本发明涉及医药化工中间体合成领域，特别是一种雷米普利关键中间体2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的合成方法。
技术背景
血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂通过作用于肾素-血管紧张素系统，抑制血管紧张素转化酶的活性，减少血管紧张素II的生成，达到降血压和抗心衰的目的。目前该类药物主要有卡托普利、依那普利、雷米普利、培哚普利等，该类药物降压显著，市场需求量大。
雷米普利(Ramipril)是由德国赫斯特公司研发的一种治疗中轻度及原发性高血压及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。该药物具有起效快、作用强、毒副作用小和作用时间长等特点。化学名为：(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，CAS号：87333-19-5，结构如下所示：
2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(I)是合成雷米普利的关键中间体。
目前该中间体主要有以下几种化学合成方法：(1)以环戊酮为起始原料，与吗啉发生亲核取代后，再与2-乙酰氨基-3-氯丙酸甲酯发生亲核取代反应，再经过酸水解、环合和氢化得到2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐。该方法操作繁琐，产率较低(Urbach.H.J.；Henning.R.；Winfried.H.[P].DE3431541A1.1986-03-06.)；(2)以环戊酮为起始原料，经过Claisen酮酯缩合反应合成α-亚甲基环酮，再与活泼的亚甲基化合物2-乙酰氨基丙二酸二甲酯发生迈克尔加成，接着在酸性条件下发生脱羧和环合反应，最后氢化得2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐，总收率33％。尽管该路线总收率较高，但是原料较昂贵，原子经济性较低，较难适应工业化生产(汤爱华.[硕士学位论文].山东大学,2007.)；(3)以Vilsmeier试剂对环戊酮进行氯化甲酰化反应，再与苯甲酰甘氨酸进行Erlenmeyer反应，再通过醇解、氢化、水解、环合和氢化得到2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐，总收率为22.2％。该方法反应步骤较多，且使用了有毒有害试剂，不利于环境保护(US2011/0257408A1)；(4)以氰基乙酸乙酯为起始原料，先水解成酰胺类化合物，然后与多聚甲醛进行缩合反应得到不饱和羰基化合物，再与N-环戊烯基吗啉发生迈克尔加成反应后，最后进行Hoffmann降解、环合和氢化得到2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐，总收率为25.8％。该方法虽然反应步骤较少，收率较高，但是使用了较昂贵的和有害的试剂，致使生产成本较高和不利于环保(CN101514181A)。以上合成方法存在的问题有：产率较低，分离困难，环境不友好。本发明专利，主要提供了一条简便、高效制备雷米普利中间体的合成工艺。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题：提供一种以N-苯甲酰甘氨酸为起始原料制备雷米普利中间体2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的方法，该方法具有工艺简单、操作方便、收率较高、成本较低等特点。
本发明采用的技术方案如下：
一种式(I)所示的雷米普利关键中间体的合成方法，具体反应过程如下：以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸为原料，依次通过脱水环合、缩合、酯化、消除、迈克尔加成及催化氢化反应得到式(I)所示的雷米普利关键中间体。
本发明所述的式(I)所示的雷米普利关键中间体的合成方法具体按以下步骤进行：
(1)以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸为原料，在脱水剂A作用下于有机溶剂A中反应完全后，干燥，过滤，经甲醇重结晶得到式(III)所示的2-苯基恶唑-5-(4H)-酮；
(2)将式(III)所示的化合物在碱性物质A下与甲醛缩合反应10～17h，浓缩除去水和吡啶，加入碱性溶液调节pH至8～11，继续室温搅拌1～4h，加入萃取剂A萃取，取水层用盐酸调节pH至5～6后得到式(IV)所示的N-苯甲酰丝氨酸,；
(3)将式(IV)所示的化合物在酯化试剂作用下与甲醇发生酯化反应20～24h后，经冷却、浓缩除去甲醇、水洗、干燥、过滤烘干后得到式(V)所示的N-苯甲酰丝氨酸甲酯；
(4)将式(V)所示的化合物在脱水剂B和氯化亚铜催化剂的作用下于有机溶剂B中发生消除反应，反应10～15h后，水洗，干燥，过滤浓缩再经过柱层析生成式(VI)所示的2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯；
