DBP）
• 平均动脉压（MAP）
• 心率（HR）
• 活动力（ACT）。
在计算机控制下以5分钟为间隔重复记录测量值。在图表中用当前测得的气压（Ambient Pressure Reference Monitor；APR-1）校正作为绝对值记录的源数据并储存为独立数据。可以在制造商（DSI）的大量文件中找到进一步技术细节。
除非另行描述，在试验日在9:00点施用受试物质。在施用后，测量上述参数24小时。
评测
在试验结束后，所记录的各独立数据用分析软件（DATAQUEST TM A.R.T. TM ANALYSIS）分类。在此取施用前两小时作为空白值，以使所选数据集包含从试验日的7:00点到第二天的9:00点的时期。
通过平均值测定（15分钟平均值）对可预设的时间平滑数据并作为文本文件转移到储存介质中。将预分类和压缩的测量值转移到Excel模板中并以表格形式呈现。每个试验日将记录的数据储存在带有试验号的专用文件夹中。结果和试验程序归档在文件夹中，以纸件形式凭数字分类。
文献:
Klaus Witte，Kai Hu，Johanna Swiatek，Claudia Müssig，Georg Ertl和Björn Lemmer: Experimental Heart Failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405，2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270，1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure，Heart Rate，and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787，1994。
B-6. 静脉和口服给药后的药代动力学参数的测定
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性比格犬中测定本发明的化合物的药代动力学参数。在小鼠和大鼠的情况中借助物种特异性的血浆/DMSO制剂，在狗的情况中借助水/PEG400/乙醇制剂进行静脉给药。在所有物种中，基于水/PEG400/乙醇制剂，通过管饲法进行溶解物质的口服给药。为简化采血，在物质给药前将有机硅导管插入大鼠右颈外静脉中。在实验前至少一天用异氟烷麻醉进行手术并给予止痛剂（阿托品/Rimadyl (3/1) 0.1 ml s.c.）。在包括物质给药后至少24至最多72小时的终端时间点的时间范围内采血（通常大于10个时间点）。在采样时，将其送入肝素化的管中。然后通过离心获得血浆并任选储存在-20℃下直至进一步加工。
将内标（其也可以是化学无关的物质）添加到本发明的化合物的样品、校准样品和限定物（Qualifier）中，然后借助过量乙腈沉淀蛋白质。在添加与LC条件匹配的缓冲液和随后涡旋后，以1000 g离心。使用C18反相柱和可变-流动相-混合物借助LC-MS/MS测量上清液。通过来自特定选择的离子监测实验的提取离子色谱图的峰高度和-面积量化物质。
由测得的血浆浓度/时间曲线图，借助核准的药代动力学计算程序计算药代动力学参数，如AUC、Cmax、t1/2（终末半衰期）、F（生物利用度）、MRT（平均停留时间）和CL（清除率）。
由于在血浆中进行物质量化，必须测定该物质的血液/血浆分布，以能相应地调节药代动力学参数。为此，在翻滚混合机（Taumelrollenmischer）中将指定量的物质在相应物种的肝素化全血中培养20分钟。在以1000 g离心后，测量（借助LC-MS/MS；见上文）和通过计算C血液/C血浆值的比率来测定血浆浓度。
B-7. 代谢研究
为了测定本发明的化合物的代谢状况，用来自各种动物物种（例如大鼠、狗）以及人类来源的重组人细胞色素P450（CYP）酶、肝微粒体或用原发性新鲜肝细胞培养它们，以获得和比较关于尽可能完整的肝期I-和肝期II-代谢和关于参与代谢的酶的信息。
以大约0.1-10 µM的浓度培养本发明的化合物。为此，制备具有0.01-1 mM浓度的本发明的化合物在乙腈中的原液，然后以1:100稀释度吸移到培养混合物中。肝微粒体和重组酶在37℃下在含和不含由1 mM NADP+、10 mM 6-磷酸葡萄糖和1单位6-磷酸葡萄糖脱氢酶构成的NADPH生成体系的50 mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中培养。原发性肝细胞同样在37℃下悬浮在Williams E培养基中培养。在0-4小时培养时间后，用乙腈（最终浓度大约30%）终止该培养混合物，并以大约15 000 x g离心出蛋白质。由此终止的样品直接分析或储存在-20℃直至分析。
借助在紫外线和质谱检测下的高效液相色谱法（HPLC-UV-MS/MS）进行分析。为此，培养样品的上清液用合适的C18反相柱和由乙腈与10 mM甲酸铵水溶液或0.05%甲酸构成的可变流动相混合物色谱分离。与质谱数据联合的UV色谱图用于代谢物的识别、结构解析和定量估测以及用于本发明的化合物在培养混合物中的定量代谢评估。
B-8. Caco-2渗透性试验
