瑞舒伐他汀中间体、中间体的制备方法及瑞舒伐他汀酯的制备方法与流程

1.本发明涉及化合物及化合物合成技术领域，具体指一种瑞舒伐他汀中间体、中间体的制备方法及瑞舒伐他汀酯的制备方法。


背景技术：

2.瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[e-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3r,5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，是由阿斯利康公司研发的一种img-coa抑制剂，用于治疗心血管疾病，具有强效、安全性高、副作用少的特点，在治疗心血管疾病中发挥着重要作用。
[0003]
由瑞舒伐他汀酯合成瑞舒伐他汀钙是现有技术中常用的瑞舒伐他汀钙的合成方法。例如，化合物6-[(1e)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(cas：289042-12-2)是合成瑞舒伐他汀钙的一个关键中间体。但是，现有的合成瑞舒伐他汀钙过程中，一般需要先氧化再取代，反应过程中容易产生杂质，需要经过繁琐的分离提纯步骤，步骤繁琐、反应效率低。
[0004]
因此，提供一种新的瑞舒伐他汀中间体用于开发新的瑞舒伐他汀的合成路线，尤为必要。


技术实现要素：

[0005]
本发明所要解决的第一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种新的能用于合成瑞舒伐他汀酯的瑞舒伐他汀中间体，有利于简化瑞舒伐他汀酯的合成步骤、提高反应效率。
[0006]
本发明所要解决的第二个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种上述瑞舒伐他汀中间体的制备方法。
[0007]
本发明所要解决的第三个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种采用上述瑞舒伐他汀中间体制备瑞舒伐他汀酯的方法。
[0008]
本发明解决至少一个上述技术问题所采用的技术方案为：
[0009]
一种瑞舒伐他汀中间体，名称为n-(5-(((1-苄基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-砜)-甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-n-甲基甲磺酰胺，分子式为c
30h30
fn5o4s2，结构式为
[0010][0011]
所述瑞舒伐他汀中间体核磁共振氢谱数据为：
[0012][0013][0014]
s＝单峰，m＝多重峰，d＝双峰。
[0015]
所述瑞舒伐他汀中间体核磁共振碳谱数据为：
[0016][0017]
碳原子编号化学位移(ppm)碳原子编号化学位移(ppm)1178.213126.5,126.22167.514124.23163.2,161.515121.14157.716115.25146.317112.36140.418109.47135.71953.38135.32047.79133.62141.610130.8,130.82233.111128.62331.812127.72421.7
[0018]
。
[0019]
一种上述瑞舒伐他汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0020]
(1)化合物rst-z6反应得到化合物rst-z7；
[0021][0022]
(2)化合物rst-z7得到化合物rst-z8；
[0023][0024]
(3)化合物rst-z8得到化合物rst-z9；
[0025][0026]
(4)化合物rst-z9得到化合物rst-z10；
[0027][0028]
(5)化合物rst-z10得到化合物rst-z11，
[0029][0030]
步骤(1)中，以rst-z6为反应原料，利用硼氢化钾与氯化镁的反应体系，以甲苯为溶剂，在回流温度下将酯还原成羟基，得到化合物rst-z7。
[0031]
步骤(2)中，以rst-z7为反应原料，以二甲基甲酰胺(dmf)为反应溶剂，与三聚氯氰(tct)发生亲核取代反应，得到化合物rst-z8。
[0032]
