一种甘草次酸小檗碱盐的制备方法及其制备的产品和应用

文档序号:40390136发布日期:2024-12-20 12:13阅读:25来源:国知局
一种甘草次酸小檗碱盐的制备方法及其制备的产品和应用

本发明属于生物医药,具体涉及一种甘草次酸小檗碱盐的制备方法及其制备的产品和应用。


背景技术:

1、小檗碱(berberine,bb),亦称黄连素,是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱,是黄连抗菌的主要有效成分,为黄色针状结晶,味苦。在植物界中分布较广,大约有4个科10个属内发现有小檗碱存在。现有研究表明,小檗碱通过抑制增殖、促进凋亡、阻滞周期、抑制肿瘤迁移和侵袭、诱导自噬、抗炎抗氧化以及免疫调节等方面产生抗肿瘤作用。全球已经有超过80个临床试验研究bb在抗肿瘤等各种疾病中的药用价值,其水溶性低,口服生物利用度较差,限制了其临床应用,对bb进行结构改造是解决这一困境的有效途径。利用阴离子取代策略,借助有机酸对bb阴离子部分进行置换,不仅可以保持bb母体结构不变,同时改变bb的理化性质协同增加其药理活性。研究表明:bb经柠檬酸、苹果酸、琥珀酸和富马酸等有机酸进行阴离子取代后可提高抗2型糖尿病活性。

2、甘草酸是常用中药甘草的主要活性成分,甘草次酸(glycyrrhetinic acid,ga)是甘草酸体内活性代谢物,甘草次酸不仅具有抗炎、抗溃疡、抗过敏、抗病毒、降血脂等作用,还具有一定的防癌功效。中国专利cn 101935334a公开了一种小檗碱甘草次酸对映体盐及其制备方法应用,该专利中记载了小檗碱甘草次酸对映体盐能够用于制备抗肿瘤药物、治疗糖尿病的药物。但该专利公开的制备方法中小檗碱甘草次酸对映体盐的收率约为50%,收率低,纯度低。


技术实现思路

1、针对现有技术中存在的问题和不足,本发明目的旨在提供一种甘草次酸小檗碱盐的制备方法及其制备的产品和应用。

2、为实现发明目的,本发明采用的技术方案如下:

3、本发明首先提供了一种甘草次酸小檗碱盐的制备方法,该方法包括以下步骤:

4、s1:将氢氧化小檗碱溶于溶剂a中,得到氢氧化小檗碱溶液;

5、s2:向所述氢氧化小檗碱溶液中加入甘草次酸,充分反应,反应结束后收集反应产物,即得甘草次酸小檗碱盐。

6、根据上述甘草次酸小檗碱盐的制备方法,优选地,步骤s2中,所述氢氧化小檗碱与甘草次酸的摩尔比为(0.5~2):1。

7、根据上述甘草次酸小檗碱盐的制备方法,优选地,所述溶剂a为有机溶剂时,步骤s2的具体操作为:向所述氢氧化小檗碱溶液中加入甘草次酸,氢氧化小檗碱与甘草次酸的摩尔比为(0.5~2):1,在40~60℃搅拌反应12~48h,反应结束后,反应液经去除溶剂a、干燥,得到甘草次酸小檗碱盐。更加优选地,所述氢氧化小檗碱与甘草次酸的摩尔比为1:1;所述反应温度为50℃,反应时间为12h;所述溶剂a为甲醇,所述去除溶剂a的方法为减压旋蒸。

8、根据上述甘草次酸小檗碱盐的制备方法,优选地,所述溶剂a为水时,步骤s2的具体操作为:向所述氢氧化小檗碱溶液中加入甘草次酸,氢氧化小檗碱与甘草次酸的摩尔比为(0.5~2):1,边加边搅拌,甘草次酸全部加入后,在40~60℃反应6~24h时间,反应结束后过滤,收集沉淀物,沉淀物经洗涤、干燥,得到甘草次酸小檗碱盐。更加优选地,所述氢氧化小檗碱与甘草次酸的摩尔比为1:1;所述反应温度为50℃,反应时间为24h。

9、根据上述甘草次酸小檗碱盐的制备方法,优选地,步骤s1中,所述氢氧化小檗碱的制备方法为:盐酸小檗碱溶于溶剂b中,得到盐酸小檗碱溶液;向所述盐酸小檗碱溶液中加入碱性离子交换树脂,混合,反应,反应结束后过滤,收集滤液,去除滤液中的溶剂b,真空干燥,得到氢氧化小檗碱。

10、根据上述甘草次酸小檗碱盐的制备方法,优选地,所述盐酸小檗碱与碱性离子交换树脂的交换比率为0.15mmol/g~1.5mmol/g。更加优选地,所述盐酸小檗碱与碱性离子交换树脂的交换比率为0.15mmol/g。

11、根据上述甘草次酸小檗碱盐的制备方法,优选地,所述碱性离子交换树脂在使用前需进行活化处理,所述活化处理的具体操作为:将碱性离子交换树脂加入碱液中进行浸泡处理,浸泡结束后洗涤;将洗涤后的碱性离子交换树脂加入溶剂c中进行浸泡处理,浸泡后烘干,得到活化碱性离子交换树脂。