(5)将式(VI)所示的化合物在碱性物质B和溶剂A中与N-环戊烯基吗啉发生迈克尔加成反应后，浓缩，加醋酸升温回流，萃取剂B萃取，取有机层干燥，过滤浓缩后得到式(VII)所示的化合物；
(6)将式(VII)所示的化合物在酸性条件下环合，然后萃取剂C萃取，取水层浓缩、干燥得到固体产物，再加入钯碳催化剂于溶剂B中进行钯碳催化氢化还原反应，冷却至常温后过滤浓缩，浓缩物用乙酸乙酯重结晶得到式(I)所示的雷米普利关键中间体，即2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐。
进一步，本发明步骤(1)中，所述脱水剂A为N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、醋酐、氯甲酸乙酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，优选为醋酐；所述有机溶剂A为乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇，优选为乙酸乙酯。
再进一步，本发明步骤(2)中，所述碱性物质A为三乙胺、DBU、DBN、吡啶、N,N'-二异丙基乙基胺、N,N'-二异丙基甲基胺、二甲基乙基胺、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为吡啶。
更进一步，本发明步骤(3)中，所述酯化试剂为浓硫酸、磷酸、二氯亚砜、氯化氢、溴化氢或硫酸氢钠，优选为二氯亚砜。
本发明步骤(4)中，所述脱水剂B推荐为N,N'-二环己基碳二亚胺(DDC)、醋酐、氯甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，优选为N,N'-二环己基碳二亚胺；所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、苯、乙醇、甲醇、氯仿、乙酸甲酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯苯、环己烷、正己烷、甲苯或二甲苯，优选为二氯甲烷。
进一步，本发明步骤(5)中，所述碱性物质B为三乙胺、DBU、吡啶、二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或碳酸钠，优选为三乙胺；所述溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、环己烷、正己烷、乙腈或甲基叔丁基醚，优选为甲醇。
再进一步，本发明步骤(6)中，所述有机溶剂C为水、甲醇、乙醇、异丙醇、苄醇或叔丁醇。
本发明所述萃取剂A和萃取剂B推荐为乙酸乙酯，所述萃取剂C推荐为甲基叔丁基醚。
进一步，本发明步骤(1)中所述脱水剂A以式(II)所示的化合物的物质的量计为50～140mL/mol；步骤(2)中所述碱性物质A以式(III)所示的化合物的理论物质的量计为40～161mL/mol；步骤(2)中所述甲醛以水溶液形式加入，质量分数为35％，其体积用量以式(III)所示化合物的质量计为1～3mL/g；步骤(3)中所述酯化试剂与式(IV)所示化合物的理论物质的量比为1.0～2.5：1；步骤(4)中所述式(V)所示的化合物与脱水剂B的理论物质的量比为1:0.5～3；步骤(4)中所述氯化亚铜催化剂与式(V)所示化合物的理论物质的量比为2～50：100；步骤(5)中所述N-环戊烯基吗啉与式(VI)所示化合物的理论物质的量比为1～2.2：1；步骤(6)中所述钯碳催化剂以式(VII)所示化合物的理论物质的量计为2.1～10.6g/mol。
优选地，本发明步骤(1)中所述式(II)所示的化合物与脱水剂的理论物质的量比为1:0.6～1；步骤(2)中所述式(III)所示的化合物与碱性物质的理论物质的量比为1:1.5～2.3；步骤(2)中所述甲醛以水溶液形式加入，质量分数为35％，其体积用量以式(III)所示化合物的质量计为2.0～2.6mL/g；步骤(3)中所述酯化试剂与式(IV)所示化合物的理论物质的量比为1.2～1.6：1；步骤(3)中所述甲醇与式(IV)所示化合物的理论物质的量比为5～8：1；步骤(4)中所述式(V)所示的化合物与脱水剂的理论物质的量比为1:1.8～2.5；步骤(4)中所述氯化亚铜催化剂与式(V)所示化合物的理论物质的量比为20～30：100；步骤(6)中所述钯碳催化剂与式(VII)所示化合物的理论物质的量比为2～8：100。
本发明所述的(III)-(VII)化合物的纯度经检测皆大于96％，因此在换算相应的物质的量时假设其纯度为100％。
本发明所述的雷米普利关键中间体的合成方法优选按照如下步骤进行：
(1)化合物(III)的制备：按物质的量配比N-苯甲酰甘氨酸：醋酐为1:0.6～1投料，乙酸乙酯作溶剂，加热至65℃，反应4h后，浓缩除去溶剂，无水硫酸钠干燥，过滤后得到粗品，甲醇重结晶精制得到淡黄色固体；