步骤(3)中，以rst-z8为反应原料，以甲醇与氢氧化钠溶液的混合溶液为反应溶剂，与2-巯基苯并噻唑(mb)反应，得到化合物rst-z9。
[0033]
步骤(4)中，以rst-9为反应原料，以乙腈为溶剂，在碳酸钾的作用下，与氯化苄反应，得到化合物rst-10。
[0034]
步骤(5)中，以rst-10为反应原料，乙酰丙酮氧钒和30％双氧水为氧化剂，经氧化后得到化合物rst-11。
[0035]
本发明中瑞舒伐他汀中间体的制备由一步法获得，便于操作。
[0036]
一种瑞舒伐他汀酯的制备方法，包括以下步骤：化合物rst-z11与rst-d7反应得到化合物rst-z11，
[0037][0038]
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明提供了一种新的瑞舒伐他汀中间体化合物，该瑞舒伐他汀中间体可用于合成瑞舒伐他汀酯rst-1，受到该瑞舒伐他汀中间体rst-z10自身结构的影响，在合成瑞舒伐他汀酯时，可以先进行取代反应再进行氧化反应，并且减少了反应过程中杂质的产生，从而可通过“一步法”进行反应，大大简化了合成工艺步骤，有利于实现瑞舒伐他汀酯的工业化生产。
附图说明
[0039]
图1为本发明实施例中rst-z10的紫外吸收光谱；
[0040]
图2为本发明实施例中rst-z10的核磁共振氢谱；
[0041]
图3为本发明实施例中rst-z10的核磁共振碳谱；
[0042]
图4为本发明实施例中rst-z10的质谱图；
[0043]
图5为本发明实施例中rst-z10的hplc图谱；
[0044]
图6为本发明实施例中rst-z11的外吸收光谱；
[0045]
图7为本发明实施例中rst-z11的磁共振氢谱；
[0046]
图8为本发明实施例中rst-z11的磁共振碳谱；
[0047]
图9为本发明实施例中rst-z11的质谱图；
[0048]
图10为发明实施例中rst-z11的hplc图谱；
[0049]
图11为发明实施例中rst-1的磁共振氢谱；
[0050]
图12为本发明实施例中rst-1的hplc图谱。
具体实施方式
[0051]
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
[0052]
本实施例的瑞舒伐他汀中间体代号为rst-z11，名称为n-(5-(((1-苄基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-砜)-甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-n-甲基甲磺酰胺，是一种新的化合物，受该化合物本身基团及结构的影响，取代基可促进反应发生、减少杂质产生，为“一步法”制备瑞舒伐他汀酯提供了条件。
[0053]
化合物rst-z11的分子式为c
30h30
fn5o4s2，结构式为：
[0054][0055]
上述瑞舒伐他汀中间体的制备方法为：
[0056]
(1)化合物rst-z7的合成
[0057]
在800ml四氢呋喃中，加入40g无水氯化镁、22.7g硼氢化钾，加热至回流(约65℃)，在回流温度下反应1-1.5小时。常压蒸馏，蒸出650-700ml四氢呋喃。加入750ml甲苯、100g rst-z6，加热升温至回流，反应4.5-5.5小时，反应结束后，降温，冷却至20-35℃。过滤，滤饼用甲苯淋洗2次，每次105ml。再往滤液中滴加725ml体积浓度为10％的稀盐酸，反应结束后，弃去水层，减压蒸馏除去甲苯，得类白色固体。加入乙醇重结晶，抽滤，滤饼用提前预冷至-10～0℃的体积比为1:1的乙醇-水混合溶液淋洗，得湿品rst-z7。将得到的湿品置于真空烘箱，于真空度-0.09～-0.1mpa、温度50
±
5℃下干燥6-10小时，称重得rst-z7 60-75g，摩尔收率：65-80％。
[0058]
(2)化合物rst-z9的合成
[0059]
往600ml二氯甲烷中加入100g rst-z7，控制室温，搅拌至完全溶解，加入36.5g tct和47.6g dmf室温搅拌3.5-4.5小时。再将反应液冷却至20-30℃，滴加600ml水，控制温度在20-30℃搅拌1小时后抽滤，滤液分出二氯甲烷层，再用600ml 5％碳酸氢钠溶液和600ml 10％氯化钠溶液分别清洗有机层，萃取分出有机层，减压蒸馏，浓缩干或浓缩至剩余
