一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-（4-苯氧基）苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法与流程

技术特征：

1.一种4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，包括：

以4-苯氧基苯甲醛为起始原料，与丙二腈脱水缩合生成化合物Ⅱ：2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ)；

上述化合物Ⅱ和水合肼环化得到化合物Ⅲ：5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氢吡唑(Ⅲ)；

所述化合物Ⅲ和甲酰胺缩合生成4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-2,3-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅳ)后，再氧化得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)；

或者，

所述化合物Ⅲ经氧化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基吡唑(Ⅴ)，再和甲酰胺缩合得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。

2.如权利要求1所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于包括步骤如下：

(1)4-苯氧基苯甲醛和丙二腈于溶剂中，脱水缩合生成化合物Ⅱ：2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ)；

所述溶剂为乙二醇、乙二醇单甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

反应液不经分离，直接进行下一步骤；

(2)加入水合肼，使化合物Ⅱ加成环化得到化合物Ⅲ：5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氢吡唑(Ⅲ)；

反应液不经分离，直接进行下一步骤；

(3)加入甲酸、甲酰胺，使化合物Ⅲ和甲酰胺缩合生成4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-2,3-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅳ)，再加入氧化剂氧化反应得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)；或者，

先加入氧化剂，使化合物Ⅲ经氧化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基吡唑(Ⅴ)，再加入甲酰胺缩合得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)；

所述氧化剂为质量分数20-30％的双氧水，所述氧化剂和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1。

3.如权利要求2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述溶剂和4-苯氧基苯甲醛的质量比为(3-15):1。

4.如权利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于所述4-苯氧基苯甲醛和丙二腈的摩尔比为1：(0.95-1.05)。

5.如权利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于所述4-苯氧基苯甲醛和丙二腈脱水缩合反应温度为20～60℃，反应时间为1-8小时；优选30～50℃，反应时间为2-5小时。

6.如权利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于所述水合肼和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5)：1。

7.如权利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于所述加成环化反应温度为40～90℃，反应时间为1-8小时；优选50～75℃，反应时间为2-5小时。

8.如权利要求2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述甲酰胺和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1；所述甲酰胺缩合反应温度为100～140℃，反应时间为1-8小时。

9.如权利要求2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述氧化剂和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1；所述氧化反应温度为40～80℃，反应时间为2-5小时；优选的，所述氧化剂为质量分数30％的双氧水。

10.如权利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于反应完毕进行后处理：冷却，过滤，将滤饼和活性炭于异丙醇中加热回流脱色，趁热过滤，冷却滤液，过滤、干燥，得纯品。