(2)化合物(IV)的制备：按物质的量配比2-苯基恶唑-5-(4H)-酮：吡啶为1:1.5～2.3，35％甲醛水溶液的体积用量以2-苯基恶唑-5-(4H)-酮的质量计为2.0～2.6mL/g投料，室温条件下反应10～18h后，浓缩除去水和吡啶。加入氢氧化钠溶液调节pH至8～11，继续室温搅拌1～4h，加入乙酸乙酯萃取，水层用盐酸调节pH至5～6。冷却，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤烘干得到白色固体；
(3)化合物(V)的制备：按照物质的量配比N-苯甲酰丝氨酸：二氯亚砜为1:1.2～1.6，在-10℃冰浴下将二氯亚砜滴加至甲醇中，滴加完毕后升至常温，加入N-苯甲酰丝氨酸，反应20～24h。冷却，浓缩除去甲醇，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤烘干得到白色固体；
(4)化合物(VI)的制备：按照物质的量配比N-苯甲酰丝氨酸甲酯：DCC为1:1.8～2.5，氯化亚铜的用量以N-苯甲酰丝氨酸甲酯的摩尔用量计20～30mol％。将DCC与二氯甲烷的混合液在室温下滴加至二氯甲烷溶解的N-苯甲酰丝氨酸甲酯中，再加入氯化亚铜，反应10～15h后，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到红棕色黏稠液体，柱层析得到无色黏稠液体；
(5)化合物(VII)的制备：在甲醇溶解的2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯中加入三乙胺，回流温度下滴加N-环戊烯基吗啉，搅拌2～4h后，浓缩除去甲醇，加入醋酸溶液，升温回流1～2h后，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得白色固体；
(6)化合物(I)的制备：将盐酸缓慢滴加到化合物(VII)中，升温回流反应5～8h。冷却至室温后使用甲基叔丁基醚萃取，水层浓缩干燥后得灰白色固体，投入高压釜中加入甲醇，用盐酸调节pH至1～2，再加入2～8mol％的Pd/C，于25bar压力和65℃下反应8h。冷却至常温后过滤浓缩，浓缩物使用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明操作简便、反应条件温和、反应周期短、后处理方便，对设备要求低；
(2)本发明原料简单易得，环境友好，与传统工艺相比，避免了昂贵催化剂的使用和重金属使用带来的污染问题，且反应收率较高，较适合工业化生产。
具体实施方式
通过下述实施例子有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1
(1)2-苯基恶唑-5-(4H)-酮(III)的制备
在装有机械搅拌、温度计的250mL三口烧瓶中加入N-苯甲酰甘氨酸(35.8g，0.2mol)，溶剂乙酸乙酯100mL，醋酐10mL，加热至65℃，反应4h后，使用无水硫酸钠干燥，过滤后粗品使用甲醇重结晶精制得到淡黄色固体25.60g，收率为79.5％，产品纯度97.5％
(2)N-苯甲酰丝氨酸(IV)的制备
在装有机械搅拌、温度计的250mL三口烧瓶中加入2-苯基恶唑-5-(4H)-酮(18.7g，0.096mol)，35％甲醛水溶液56.0mL，吡啶3.8mL，室温条件下反应17h后，浓缩除去水和吡啶。加入氢氧化钠溶液调节pH至8～11，继续室温搅拌1h，加入乙酸乙酯50mL萃取，水层用盐酸调节pH至5～6。冷却至室温后，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥，过滤烘干得到白色固体14.0g，收率为70.1％，产品纯度98.3％。
(3)N-苯甲酰丝氨酸甲酯(V)的制备
在装有机械搅拌、温度计的250mL三口烧瓶中加入甲醇100mL，于-10℃机械搅拌，缓慢滴加二氯亚砜(11.9g,0.1mol)，搅拌30min后，升温至室温，之后加入N-苯甲酰丝氨酸(20.9g，0.1mol)，反应24h。冷却后浓缩除去甲醇，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤烘干得到白色固体20.2g，收率90.5％，产品纯度96.8％。
(4)2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯(VI)的制备
在装有机械搅拌、温度计的250mL三口烧瓶中加入N-苯甲酰丝氨酸甲酯(11.3g，54mmol)和二氯甲烷100mL，缓慢滴加DCC(5.6g，27mmol)和50mL二氯甲烷的混合溶液，再加入CuCl(2.7g，27.0mmol)。室温搅拌15h后，加入100mL水分液，水层用二氯甲烷(2×40mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色油状物。用硅胶柱层析进行纯化，得到无色粘稠的液体9.9g，收率90.0％，产品纯度98.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.52(brs，1H),7.83-7.44(m,5H),6.78(d,J＝4Hz,1H),5.98(d,J＝4Hz,1H),3.76(s,3H).