200
–
250ml。控制15-30℃，加入1500ml甲醇，44.6g 2-巯基苯并噻唑(mb)，控制室温，滴加10％的氢氧化钠溶液，控制室温反应1.5-2小时。
[0060]
将反应液冷却至15-25℃，滴加1000ml水，于15-30℃保温搅拌1小时，抽滤，滤饼用130ml水和130ml甲醇混合液淋洗，抽干得湿品rst-z9。将得到的湿品置于真空烘箱，于真空度-0.085～-0.1mpa、温度50
±
5℃下干燥6-10小时，得rst-z9，称重产量：110-135g，摩尔收率：85-98％。
[0061]
(3)rst-z10的合成
[0062]
往1300ml乙腈中加入100g rst-z9，加入42.7g碳酸钾粉末、33.9g氯化苄，加热至65
±
5℃反应14-16小时。反应结束后热滤，将反应液滤至反应烧瓶中。滤液为包含有rst-z10的溶液，可直接用于制备瑞舒伐他汀酯。
[0063]
将滤液进行减压蒸馏，除去乙腈，得到白色粉末rst-z10。置于真空烘箱，于真空度-0.085～-0.1mpa、温度60
±
5℃下干燥2-4小时，得rst-z10。称重产量：103-114g，摩尔收率：86-95％。
[0064]
rst-z10是一种新的瑞舒伐他汀中间体化合物，对所得产物进行检测，如图1所示，为产物的紫外吸收光谱，在甲醇溶液中的紫外吸收图谱显示出产物具有较强紫外活性，在201.5nm和236.5nm左右的强吸收为苯环及其共轭体系π-π*跃迁引起的k吸收带，在290nm左右的中等强度吸收为苯环及其共轭体系的b吸收带，与rst-z10的分子结构相符。如图2所示，为产物的核磁共振氢谱，核磁氢谱符合化合物rst-z10结构。如图3所示，为产物的核磁共振碳谱，核磁碳谱符合化合物rst-z10结构。如图4所示，为产物的质谱图。如图5所示，为产物的hplc图谱，纯度99.17％。
[0065]
(4)rst-z11的合成
[0066]
将上述步骤(3)中包含有rst-z10的溶液冷却至25-30℃，加入1.1g乙酰丙酮氧钒，滴加187g过氧化氢溶液反应3小时后，将反应液冷却至10-20℃，滴加亚硫酸钠溶液淬灭。抽滤后，得湿品rst-z11。将得到的湿品置于真空烘箱，于真空度-0.085～-0.1mpa、温度50
±
5℃下干燥6-10小时，得rst-z11，称重产量：100-118g，摩尔收率：80-95％。
[0067]
对所得干品rst-z11进行检测，如图6所示，为rst-z11的紫外吸收光谱，在甲醇溶液中的紫外吸收图谱显示出样品具有较强紫外活性，在243nm左右的强吸收为苯环及其共轭体系π-π*跃迁引起的k吸收带，在282nm处的弱吸收为苯环的特征b吸收带，这些吸收特征与rst-z11的分子结构相符。如图7所示，为产物的核磁共振氢谱，核磁氢谱符合化合物rst-z11结构。如图8所示，为产物的核磁共振碳谱，核磁碳谱符合化合物rst-z11结构。如图9所示，为产物的质谱图。如图10所示，为产物的hplc图谱，纯度99.17％。
[0068]
本实施例的化合物rst-z11可用于制备瑞舒伐他汀酯rst-1，制备方法为：
[0069]
取25.5g rst-d7的二氯甲烷溶液加反应烧瓶中，控制水浴温度≤50℃，减压蒸馏，得到浅黄色油状物或固体，加入100ml四氢呋喃溶解，备用。往500ml四氢呋喃中加入50g rst-z11，加热升温至55-65℃搅拌溶清。氮气保护下，往rst-z11的溶液中加入6.7g甲醇钠固体，0-10℃下搅拌反应1小时反应结束后，滴加200ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后继续加入200ml水，控制反应液温度15-30℃，搅拌5-10分钟，萃取得有机层，将其减压蒸馏，得浓缩物，向浓缩物中加入250ml甲醇，加热至60
±
5℃搅拌20-30分钟，过滤，得到湿品rst-1，将得到的湿品置于真空烘箱，于真空度-0.085～-0.1mpa、温度45
±
5℃下干燥6-10小时，得到
干品rst-1，称重产量：35.5-40g，摩尔收率：75-85％。
[0070]
如图11所示，rst-1的核磁共振氢谱图，符合化合物rst-1结构。如图12所示，rst-1的纯度为99.8％。
[0071]
采用瑞舒伐他汀酯制备瑞舒伐他汀钙的反应原理及反应参数为现有技术，在此不做赘述。