本发明涉及一种抗菌聚合物，利用这种抗菌聚合物制备的材料及其用途。
背景技术：
：目前，塑料和橡胶聚合物产品被广泛地应用在各个领域，在医疗领域使用尤其广泛，医用产品除了金属和玻璃材料外，全部为聚合物材料。由于和病患的血液、体液等接触，任何内置式和外用式的医用材料都存在被细菌污染，带来病人感染的风险。制备具有抗菌功能的聚合物是减少和避免感染的途经之一。理想的抗菌材料应具有高效、缓释、长效、广谱、无毒安全和无刺激,而且合成成本低、易于合成和可以二次使用等特点。常见的抗菌聚合物根据抗菌剂的不同，分为无机类抗菌剂聚合物和有机类抗菌剂聚合物。以银离子为代表的无机类抗菌剂，虽然有耐热性好、抗菌广谱、不宜获得耐药性、安全、化学稳定性高等优点，但是存在抗菌剂不宜分散等缺陷，而且这种抗菌剂由于重金属的存在，在直接与人体接触的材料中使用时受到限制。以有机锡、胍盐、季铵盐、卤代胺等为代表的无机抗菌剂应用也极为广泛。2008年11月5日公开的，公开号为CN101300016A的中国发明专利公开了一种对水解稳定的抗菌聚合物，该抗菌聚合物为通过酰胺或者酰亚胺基团共价结合到聚合的烯烃式不饱和单体单元，这种通过共价键将抗菌剂与聚合物结合到一起的抗菌聚合物可以用于制备建筑材料。但是，这种将抗菌剂与聚合物通过共价键结合的方式制备的抗菌聚合物，如果用于制备导尿管等医疗器械，抗菌效果并不好。这是因为抗菌剂与聚合物通过共价键牢固的结合在一起，抗菌剂不能释放出来，其抗菌效果仅限于聚合物及其表面，不能从器械表面释放出来。同时，通过共价键结合抗菌剂的聚合物，其表面特性会发生变化，这对于制作类似导尿管等需要插入人体的医疗器械尤为不利。并且，通过共价键将抗菌剂与聚合物结合制备的抗菌聚合物，从化学上讲是一种全新的化合物，这种化合物用于制备医疗器械或者用于医疗器械的涂层时，其医学上的安全性上需要进一步研究后才能确定，并需要通过相关监管机构的较为复杂的审查。美国专利US4908381公开了一种具有吡喃衍生物为末端的侧链的烯烃式不饱和单体聚合物，这种吡喃衍生物与水接触后可以释放出戊二醛。该专利可以为共价结合抗菌剂的聚合物提供一种释放或者缓释的途径，但是该方法仅适用于戊二醛这种抗菌剂，而且需要发生化学反应。并且，戊二醛释放的速度和过程也无法控制。2010年12月29日公开的，公开号为WO2010/151682A2的PCT专利提供了一种让硅酮类材料获得缓释氯己定的方法，其方法是将硅酮类材料浸泡在一定浓度的氯己定溶液中，浸泡一定时间后使用,以期达到缓释效果。这种方法获得硅酮材料，其与氯己定之间通过吸附方式结合在一起，结合力主要为分子间力，即范德华力，这种结合力极弱，导致在释放时，释放速度开始很快，然后迅速降低，导致硅酮材料使用时周围溶液中氯己定的浓度开始很高，但是很快降低，缓释效果很不好。并且在体液环境下，药物极为容易被溶解掉，造成释放的高峰出现过早并且马上陡然降低。通过浸泡方法制备抗菌聚合物的过程中，浸入的时间长达24甚至48小时，使用起来并不方便。而且，这种通过浸泡吸附抗菌剂的方式制备的抗菌聚合物，在包装运输以及导管等器械插入体内的时候，表面的抗菌剂很容易剥落。技术实现要素：本发明的目的是提供一种高效、缓释、长效、广谱、无毒、安全且易于合成的抗菌聚合物。本发明的另一个目的是提供一种包含抗菌聚合物的材料，以及这种材料的用途。为达到以上目的，本发明采取的技术方案是：一种抗菌聚合物，其中抗菌剂与聚合物通过氢键结合。抗菌剂与聚合物之间结合力的强弱决定了抗菌剂从聚合物中释放的速度，当抗菌剂与聚合物之间结合力为共价键时，仅仅通过将抗菌聚合物置于不含抗菌剂或者抗菌剂浓度较低的液体中，不可能破坏共价键，也不能释放抗菌剂，因此，共价键结合的抗菌剂与聚合物，在通常条件下，是难以释放抗菌剂的。通过共价键结合抗菌剂的聚合物，仅聚合物本身有抗菌作用，将聚合物置于溶液中时，并不能使整个溶液拥有抗菌作用。通过将聚合物浸入抗菌剂溶液的方法，可以让聚合物吸附抗菌剂，然后在后续的使用中释放抗菌剂。吸附时聚合物与抗菌剂之间的结合力太弱，不仅使得抗菌剂结合到聚合物上的时间过长，浓度过低；而且在释放时，抗菌剂释放的初始速度过快，并迅速降低，缓释效果不好。根据国际纯粹与应用化学联合会的定义，氢键是指键合于一个分子或者分子碎片X-H上的氢原子与另一个原子或者原子团之间形成的吸引力，其中X-H中的X的电负性比H原子强。氢键不同于共价键，首先，通过氢键结合的抗菌剂与聚合物之间的结合力远远小于通过共价键结合的抗菌剂与聚合物之间的结合力。