丙型肝炎病毒的抑制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请根据美国法典第35条第119(e)款要求2012年7月3日提交的美国临时申 请序列号61/667806和2013年3月15日提交的美国临时申请序列号61/798524的权益。 通过引用将这两个申请的全部内容并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明公开了病毒复制的新小分子抑制剂、含有这些化合物的组合物以及包含这 些化合物给药的治疗方法。
【背景技术】
[0004] 丙型肝炎病毒（HCV)是黄病毒科家族内肝炎病毒属的成员，它是造成全世界慢 性肝病的主要原因（8〇761~、1等人，111印&如1.2000,32,98-112)。因此，目前抗病毒研 究的一个重要焦点是针对治疗人慢性HCV感染的改进方法的开发（Ciesek、S.，von Hahn T?和 Manns、MP.，Clin. Liver Dis.，2011，15, 597-609 ;Soriano、V.等人，J.Antimicrob. Chemother.，2011，66,1573-1686 ;Brody、H.，Nature 0utlook，2011，474，S1-S7 ;Gordon、 C. P.等人，J. Med. Chem. 2005,48,1-20 ;Maradpour、D.等人，Nat. Rev. Micro. 2007, 5， 453-463)〇
[0005] 慢性HCV感染患者的病毒学治愈难以达到，这是因为在慢性感染患者中每日病 毒生产量巨大并且HCV病毒具有很高的自发突变性（Neumann等人，Science 1998, 282， 103-7 ;Fukimoto 等人，Hepatology，1996, 24,1351-4 ;Domingo 等人，Gene 1985,40,1-8 ; Martell等人，J. Virol. 1992,66, 3225-9)。由于HCV具有遗传多样性并且它可表达为数个 不同的基因型和多种亚型，使得HCV治疗更为复杂。例如，目前HCV分为六种主要基因型 (命名为1-6)，多种亚型（命名为a、b、c等等），以及大约100个不同的病毒株（编号为1、 2、3等等）。
[0006] HCV的基因型1、2和3在世界范围内分布，并主要分布在美国、欧洲、澳大利亚和东 亚（日本、台湾、泰国和中国）。基因型4主要发现于中东、埃及和非洲中部，而基因型5和 6分别主要发现于南非和东南亚（Simmonds、P.等人，J Virol. 84:4597-4610, 2010)。
[0007] 核苷类似物利巴韦林与干扰素-a (IFN)联用可用于治疗人类的多个基因型慢性 HCV感染。但是，在患者中观察到的不同临床反应以及这种治疗方案的毒性限制了它的应 用。在利巴韦林和IFN治疗方案中加入HCV蛋白酶抑制剂（特拉匹韦或波普瑞韦）可大幅 度改善12周治疗后的病毒学应答（SVR12)率。但是，这一治疗方案目前仅批准用于基因型 1的患者，并且毒性和其他副作用还不清楚。
[0008] 由于抗病毒药物对不同基因型的活性不同，已证明使用直接作用性抗病毒药物治 疗多种基因型的HCV感染具有挑战性。HCV蛋白酶抑制剂对HCV基因型2和3的体外活性 通常不如对基因型1的效果好（参见，例如Summa、V.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2012,56,4161_4167，表 1 ;Gottwein、J.等人，Gastroenterology，2011， 141,1067-1079)。因此，对于HCV不同基因型的临床疗效经证明也有很大差异。例如，对HCV 基因型1和2极为有效的疗法可能对基因型3的疗效有限或是没有临床疗效。（Moreno、 C.等人，Poster 895,61st AASLD Meeting，Boston，MA，USA，Oct. 29-Nov. 2、2010 ;Graham、 F.等人，Gastroenterology，2011，141,881-889 ;Foster，G.R.等人，EASL 45th Annual Meeting, April 14-18, 2010, Vienna, Austria)。在一些情况下，抗病毒药物对基因型1具 有良好的临床疗效，但对基因型2和3疗效较弱且差异更大。（Reiser、M.等人，Ifepatology， 2005,41，832-835)。为了克服在基因型3患者中降低的疗效，可能需要使用大幅度升高的 抗病毒药物剂量以达到病毒载量大量下降（Fraser、IP等人，Abstract#48，HEP DART 2011， Koloa, HI,December 2011)〇
[0009] 还需要受病毒耐受性影响较小的抗病毒药物。例如，在HCV蛋白酶的155和168 位点上的耐受性突变通常会导致HCV蛋白酶抑制剂的抗病毒效力大幅度下降（Mani、N. Ann Forum Collab HIV Res.，2012，14，-8 ;Romano、KP等人，PNAS，2010,107,20986-20991 ;Lenz 0, Antimicrobial agents and chemotherapy,2010,54,1878-1887)〇
[0010] 鉴于当前HCV疗法的局限性，需要开发更为有效的抗HCV疗法。提供可有效治疗 多种HCV基因型和亚型的疗法也是十分有用的。
【发明内容】
[0011] 本发明公开了抑制丙型肝炎病毒（HCV)NS3蛋白酶的新化合物。在某些实施方案 中，公开的化合物可抑制丙型肝炎病毒的多种基因型。这些化合物可有效治疗HCV感染及 相关症状。
[0012] 在一个实施方案中，提供了式（IV)的化合物或其立体异构体、或立体异构体混合 物、或药学上可接受的盐：
[0013]
【主权项】
1. 式（IV)的化合物，或其立体异构体、或立体异构体混合物、或药学上可接受的盐： 其中：
J是C1-C4烷基或C 3-C6碳环基，其中C i-C；烷基或C 3-(：6碳环基被1-4个卤素、-0H、芳基 或氰基可选取代；