(5)2-苯甲酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸甲酯(VII)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯(20.5g，100mmol)和甲醇100mL，三乙胺(1.0g，10mmol)，回流温度下滴加N-环戊烯基吗啉(27.4g，200mmol)，搅拌2h后，浓缩除去甲醇，加入10％醋酸溶液200mL，升温回流1h后，加入乙酸乙酯70mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得白色固体20.8g，收率为72.0％，产品纯度97.1％，熔点68.1-69.8℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.90-7.85(m,2H),7.80(brs,1H),7.52-7.26(m,3H),4.87-4.72(m,1H),3.77(s,3H),2.51-1.90(m,7H),1.90-1.60(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝172.3,167.1,166.7,131.5,128.3,127.0,52.5,51.5,47.1,37.6,32.1,30.5,20.7.
(6)2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(I)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入化合物(VII) (2.89g，0.01mol)，再缓慢滴加6mol/L浓盐酸(130mL)，于回流温度下反应5h。反应完全后，降温至室温，用甲基叔丁基醚(2×30mL)萃取两次，水层浓缩，干燥得到灰色固体1.8g。在高压釜中加入灰色固体1.8g，加入水(20mL)，用盐酸调节pH至1～2，再加入10％Pd/C(21.0mg)，于25bar压力和65℃下反应8h，停止反应。催化剂过滤回收，水层浓缩，浓缩物用20mL乙酸乙酯重结晶，得到白色固体1.3g，收率为85.6％，产品纯度99.2％，熔点234.3-238.5℃。
1H NMR(400MHz,D2O):δ＝3.99-3.95(m,1H),3.92-3.87(m,1H),2.80–2.72(m,1H),2.43-2.34(m,1H),1.83–1.79(m,2H),1.67–1.50(m,4H),1.38–1.30(m,1H)；13C NMR(100MHz,D2O):δ＝173.9,65.3,63.6,43.1,34.9,31.4,30.7,24.3.
实施例2
(1)2-苯基恶唑-5-(4H)-酮(III)的制备
在装有机械搅拌、温度计的250mL三口烧瓶中加入N-苯甲酰甘氨酸(35.8g，0.2mol)，溶剂乙酸乙酯100mL，醋酐12mL，加热至65℃，反应4h后，使用无水硫酸钠干燥，过滤后粗品使用甲醇重结晶精制得到淡黄色固体28.8g，收率为86.5％，产品纯度98.2％(2)N-苯甲酰丝氨酸(IV)的制备
在装有机械搅拌、温度计的250mL三口烧瓶中加入2-苯基恶唑-5-(4H)-酮(18.7g，0.096mol)，35％甲醛水溶液40.0mL，吡啶11.6mL，室温条件下反应15h后，浓缩除去水和吡啶。加入氢氧化钠溶液调节pH至8～11，继续室温搅拌4h，加入乙酸乙酯50mL萃取，水层用盐酸调节pH至5～6。冷却至室温后，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥，过滤烘干得到白色固体14.7g，收率为74.0％，产品纯度98.4％。
(3)N-苯甲酰丝氨酸甲酯(V)的制备
在装有机械搅拌、温度计的250mL三口烧瓶中加入甲醇100mL，于-10℃机械搅拌，缓慢滴加二氯亚砜(29.7g,0.25mol)，搅拌30min后，升温至室温，之后加入N-苯甲酰丝氨酸(20.9g，0.1mol)，反应22h。冷却后浓缩除去甲醇，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤烘干得到白色固体20.7g，收率93.0％，产品纯度98.9％。
(4)2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯(VI)的制备
在装有机械搅拌、温度计的250mL三口烧瓶中加入N-苯甲酰丝氨酸甲酯(11.3g，54mmol)和二氯甲烷100mL，缓慢滴加DCC(33.6g，162mmol)和50mL二氯甲烷的混合溶液，再加入CuCl(0.1g，1.1mmol)。室温搅拌13h后，加入100mL水分液，水层用二氯甲烷(2×40mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色油状物。用硅胶柱层析进行纯化，得到无色粘稠的液体10.2g，收率92.1％，产品纯度98.2％。
