技术特征：
1.一种如通式(i-1)或(i-2)所示的嘧啶并杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，式中：r1独立地选自c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
3-c
12
环烷基、c
4-c
12
环烯基、3-12元杂环烷基、5-12元的芳基或5-12元杂芳基、-oc
1-c
10
烷基、-nhc
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)(c
1-c
10
烷基)、-nh(c
3-c
12
环烷基)、-nh(3-12元杂环烷基)、-o(c
3-c
12
环烷基)、-o(3-12元杂环烷基)、-sc
1-c
10
烷基、-soc
1-c
10
烷基、-so2c
1-c
10
烷基、碳环或含杂原子的螺环/桥环/稠环，其中，所述的c
1-c
10
烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
3-c
12
环烷基、c
4-c
12
环烯基、3-12元杂环烷基、5-12元的芳基或5-12元杂芳基、碳环或含杂原子的螺环/桥环/稠环，可以任选地被1-3个rn取代；或者上述两个rn可以通过碳链或者杂原子构成3-12元的饱和或部分不饱和，或芳香的环系；所述的rn选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、酰胺、磺酰胺、羟基、氨基、脲基、磷酰基、烷基磷氧基、烷基硅基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、c
1-c6单烷基氨基、c
1-c6双烷基氨基、烯基、炔基、3-8元环烷基或杂环烷基、c
1-c6烷基-s-、c
1-c6烷基-so-、c
1-c6烷基-so
2-等；r
2a
和r
2b
分别独立地选自氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、3-8元环烷基或杂环烷基；并且r
2a
和r
2b
或者r
2a
与ar上的取代基r
m
可以通过碳链或杂原子形成3-8元饱和或部分不饱和或不饱和环系；r3和r4分别独立地为h、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、c
1-c6烷胺基、3-8元环烷基或杂环烷基、c
2-c4烯基、c
2-c4炔基、5-10元芳香环或芳香杂环基；y和z分别独立地选自n或cr5，r5选自氢、氘、卤素、氰基、c
1-c6烷基，3-8元环烷基或杂环烷基；ar选自5-12元的单环或双环的芳基或杂芳基，上述芳基或杂芳基可以被一个或多个r
m
取代，r
m
选自下组：氢、氘、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的磺酰胺、羟基、氨基、脲基、磷酰基、烷基磷氧基、烷基硅基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
烷氧基烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
卤代烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基烷基、c
1-c
10
单烷基氨基、c
1-c
10
双烷基氨基、c
1-c
10
单烷基氨基烷基、c
1-c
10
双烷基氨基烷基、c
1-c
10
烯基、c
1-c
10
炔基、3-12元环烷基或杂环烷基、3-12元环烷基或杂环烷基烷基、c
1-c
10
烷基-s-、c
1-c
10
烷基-so-、c
1-c
10
烷基-so
2-、取代或未取代的5-12元的芳基或杂芳基等，或者上述两个r
m
可以通过碳链或者杂原子构成3-12
c
10
卤代烷基、c
1-c
10
卤代烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基烷基、c
1-c
10
单烷基氨基、c
1-c
10
双烷基氨基、c
1-c
10
单烷基氨基烷基、c
1-c
10
双烷基氨基烷基、c
1-c
10
烯基、c
1-c
10
炔基、3-12元环烷基或杂环烷基、3-12元环烷基或杂环烷基烷基、c
1-c
10
烷基-s-、c
1-c
10
烷基-so-、c
1-c
10
烷基-so
2-、取代或未取代的5-12元的芳基或杂芳基等；r6独立地选自1-5个选自下组的取代基：氢、氘、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的磺酰胺、羟基、氨基、脲基、磷酰基、烷基磷氧基、烷基硅基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
烷氧基烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
卤代烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基烷基、c
1-c
10
单烷基氨基、c
1-c
10
双烷基氨基、c
1-c
10
单烷基氨基烷基、c
1-c
10
双烷基氨基烷基、c
1-c
10
烯基、c
1-c
10
炔基、3-12元环烷基或杂环烷基、3-12元环烷基或杂环烷基烷基、c
1-c
10
烷基-s-、c
1-c
10
烷基-so-、c
1-c
10
烷基-so
2-、取代或未取代的5-12元的芳基或杂芳基等等；r1、r4、y、z的范围如权利要求1、2所定义。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述r1选自如下基团：自如下基团：自如下基团：其中一个或多个r
c
分别独立地选自氢、氘、卤素、-c
1-c6烷基、-oc
1-c6烷基、氰基、羟基、氨基、-sc
1-c6烷基、-soc
1-c6烷基、-so2c
1-c6烷基、-coc
1-c6烷基、-cooc
1-c6烷基、-conhc
1-c6烷基、-con(c
1-c6烷基)(c
1-c6烷基)、3-6元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基、-c
1-c6卤代烷基、-c
1-c6卤代烷氧基、-c
1-c6氘代烷基、-c
1-c6氘代烷氧基、-o-3-6元环烷基或杂环烷基、-c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、-c
1-c6烷基nhc
1-c6烷基、-c
1-c6烷基oh、-c
1-c6烷基n(c
1-c6烷基)(c
1-c6烷基)、-c
1-c6烷基3-6元环烷基、-c
1-c6烷基3-6元
杂环烷基、c(＝o)(3-6元杂环基)c
1-c3烷基、c(＝o)氨基c
1-c6双烷基oh并且任意两个rc之间可以通过碳链或者杂原子形成3～10元饱和或部分不饱和碳环或杂环；r
d
独立地选自-c
1-c6烷基、-c
1-c6烷基oc
1-c6烷基、-c
1-c6烷基sc
1-c6烷基、-c
1-c6烷基soc
1-c6烷基、-c
1-c6烷基so2c
1-c6烷基、-coc
1-c6烷基、-cooc
1-c6烷基、-conhc
1-c6烷基、-con(c
1-c6烷基)(c
1-c6烷基)、3-6元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基、-c
1-c6卤代烷基、-c
1-c6卤代烷氧基、-c
1-c6氘代烷基、-c
1-c6氘代烷氧基-c
1-c6烷基、-c
1-c6烷基o-3-6元环烷基或杂环烷基、-c
1-c6烷基nhc
1-c6烷基、-c
1-c6烷基oh、-c
1-c6烷基n(c
1-c6烷基)(c
1-c6烷基)等。5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，其具有式iv所示的结构，式中，ar、r1、r3和r5的定义如权利要求1所述。6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，r1选自
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，选自：
8.如权利要求1-7中所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
9.如权利要求1-8中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药的用途，其特征在于，用于制备治疗与ras蛋白活性或表达或突变相关的疾病的药物，特别是肿瘤的治疗药物。所述的肿瘤独立地选自肺癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、黑色素瘤、甲状腺癌、鼻咽癌等。10.包含如权利要求1-8中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药组成的药物组
合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(i)有效量的式i化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；和(ii)药学上可接受的载体。
技术总结
本发明公开了一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途，具体为一种如通式I-1或I-2所示的嘧啶并杂环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。如说明书中所述。如说明书中所述。
技术研发人员：万惠新 王亚周 马金贵 王亚辉 查传涛
受保护的技术使用者：上海凌达生物医药有限公司
技术研发日：2021.12.24
技术公布日：2022/7/1