通过控制氢键形成过程中的反应条件，可以改变和确定最终形成的固态的抗菌聚合物中氢键的数量，从而改变和确定抗菌剂与聚合物之间结合力的强度，使抗菌剂从抗菌聚合物中缓释出来，并且在聚合物周围的溶液中维持一定的抗菌剂浓度，达到长时间抗菌的效果。其次，通过氢键结合的抗菌剂与聚合物在化学上被认为是两种物质的混合，而不是一种新的化合物，这使得在确定抗菌聚合物的化学特性和对人体的作用时更加的方便，相应的监管机构对这种抗菌聚合物在应用到与人体结合时的监管,也不同于通过共价键结合的抗菌聚合物。当然，本发明中抗菌剂与聚合物之间的结合力除了氢键之外，也还有分子间力，即范德华力。本发明所述的抗菌聚合物中的抗菌剂可以是可以作为氢键受体或者供体的有抗菌功能的任意化合物，优选氯己定、氯己定乙酸盐或者氯己定葡萄糖酸盐，也可以是上述三种物质任意浓度的混合物。氯己定是分子式如下所述的物质：氯己定可以与聚合物中的分子形成氢键。本发明所述的聚合物可以是聚氨酯，聚氨酯中的氧原子和氢原子也可以与抗菌剂中的原子形成氢键。用于制备本发明所述的抗菌聚合物的聚合物还可以是聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯或者其他可以提供氢键受体或者供体的物质。本发明所述的抗菌聚合物，可以通过在聚合物制备过程中加入抗菌剂的方法制备。下面以含氯己定的抗菌聚氨酯的制备过程说明此方法的步骤。抗菌聚氨酯的制备方法包括如下步骤：A.PCL与THDI在催化剂存在的情况下反应，得到聚合物中间体；B.向A步骤所得的聚合物中间体中加入抗菌剂氯己定和/或氯己定乙酸盐和/或氯己定葡萄糖酸盐；C.终止聚合反应。本专利中所述的PCL是指聚己内酯，THDI为三甲基己二异氰酸酯。上述抗菌聚氨酯制备过程中，氯己定在聚氨酯反应期间加入聚合物中，在氯己定与聚氨酯之间形成适量的氢键；待聚合物固定成型之后，氯己定与聚氨酯之间的氢键会稳定的存在。当将这种氯己定通过氢键结合的聚氨酯与能溶解氯己定的液体相接触时，氯己定就会持续而稳定从聚合物中释放出来，从而使液体中氯己定在较长的时间内保持合适浓度。上述以氯己定作为抗菌剂的抗菌聚氨酯可以通过制备过程中工艺的控制，改变和调整氢键形成的情况，从而调节聚氨酯与氯己定之间的结合力，使得氯己定在释放时保持合适的速度，以保证液体中氯己定在较长的时间内保持合适浓度。为了获得稳定性更合适的以氯己定作为抗菌剂的抗菌聚氨酯，以氯己定作为抗菌剂的抗菌聚氨酯优选如下工艺条件制备：上述步骤A中的催化剂为Bi348,PCL与THDI的反应在60-70℃进行,反应时间为2-4h；上述步骤B中加入抗菌剂后反应的时间为10-30h，反应温度为60-70℃；上述步骤C中终止反应的方式为向反应体系中加入甲醇。上述催化剂Bi348是指非锡基催化剂Bi348-羧酸铋1型催化剂。本发明所述的抗菌聚合物，还可以通过将聚合物加热熔融之后，加入抗菌剂的方法制备。聚合物在加热熔融状态下，聚合物单体共价键连接形成的线状分子之间的结合力氢键被破坏，加入抗菌剂之后，抗菌剂就可以与聚合物之间形成氢键。本发明的抗菌聚合物可以用于制备塑料材料、橡胶材料、纺织材料、无纺材料、氧气面罩、医用敷料或者手术缝合线，或者塑料材料、橡胶材料、纺织材料、无纺材料、氧气面罩、导管套、滴定管、医用敷料或者手术缝合线表面涂层。本发明的抗菌聚合物还可以用于制备导尿管或者用作导尿管表面的涂层。在所有需要使得聚合物材料本身，或者材料表面，或者聚合物材料周围的环境中保持抗菌效果的聚合物材料或者材料表面，本发明的抗菌聚合物都可以使用，并且产生持久而有效的抗菌效果。本发明的抗菌聚合物具有高效、缓释、长效、安全且易于合成的特点。以抗菌剂为氯己定的聚氨酯为例，这种含氯己定的聚氨酯制成的导尿管，可以在长达60-100天的时间里，使其周围的液体保持抑菌以上的氯己定浓度，并且氯己定浓度变化很小。液体中氯己定的浓度可以维持在4000ng/ml以上，缓释时间长达92天以上。根据2004年9月，BrazilianOralResearch期刊网络版论文《一些口腔微生物对氯己定和对氯酚的耐受性》公开的数据，氯己定对金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus），粪肠球菌（Enterococcusfaecalis）,大肠杆菌（Escherichiacoli）,白假丝酵母（Candidaalbicans）,中间普雷沃菌（Prevotellaintermedia），产黑色普雷沃菌（Prevotellamelaninogenica）的最小抑菌浓度分别为4.0mg/ml、3.33mg/ml、2.67mg/ml、4.0mg/ml、3.4mg/ml、3.4mg/ml。