借助Caco-2细胞系——已建立的胃肠屏障渗透性预测的体外模型（Artursson，P.和Karlsson，J. (1991) Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3)，880-885）测定受试物质的渗透性。将CaCo-2细胞（ACC No. 169，DSMZ，Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，Braunschweig，德国）播种在带有插件的24孔板中并培养14至16天。对于渗透性研究，将受试物质溶解在DMSO中并用转移缓冲液（Hanks Buffered Salt Solution，Gibco/Invitrogen，含19.9 mM葡萄糖和9.8 mM HEPES）稀释至最终试验浓度。为了测定受试物质从顶端到基底外侧的渗透性（PappA-B），将包含受试物质的溶液置于Caco-2细胞单层的顶面上，并将转移缓冲液置于基底外侧面上。为了测定受试物质从基底外侧到顶端的渗透性（PappB-A），将带有受试物质的溶液置于Caco-2细胞单层的基底外侧面上，并将转移缓冲液置于顶面上。在实验开始时，从各自的供体隔室中取样以确保质量平衡。在37℃下培养2小时后，从两个隔室中取样。通过LC-MS/MS分析样品并计算表观渗透系数（Papp）。对于各细胞单层，测定荧光黄的渗透性以确保细胞层完整性。在各试验流程中，也测定阿替洛尔（低渗透性的标记物）和柳氮磺胺吡啶（主动外排的标记物）的渗透性作为定性对照。
B-9. hERG钾电流实验
所谓的hERG（人类ether-A-go-go相关基因）钾电流对人心脏动作电位的复极有显著贡献(Scheel等人，2011)。在极少数情况下，通过药物抑制此电流可以导致潜在的致命的心律失常，并因此在该药物开发期间的早期阶段进行研究。
此处所用的功能性hERG实验基于稳定表达KCNH2（HERG）基因(Zhou等人，1998)的重组HEK293细胞系。借助“全细胞-电压钳”技术(Hamill等人，1981)在自动化体系(PatchlinerTM; Nanion，慕尼黑，德国)中研究这些细胞，其控制膜电压并在室温下测量hERG钾电流。软件PatchControlHTTM（Nanion）控制Patchliner系统、数据采集和数据分析。电压控制通过2 EPC-10 quadro放大器在PatchMasterProTM软件的控制下进行(两者：HEKA Elektronik，Lambrecht，德国)。具有中等电阻的NPC-16芯片(~2 MΩ; Nanion)充当用于电压钳实验的平面基底。
NPC-16芯片被填充以细胞内-和细胞外溶液（参见Himmel，2007）以及细胞悬浮液。在形成千兆欧姆密封和建立全细胞模式（包括多种自动品质控制步骤）之后，将细胞膜夹紧在-80mV保持电位上。随后的电压钳协议改变指令电压到+20mV（1000ms）、-120mV（500 ms），并返回到-80mV保持电位；这每12秒重复一次。在初始稳定阶段（大约5-6分钟）之后，将受试物质溶液通过移液管移至升高的浓度（例如0.1、1和10µmol/l）（曝露大约5-6分钟每个浓度），随后多个洗涤步骤。
通过将电位从+20 mV改变至-120mV所产生的向上的“尾”电流的振幅用于hERG钾电流的定量，并被描述为时间的函数（IgorProTM 软件）。在不同的时间段结束时的电流振幅（例如测试物质的稳定阶段，测试物质的第一/第二/第三浓度）用于完成浓度-效应-曲线，从该曲线计算试验物质的半最大抑制浓度IC50。
C. 药物组合物的示例性实施方案
本发明的化合物可以以下列方式转化成药物制品：
片剂:
组成:
100 mg根据本发明的化合物，50 mg乳糖(一水合物)，50 mg玉米淀粉(天然的)，10 mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (得自BASF，Ludwigshafen，德国)，和2 mg硬脂酸镁。
片剂重量212毫克，直径8毫米，曲率半径12毫米。
生产:
使用5%的PVPs在水中的溶液(m/m)，将根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后将该颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(关于片剂的形式，参见上面)。用于压制的标准值使用15 kN的压力。
可口服的混悬剂:
组成:
1000 mg根据本发明的化合物，1000 mg乙醇(96%)，400 mg Rhodigel®(黄原胶，得自FMC，Pennsylvania，USA)，和99 g水。
10 ml口服混悬液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产:
将Rhodigel悬浮于乙醇中，将根据本发明的化合物加入所述悬浮液中。在搅拌下，加入水。将所述混合物搅拌约6 h，直到Rhodigel溶胀结束。
可口服的溶液:
组成:
500 mg根据本发明的化合物，2.5 g聚山梨酯和97 g聚乙二醇400。20 g口服液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产:
在搅拌下，将根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。搅拌过程持续至根据本发明的化合物已经完全溶解。
i.v.溶液:
以低于在生理上耐受的溶剂(例如等渗盐水、5% 葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液)中的饱和溶解度的浓度，溶解根据本发明的化合物。将所述溶液无菌过滤，并填充于无菌的且无热原的注射容器中。