(5)2-苯甲酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸甲酯(VII)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯(20.5g，100mmol)和甲醇100mL，三乙胺(1.0g，10mmol)，回流温度下滴加N-环戊烯基吗啉(33.7g，220mmol)，搅拌2h后，浓缩除去甲醇，加入10％醋酸溶液200mL，升温回流1 h后，加入乙酸乙酯70mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得白色固体21.3g，收率为73.8％，产品纯度98.1％。
(6)2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(I)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入化合物(VII)(2.89g，0.01mol)，再缓慢滴加6mol/L浓盐酸(130mL)，于回流温度下反应8h。反应完全后，降温至室温，用甲基叔丁基醚(2×30mL)萃取两次，水层浓缩，干燥得到灰色固体1.9g。在高压釜中加入灰色固体1.9g，加入水(20mL)，用盐酸调节pH至1～2，再加入10％Pd/C(84.0mg)，于25bar压力和65℃下反应8h，停止反应。催化剂过滤回收，水层浓缩，浓缩物用20mL乙酸乙酯重结晶，得到白色固体1.5g，收率为98.7％，产品纯度98.9％。
实施例3
(1)2-苯基恶唑-5-(4H)-酮(III)的制备
在装有机械搅拌、温度计的250mL三口烧瓶中加入N-苯甲酰甘氨酸(35.8g，0.2mol)，溶剂乙酸乙酯100mL，醋酐28mL，加热至65℃，反应4h后，使用无水硫酸钠干燥，过滤后粗品使用甲醇重结晶精制得到淡黄色固体27.1g，收率为85.2％，产品纯度98.7％。
(2)N-苯甲酰丝氨酸(IV)的制备
在装有机械搅拌、温度计的250mL三口烧瓶中加入2-苯基恶唑-5-(4H)-酮(18.7g，0.096mol)，35％甲醛水溶液18.7mL，吡啶15.5mL，室温条件在反应10h后，浓缩除去水和吡啶。加入氢氧化钠溶液调节pH至8～11，继续室温搅拌3h，加入乙酸乙酯50mL萃取，水层用盐酸调节pH至5～6。冷却至室温后，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥，过滤烘干得到白色固体14.7g，收率为73.4％，产品纯度97.8％。
(3)N-苯甲酰丝氨酸甲酯(V)的制备
在装有机械搅拌、温度计的250mL三口烧瓶中加入甲醇100mL，于-10℃机械搅拌，缓慢滴加二氯亚砜(17.9g,0.15mol)，搅拌30min后，升温至室温，之后加入N-苯甲酰丝氨酸(20.9g，0.1mol)，反应20h。冷却后浓缩除去甲醇，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤烘干得到白色固体21.0g，收率94.1％，产品纯度97.0％。
(4)2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯(VI)的制备
在装有机械搅拌、温度计的250mL三口烧瓶中加入N-苯甲酰丝氨酸甲酯(11.3g，54mmol)和二氯甲烷100mL，缓慢滴加DCC(25.6g，124mmol)和50mL二氯甲烷的混合溶液，再加入CuCl(1.3g，13.5mmol)。室温搅拌10h后，加入100mL水分液，水层用二氯甲烷(2×40mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色油状物。用硅胶柱层析进行纯化，得到无色粘稠的液体10.5g，收率94.6％，产品纯度97.2％。
(5)2-苯甲酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸甲酯(VII)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯(20.5g，100mmol)和甲醇100mL，三乙胺(1.0g，10mmol)，回流温度下滴加N-环戊烯基吗啉(15.3g，100mmol)，搅拌2h后，浓缩除去甲醇，加入10％醋酸溶液200mL，升温回流1 h后，加入乙酸乙酯70mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得白色固体20.5g，收率为71.0％，产品纯度98.2％。
(6)2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(I)的制备
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入化合物(VII)(2.89g，0.01mol)，再缓慢滴加6mol/L浓盐酸(130mL)，于回流温度下反应8h。反应完全后，降温至室温，用甲基叔丁基醚(2×30mL)萃取两次，水层浓缩，干燥得到灰色固体1.9g。在高压釜中加入灰色固体1.9g，加入水(20mL)，用盐酸调节pH至1～2，再加入10％Pd/C(106.4mg)，于25bar压力和65℃下反应8h，停止反应。催化剂过滤回收，水层浓缩，浓缩物用20mL乙酸乙酯重结晶，得到白色固体1.2g，收率为80.6％，产品纯度99.0％。