本发明的抗菌聚合物在长达92天的缓释过程中，缓冲液中的氯己定的浓度都维持在4.0mg/ml以上，对上述包含革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌的微生物都有很好的抑菌效果。具体实施方式以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。本发明中DMSO为二甲亚砜，PBS为磷酸盐缓冲液。实施例1含氯己定的聚氨酯，通过如下步骤制备：A.在反应器中，真空环境下70℃加热融化PCL（300g），保持3小时；B.降温到65℃后，在氮气环境下向反应器中加入DMSO(180ml)、THDL(31.54g)和催化剂Bi348（12.5g），在氮气保护的环境下保持65℃的加热温度，持续搅拌4小时；C.将氯己定的DMSO溶液（0.37g/ml,total120mlDMSO）加入反应器中，维持65℃的温度搅拌17个小时；D.向反应器中加入甲醇（50ml,比例为每0.17gPCL加入1ml甲醇），在65℃下搅拌1小时；E.将反应器内液体冷却至室温后，滴加入乙醚(2000ml)中，搅拌；F.将反应器中的聚合物热溶于异丙醇(100~150ml)，然后加入EDTA溶液300ml(配制方法：50gEDTA溶解入800ml去离子水中，滴加入25～28%氨水并伴随搅拌至EDTA水溶液的pH值=9)，反应完后加入去离子水3000ml,搅拌30分钟，聚合物沉淀后将水去除，将聚合物加入100～150ml异丙醇中溶解，滴加入3000ml己烷,搅拌30分钟，待聚合物沉淀后去除己烷；G.重复步骤Ｆ3次；H.干燥聚合物。通过上述方法制备的抗菌聚合物，可以制成导尿管，该导尿管具有较好的长期缓释抗菌剂的功效。取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，定期收集和置换PBS。连续92天的生物降解实验；取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再过24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再72小时，重复上述步骤。再24小时，重复上述步骤，直至第16天。第16天每隔7天置换1次PBS，直至92天。搜集的样品，通过HPLC检测氯己定的浓度如下表：测定时间（天)浓度（ug/ml）测定时间(天)浓度（ug/ml）134.8563519.8688221.398427.9496521.504505.4033712.9745713.358913.708645.41421211.895715.20611411.465784.2112166.1099854.3336218.7881924.10322813.108实施例2:含葡萄糖酸氯己定的聚氨酯，通过如下步骤制备：A.在反应器中，真空环境下70℃加热融化PCL300g，保持2小时；B.降温到60℃后，在氮气环境下向反应器中加入DMSO(180ml),THDL(31.54g)和催化剂Bi348(12.5g)，在氮气保护的环境下保持60℃的加热温度，持续搅拌4小时；C.将葡萄糖酸氯己定44.89g的DMSO(120ml)溶液加入反应器中，维持60℃的温度搅拌12个小时Ｄ.向反应器中加入甲醇(50ml)，在60℃下搅拌1小时；E.将反应器内液体冷却至室温后，滴加入乙醚中(2000ml)，搅拌；F.将反应器中的聚合物热溶于异丙醇（100～150ml），然后加入EDTA溶液300ml,(配置方法见实施例1)，反应完后加入去离子水3000ml，,搅拌30分钟，聚合物沉淀后将水去除，将聚合物加入100~150ml异丙醇中溶解，滴加己烷3000ml，,搅拌30分钟，待聚合物沉淀后去除己烷；G.重复第F步2-3次；H.干燥聚合物。通过上述方法制备的抗菌聚合物，可以制成导尿管，该导尿管具有较好的长期缓释抗菌剂的功效。取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，定期收集和置换PBS.连续92天的生物降解实验；取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再72小时，重复上述步骤。再24小时，重复上述步骤，直至第16天。第16天每隔7天置换1次PBS，直至92天。