12、根据上述甘草次酸小檗碱盐的制备方法,优选地,所述碱性离子交换树脂为amberlysttma26oh,所述碱液为氢氧化钠溶液。更加优选地,所述氢氧化钠溶液的浓度为5%。

13、根据上述甘草次酸小檗碱盐的制备方法,优选地,所述溶剂b、溶剂c均为有机溶剂;更加优选地,所述有机溶剂为甲醇、乙醇中的至少一种;最优选地,所述有机溶剂为甲醇。

14、根据上述甘草次酸小檗碱盐的制备方法,优选地,所述去除滤液中溶剂b的具体操作为:将滤液在40~70℃进行减压旋蒸。更加优选地,所述去除滤液中溶剂b的具体操作为:将滤液在50℃进行减压旋蒸。

15、根据上述甘草次酸小檗碱盐的制备方法,优选地,步骤s1中,所述氢氧化小檗碱的制备方法为:

16、将盐酸小檗碱溶解在溶剂d中,得到盐酸小檗碱溶液;向盐酸小檗碱溶液中加入氧化银进行反应,反应结束后过滤,得到氢氧化小檗碱溶液,去除氢氧化小檗碱溶液中的溶剂,得到氢氧化小檗碱。

17、根据上述甘草次酸小檗碱盐的制备方法,优选地,所述盐酸小檗碱与氧化银的摩尔比为1:(1~20);所述盐酸小檗碱与氧化银反应的反应温度为40~60℃,反应时间为6~24h。更加优选地,所述盐酸小檗碱与氧化银的摩尔比为1:5;所述小檗碱与氧化银反应的反应温度为50℃,反应时间为12h。

18、根据上述甘草次酸小檗碱盐的制备方法,优选地,所述溶剂d为水。

19、本发明第二方面提供了一种利用上述第一方面所述制备方法制备的甘草次酸小檗碱盐产品。

20、本发明第三方面提供了上述第二方面所述甘草次酸小檗碱盐产品在制备预防、治疗或/和缓解肝癌药物中的应用。

21、本发明第四方面提供了一种药物,所述药物用于肝癌预防、缓解或/和治疗肝癌,所述药物包括甘草次酸小檗碱盐纳米粒,所述甘草次酸小檗碱盐纳米粒是以上述第二方面所述的甘草次酸小檗碱盐产品为原料,通过纳米沉淀法制备得到。

22、根据上述的药物,所述甘草次酸小檗碱盐纳米粒制备方法的步骤如下:

23、a、将甘草次酸小檗碱盐溶于二甲基亚砜中,得到甘草次酸小檗碱盐溶液;

24、b、在超声条件下将所述甘草次酸小檗碱盐溶液滴加至吐温-80溶液中,得到混合液,将混合液离心、去上清,得到纳米粒;将纳米粒冷冻干燥,即得甘草次酸小檗碱盐纳米粒(bb-gands)。

25、根据上述的药物,优选地,所述甘草次酸小檗碱盐溶液中甘草次酸小檗碱盐的浓度为0.01g/ml。

26、根据上述的药物,优选地,所述吐温-80溶液的浓度为0.002g/ml。

27、根据上述的药物,优选地,所述超声的功率为240w。

28、根据上述的药物,优选地,所述药物为注射剂型。

29、本发明中通过氢氧化小檗碱与甘草次酸反应制备甘草次酸小檗碱盐的原理为:氢氧化小檗碱与甘草次酸中的羧酸根反应,脱水得到甘草次酸小檗碱盐。

30、与现有技术相比,本发明取得的积极有益效果为:

31、(1)本发明先通过盐酸小檗碱与离子交换树脂进行离子交换得到氢氧化小檗碱或将盐酸小檗碱与氧化银反应制备得到氢氧化小檗碱,然后再将氢氧化小檗碱与甘草次酸反应,生成甘草次酸小檗碱盐;与现有的制备方法相比,本发明甘草次酸小檗碱盐的制备方法具有甘草次酸小檗碱盐产率高(>90%),纯度高(>90%)的优点,其中,甘草次酸小檗碱盐的最高产率达到了96.78%,最高纯度达到了97.82%,远高于现有的制备方法。

32、(2)本发明制备的甘草次酸小檗碱盐能够通过纳米沉淀法制备成纳米颗粒(bb-gands),该纳米颗粒的粒径为307.8nm,zeta电位为-13.11±2.11mv,有利于bb-ga nds体内循环,同时bb-gands可以制备成注射剂型的药物;本发明进一步通过体外细胞实验和小鼠体内实验验证了bb-gands具有预防、缓解或/和治疗肝癌的作用,由于甘草次酸具有靶向性与直接跨膜递送的特性,因此,通过bb与ga的协同作用,使bb-gands具有肝癌细胞靶向性,极大地提高了bb-gands的对肝癌治疗的靶向性和治疗效果,而且bb-gands在体内具有长效缓释性能,无需额外载体,有效改善了盐酸小檗碱通过尾静脉注射的生物安全性。

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