I是通过两个相邻的碳与L和式IV的化合物的其余部分相连的(： 3-(：5亚碳环基，其 中所述C3-C5亚碳环基被C「C4烧基、C代烧基、齒素、-OH或氰基可选取代，或是_ !是
通过两个相邻的碳与L和式IV的化合物的其余部分相连的C5-C8双环亚碳环基，或通过两 个相邻的碳与L和式IV的化合物的其余部分相连的(：3-(：6亚碳环基，其中所述C 3-C6亚碳环 基被C1-C4烷基或C ^C3卤代烷基可选取代； L是C3-C6亚烧基、C 3-〇6亚烯基或-(CH 2) 3-环丙烯基-，被1_4个齒素、-OH或氰基可选 取代； Q是C2-C4烧基或C 3_C6碳环基，被C i_C3烧基、齒素、-OH或氰基可选取代； E是C1-C3烧基或C 2_C3烯基，被1-3个1?素可选取代； W是H、-OH、-0 (C1-C3)烷基、-0 (C1-C3)卤代烷基、卤素或氰基；和 浐是!1或C1-C3烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合物，或药学上可 接受的盐，其中J是C1-C 3烷基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合物，或药学上可 接受的盐，其中J是甲基或乙基。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合物， 或药学上可接受的盐，其中1
I是通过两个相邻的碳与L和式IV的化合物的其余部分相连 的C3-C6M碳环基，其中所述C 3-C6亚碳环基被C「C4烷基或C「C肩代烷基可选取代。
5. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合物， 或药学上可接受的盐，其中
是通过两个相邻的碳与L和式IV的化合物的其余部分相连 的C3-C6M碳环基，其中所述C 3-(：6亚碳环基被甲基、乙基或三氟甲基可选取代。
6. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合物， 或药学上可接受的盐，其中
I是环丙烯基。
7. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合物， 或药学上可接受的盐，其中
是通过两个相邻的碳与L和式IV的化合物的其余部分相连 的C6-C8桥接双环亚碳环基或C 6-C8稠合双环亚碳环基。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合物， 或药学上可接受的盐，其中L是被1-4个卤素取代的(： 3-(：6亚烷基。
9. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合物， 或药学上可接受的盐，其中L是被两个卤素取代的(： 5亚烷基。
10. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合 物，或药学上可接受的盐，其中L是(：3-(： 6亚烷基。
11. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合 物，或药学上可接受的盐，其中L是(：5亚烷基。
12. 根据权利要求8或9所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合物，或药学 上可接受的盐，其中卤素各自是氟。
13. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合 物，或药学上可接受的盐，其中Q是叔丁基或(： 5-(：6碳环基。
14. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合 物，或药学上可接受的盐，其中Q是叔丁基。
15. 根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合 物，或药学上可接受的盐，其中E是被1-3个卤素原子可选取代的C 1-C3烷基。
16. 根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合 物，或药学上可接受的盐，其中E是二氟甲基。
17. 根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合 物，或药学上可接受的盐，其中W是氢、-O (C1-C3)烷基、卤素或氰基。
18. 根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合 物，或药学上可接受的盐，其中W是甲氧基。
19. 根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合 物，或药学上可接受的盐，其中Z2a是氢或甲基。
20. 根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其立体异构体，或立体异构体化合 物，或药学上可接受的盐，其中223是甲基。
21. 式Iva的化合物，或其立体异构体、或立体异构体混合物、或药学上可接受的盐：
22. 式IVb的化合物，或其药学上可接受的盐：
23. 式IVc的化合物，或其立体异构体、或立体异构体混合物、或药学上可接受的盐：
24. 式IVd的化合物，或其药学上可接受的盐：
25. 式IVe的化合物，或其立体异构体、或立体异构体混合物、或药学上可接受的盐：
26. 式IVf的化合物，或其药学上可接受的盐：
27. 式IVg的化合物，或其立体异构体、或立体异构体混合物、或药学上可接受的盐：
28. 式IVh的化合物，或其药学上可接受的盐：
29. 式（I)的化合物，或其立体异构体、或立体异构体混合物、或药学上可接受的盐：
A是-C (O) -、-S (O) 2-、6-10兀亚芳基、5-10兀亚杂芳基或4 -10兀亚杂环基，其中任意 所述亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基被1-4个Z1基团可选取代； M 是键、C1-C6亚烷基、-0-或-N (R 16)-; R1是H或F ; R3、R4和R