搜集的样品，通过HPLC检测葡萄糖酸氯己定的浓度如下表：测定时间（天)浓度（ug/ml）测定时间(天)浓度（ug/ml）137.4135358.8870236.2926427.9666526.0906507.5333715.2183576.791098.1062646.1714126.6611717.2519145.2381784.7429165.3794856.3514215.2680927.7633286.2555实施例3:含葡萄糖酸氯己定的聚氨酯，通过如下步骤制备：A.在反应器中，真空环境下70℃加热融化PCL300g，保持2小时；B.保持在70℃，在氮气环境下向反应器中加入DMSO(180ml)、THDL(31.54g)和催化剂Bi348（12.5g），在氮气保护的环境下保持70℃的加热温度，持续搅拌4小时。C.将葡萄糖酸氯己定44.89g的DMSO(120ml)溶液加入反应器中，维持70℃的温度搅拌30个小时；D.向反应器中加入甲醇50ml，在70℃下搅拌1小时；E.将反应器内液体冷却至室温后，滴加入乙醚3000ml中，搅拌；F.将反应器中的聚合物热溶于异丙醇100～150ml，然后加入EDTA溶液300ml,(配置方法见实施例1)，反应完后加入去离子水3000ml，,搅拌30分钟，聚合物沉淀后将水去除，将聚合物加入异丙醇100～150ml中溶解，滴加己烷3000ml，,搅拌30分钟，待聚合物沉淀后去除己烷；G.重复第F步2-3次；H.干燥聚合物通过上述方法制备的抗菌聚合物，可以制成导尿管，该导尿管具有较好的长期缓释抗菌剂的功效。取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，定期收集和置换PBS.连续92天的生物降解实验；取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再72小时，重复上述步骤。再24小时，重复上述步骤，直至第16天。第16天每隔7天置换1次PBS，直至92天。搜集的样品，通过HPLC检测葡萄糖酸氯己定的浓度如下表：测定时间（天)浓度（ug/ml）测定时间(天)浓度（ug/ml）117.5088355.4265215.9868424.9831518.3861504.7841715.7988574.650099.7164644.0124127.5729714.8714147.8488784.0157166.5876854.1011216.0047924.0379285.8985实施例4含氯己定的聚氨酯，通过如下步骤制备：A.在反应器中，真空环境下70℃加热融化PCL300g，保持2小时；B.降温到70℃后，在氮气环境下向反应器中加入DMSO(180ml)，THDL(31.54g)和催化剂Bi348（12.5g），在氮气保护的环境下保持70℃的加热温度，持续搅拌2小时；C.将氯己定44.89g的DMSO120ml溶液加入反应器中，维持70℃的温度搅拌10个小时；D.向反应器中加入甲醇50ml，在70℃下搅拌1小时；E.将反应器内液体冷却至室温后，滴加入3000ml乙醚中，搅拌；F.将反应器中的聚合物热溶于异丙醇100~150ml，然后加入EDTA溶液300ml,(配置方法见实施例1)，反应完后加入去离子水3000ml,搅拌30分钟，聚合物沉淀后将水去除，将聚合物加入100～150ml异丙醇中溶解，滴加己烷,搅拌30分钟，待聚合物沉淀后去除己烷。G.重复第F步2-3次；H.干燥聚合物。通过上述方法制备的抗菌聚合物，可以制成导尿管，该导尿管具有较好的长期缓释抗菌剂的功效。取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，定期收集和置换PBS.连续92天的生物降解实验；取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再72小时，重复上述步骤。再24小时，重复上述步骤，直至第16天。第16天每隔7天置换1次PBS，直至92天。搜集的样品，通过HPLC检测氯己定的浓度如下表：测定时间（天)浓度（ug/ml）测定时间(天)浓度（ug/ml）120.70823514.5616219.92534212.0062517.13875098.0417714.71305779.3580912.01456420.46741297.82607119.62141479.34387817.05551620.55518514.52442119.68939212.06642816.9749实施例5含氯己定的聚乙烯，通过如下步骤制备：A.130℃加热熔融低密度聚乙烯(2000g,质量可以根据热熔混合机的填料量进行调整)B.边搅拌，边向加热熔融的聚乙烯中加入氯己定40g，保持130℃，氯己定添加的量为聚氯乙烯质量的2%；C.