一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型及其制备方法与流程

本发明属于工业结晶技术领域，特别涉及一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型及其制备方法。

背景技术：

5-氨基乙酰丙酸盐酸盐（英文名：5-aminolevulinicacidhydrochloride）；cas号：5451-09-2；分子式：c5h9no3.hcl；分子量：167.59；化学结构式如下：

5-氨基乙酰丙酸盐酸盐（5-aminolevulinicacid，5-ala），是自然界中普遍存在的重要天然氨基酸，它是叶绿素、血红色等化合物的合成前体。其在农业上可作为植物生产调节剂，提高作物产量，增强抗逆性，还可作为杀虫剂除草剂，在医药上可用治疗痤疮、角化病等，作为新一代光动力学药物可用于癌症、肿瘤的治疗和诊断，同时在化妆品保健品等领域也有广泛的应用。

5-ala有着如此广泛而重要的用途，但在动植物体内的浓度没有提取价值，工业上制备的途径有2种：生物发酵法和化学全合成法。目前来说化学合成法占有一定的优势。但由于在一般条件下游离的5-ala不稳定，所以往往将其制备成盐酸盐来储存和使用。

5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的熔点在156-158℃。不论是发酵法还是合成法得到的粗品，其外观和纯度、粒度和晶体，都达不到稳定储存、方便而高效地被使用的要求。

不论在农业还是医学上的应用，都需要产品具有优良的溶解性，在做成制剂的过程中，也需要更好的粒度和分散性能。想要得到具有一定的粒度分布和晶体形状的高纯度、优良溶解性能的成品，必须对其进行重结晶。特别是在医药方面的应用，必须使成品性能大幅度提高。

在之前的研究中，在生产上并不关注此产品的晶型问题，忽略了结晶过程控制晶型对产品后续应用的重要影响。所以，得到的产品质量不稳定，多为混合晶型。

技术实现要素：

为了解决以上问题，本发明提供一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型及其制备方法，其得到的晶型为首次得到，具有均一稳定，溶解性优良，粒度均匀等优点，对后期的产品应用提供了良好的基础。

本发明所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型，其特征在于：以x射线粉末衍射图，见附图一，以衍射角2θ表示在21.0±0.5°,23.7±0.5°,29.7±0.5°,30.9±0.5°，36.2±0.5°有特征峰。

其特征在于：在差示扫描量热dsc中，见附图二，晶体的起始熔点为156±2℃。

其特征在于：其类型为5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的晶体β型。

本发明所述的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型的制备方法，包括下列步骤：将5-氨基乙酰丙酸盐酸盐粗品加入到特定溶剂中，浓度0.3-0.8g/ml，室温下溶清，过滤除去机械杂质以免干扰结晶，然后在室温下滴加另一种特定溶剂，待产生浑浊，停止滴加，维持搅拌养晶，继续滴加特定倍数的溶剂，有晶体大量析出，过滤，洗涤滤饼，真空干燥，得到所述的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型的晶体。

进一步的，所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丙酮中的一种或两种。

进一步的，所述的溶液初始浓度为0.3-0.8g/ml。

进一步的，所述的溶解和结晶温度为室温。

进一步的，所述的养晶的时间不少于30分钟。

进一步的，所述的干燥条件真空度为-0.095--0.098mpa；干燥温度为20-40℃；干燥时间为6-8小时。

本发明提供的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型及其制备方法，其优点在于：操作简便，条件温和，高效率低能耗，重复性好，非常易于工业化规模实施。本法制备的晶体为白色，粒度均匀有光泽，极易溶解，熔程窄，同时具有很好的稳定性。非常有利于产品的储存运输，后续的制剂开发和应用。

附图说明

附图一：本发明所述的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型的x-rd粉末衍射图谱。

附图二：本发明所述的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型的差示扫描量热dsc图。

附图三：本发明所述的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型稳定性研究的x-rd粉末衍射图谱。

附图四：本发明所述的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型与市场上固体产品对比的pxrd图谱。

附图五：本发明所述的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型与市场上固体产品的溶解性能对比图谱。

具体实施方式

以下为所述5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型β的具体实施方式实例，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术，均属于本发明的范围。