冷却到室温，即得含氯己定的聚乙烯。通过上述方法制备的抗菌聚合物，可以制成导尿管。该导尿管具有较好的长期缓释抗菌剂的功效。取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，定期收集和置换PBS.连续92天的生物降解实验；取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再72小时，重复上述步骤。再24小时，重复上述步骤，直至第16天。第16天每隔7天置换1次PBS，直至92天。搜集的样品，通过HPLC检测氯己定的浓度如下表：测定时间（天)浓度（ug/ml）测定时间(天)浓度（ug/ml）158.540635101.0558273.21344287.62555109.64795078.08667101.68695769.6123987.50676456.25551277.56677171.92141469.477178108.04401655.657585101.16482173.49669289.228828108.8313实施例6含氯己定的EVA乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，通过如下步骤制备：A.130℃加热熔融EVA乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(2000g,质量可以根据热熔混合机的填料量进行调整)B.边搅拌，边向加热熔融的EVA中加入氯己定40g，保持130℃，氯己定添加的量为聚氯乙烯质量的2%；C.冷却到室温，即得含氯己定的EVA乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。通过上述方法制备的抗菌聚合物，可以制成导尿管。该导尿管具有较好的长期缓释抗菌剂的功效。取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，定期收集和置换PBS.连续92天的生物降解实验；取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再72小时，重复上述步骤。再24小时，重复上述步骤，直至第16天。第16天每隔7天置换1次PBS，直至92天。搜集的样品，通过HPLC检测氯己定的浓度如下表：测定时间（天)浓度（ug/ml）测定时间(天)浓度（ug/ml）1104.64963578.27972100.37464268.3625588.50955060.3739778.40455753.3621968.381364104.09861260.42717199.95101453.49387889.479216104.63988578.640421100.94369268.70342888.6872实施例7含乙酸氯己定的聚氨酯，通过如下步骤制备：A.130℃加热熔融聚氨酯(2000g,质量可以根据热熔混合机的填料量进行调整)；B.边搅拌，边向加热熔融的聚氨酯中加入乙酸氯己定40g，保持130℃，氯己定添加的量为聚氨酯质量的2%；C.冷却到室温，即得含乙酸氯己定的聚氨酯。通过上述方法制备的抗菌聚合物，可以制成导尿管。该导尿管具有较好的长期缓释抗菌剂的功效。取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，定期收集和置换PBS.连续92天的生物降解实验；取2cm长导尿管，置于5mlPBS溶液中，24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再24小时收取管中的PBS，低温保存待测定用。管中重新置入新鲜的PBS溶液5ml。再72小时，重复上述步骤。再24小时，重复上述步骤，直至第16天。第16天每隔7天置换1次PBS，直至92天。搜集的样品，通过HPLC检测乙酸氯己定的浓度如下表：测定时间（天)浓度（ug/ml）测定时间(天)浓度（ug/ml）183.12533529.5838270.67024228.69215640.36325027.0763761.22255723.4506947.72846421.5221241.67467119.41201441.21077818.91991637.28688517.40822134.71.249215.71482832.5392当前第1页1 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