实施例1：

将10克5-氨基乙酰丙酸盐酸盐粗品在室温下溶解在20克纯水中，过滤除去机械杂质，将200ml甲醇缓慢滴加到溶液中，待出现浑浊，暂停滴加，继续搅拌30分钟养晶，然后继续滴加剩余甲醇。滴加完毕后过滤，用适量甲醇洗涤滤饼，将固体放入真空干燥箱，真空度为-0.095--0.098mpa，温度为20-40℃，干燥时间为6-8小时，得到所述5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型β，产品的x-rd粉末衍射图在2θ=21.0±0.5°,23.7±0.5°,29.7±0.5°,30.9±0.5°，36.2±0.5°有特征峰，溶解度（25℃在水中）可达到0.60g/ml，溶解性能优异。

实施例2：

将10克5-氨基乙酰丙酸盐酸盐粗品在室温下溶解在10克纯水中，过滤除去机械杂质，将200ml乙醇缓慢滴加到溶液中，待出现浑浊，暂停滴加，继续搅拌30分钟养晶，然后继续滴加剩余乙醇。滴加完毕后过滤，用适量乙醇洗涤滤饼，将固体放入真空干燥箱，真空度为-0.095--0.098mpa，温度为20-40℃，干燥时间为6-8小时，得到所述5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型β，产品的x-rd粉末衍射图在2θ=21.0±0.5°,23.7±0.5°,29.7±0.5°,30.9±0.5°，36.2±0.5°有特征峰，溶解度（25℃在水中）可达到0.62g/ml，溶解性能优异。

实施例3：

将10克5-氨基乙酰丙酸盐酸盐粗品在室温下溶解在10克纯水中，过滤除去机械杂质，将100ml乙醇与100ml异丙醇混合均匀，缓慢滴加到溶液中，待出现浑浊，暂停滴加，继续搅拌30分钟养晶，然后继续滴加剩余混合醇溶液。滴加完毕后过滤，用适量混合醇洗涤滤饼，将固体放入真空干燥箱，真空度为-0.095--0.098mpa，温度为20-40℃，干燥时间为6-8小时，得到所述5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型β，产品的x-rd粉末衍射图在[a1]有特征峰，溶解度（25℃在水中）可达到0.61g/ml，溶解性能优异。

实施例4：

将10克5-氨基乙酰丙酸盐酸盐粗品在室温下溶解在15克纯水中，过滤除去机械杂质，将200ml丙酮缓慢滴加到溶液中，待出现浑浊，暂停滴加，继续搅拌30分钟养晶，然后继续滴加剩余丙酮。滴加完毕后过滤，用适量丙酮洗涤滤饼，将固体放入真空干燥箱，真空度为-0.095--0.098mpa，温度为20-40℃，干燥时间为6-8小时，得到所述5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型β，产品的x-rd粉末衍射图在2θ=21.0±0.5°,23.7±0.5°,29.7±0.5°,30.9±0.5°，36.2±0.5°有特征峰，溶解度（25℃在水中）可达到0.65g/ml，溶解性能优异。

对于所述5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型β的稳定性进行考察，常温条件将所述5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型β晶体均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，然后分别于30天、90天、180天取样进行x-rd检测，并与0天的结果进行对比，判断晶体的稳定状况。实验得到的关于5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型稳定性研究的x-rd粉末衍射图谱，如附图三显示。实验结果表明：在常温下放置180天，晶体颜色保持白色，x-rd粉末衍射图谱未发生明显变化，该晶型晶体稳定。

对所述5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型β与市场上固体产品对比，其pxrd图谱见附图四。

对所述5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型β与市场上固体产品对比（以某厂家为例），结果如附图五。表明本法所得晶体具有更快的溶解速率和更高的溶解度。

本发明公开和提出的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐晶型及其制备方法，本领域技术人员可以通过借鉴本文内容，适当改变工艺环节条件实现。本发明的方法与产品已通过实施例进行描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述方法和产品进行适当改动，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动，对本领域技术人员来说是显而易见的。它们都被视为包括在本发明内容、精神和范围之内。