治疗线粒体疾病的色满衍生物的制作方法
【专利说明】治疗线粒体疾病的色满衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及人类和动物疾病以及化妆品领域。本发明尤其涉及如Trolox?衍生物 的化合物，以用于治疗与线粒体功能障碍或线粒体缺陷（mitochondrial deficiencies)相 关的病况（包括引起线粒体功能障碍的药物副作用），和用于治疗肿瘤疾病以及用于抗皮 肤老化的化妆品应用。
【背景技术】
[0002] 线粒体为构成细胞"动力车间（powerhouses) "的基本细胞器。这些细胞器的缺 陷常常导致具有高能量需求的器官（例如，肌肉和大脑）的各种严重的代谢性疾病。这被 认为是最常见的先天性代谢异常群（其发生率为5000个人中至少有1个）。而且，因为线 粒体触发程序性细胞死亡（细胞凋亡），这些细胞器的缺陷所带来后果远超这些疾病，由此 引起了我们的注意并涉及到了癌症和神经退行性疾病领域如已证实的阿尔茨海默症和帕 金森症。许多常用药物（如NRTIs、某些抗生素和抗癫痫药物）能够引起线粒体功能障碍。 目前，还没有有效的治疗手段能用于治疗或改善这些疾病状况。
[0003] 线粒体的主要作用之一是氧化磷酸化（0XPH0S)。三磷酸腺苷（ATP)分子在细胞中 充当能量"货币"或能量载体，真核细胞从线粒体进行的生物化学过程获得它们主要的ATP， 包括柠檬酸循环，即从氧化型NAD+产生还原型NADH+H+，且在0XPH0S期间，NADH+H+重新氧化 为NAD+。通过NADH+H+的氧化释放的电子穿梭于一系列被称作线粒体呼吸链的蛋白质复合 物（复合物I、复合物II、复合物III和复合物IV)。这些复合物嵌入线粒体的内膜。处于 链末端的复合物IV将电子转移至氧气，将氧气还原成水。将这些电子穿越所述复合物时释 放的这些能量用于产生跨越线粒体内膜的质子梯度，由此产生跨越该内膜的电化学势。另 一蛋白质复合物，复合物V (不直接与复合物I、II、III和IV关联）利用通过电化学梯度储 存的能量将ADP转化为ATP。
[0004] 在20世纪80年代后期人们已经意识到线粒体功能障碍对人类疾病的作用，当 时发现母系遗传点突变以及发育期间自发性缺失与罕见的神经系统综合征有关联。线粒 体功能障碍引起了各种疾病状态。一些线粒体疾病是由线粒体基因组的突变或缺失引起 的。如果细胞中线粒体的阈值比例有缺陷，以及如果这样阈值比例的组织细胞中存在缺陷 的线粒体，将导致组织症状或器官的功能障碍。实际上任何组织都可能受到影响，并可能 出现多种症状，只是症状程度取决于所涉及的不同组织。线粒体疾病的一些例子为弗里德 赖希共济失调（FRDA，Friedreich's ataxia)、Leber氏遗传性视神经病变（LHON，Leber's Hereditary Optic Neuropathy)、显性视神经萎缩（DOA，dominant optic atrophy)， 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS，mitochondrial myopathy, encepha lopathy，lactacidosis, and stroke)，肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维（MERRF，Myoclonus Epilepsy Associated with Ragged-Red Fibers)综合征、Leigh综合征和氧化磷酸化障碍 (oxidative phosphorylation disorders)。多数线粒体疾病涉及儿童，并表现出加速老化 的迹象和症状，包括神经退行性疾病、中风、失明、听力障碍、糖尿病和心脏衰竭。
[0005] 可用于患有这些线粒体疾病的患者的治疗非常少。药物艾地苯醌（CoQ ltl变体） 已被批准用于治疗弗里德赖希共济失调（B6nit等，2010, Trends Mol Med，16:210-7; Klopstock 等，2011，fcain，134:2677-86)。另一种化合物，MitoQ1(l (辅酶）已被提议用 于治疗线粒体疾病（US7，179,928)，但还未报道Mit〇Q1(l的临床结果。已开发出患有涉及 Ullrich 先天性肌营养不良症（Ullrich' s congenital muscular dystrophy)和 Bethlem 肌病（Bethlem' s myopathy)的第二线粒体疾病的成功治疗策略。这些肌肉疾病的致病机 理涉及到线粒体通透性转换孔的不适当开放。这种行为可在采用了渗透性过渡孔隙脱敏剂 CSA(permeability-transition-pore desensitizer CSA)治疗的患者中得以避免（环抱素 A ;Angelin 等，2007, Proc Natl Acad Sci U S A，104:991-6 ;Merlini 等，2008, Proc Natl Acad Sci U S A，105 :5225-9)。
[0006] 有关线粒体疾病的当前的临床试验的综述可以在网上找到（www. clinicaltrials.gov/ct2/results? term = mitochondrial+disease);这些包括用于治 疗肌无力和线粒体疾病的CoQlO、用于MELAS的膳食补充剂（dietary supplements)、用于 线粒体疾病的EPI-743、用于肥胖症的人类生长激素、用于糖尿病的营养治疗、用于糖尿病 的吡格列酮、用于MELAS的艾地苯醌和用于线粒体三功能蛋白缺乏症的维生素E。
[0007] W02012/019032公开了通过给药维生素K类似物以治疗、预防或抑制与线粒体疾 病相关的症状的方法，和/或调节、正常化或增强一种或多种能量生物指标的一种或多种 能量的方法。
[0008] W02012/019029公开了通过给药萘醌及其衍生物以治疗、预防或抑制与线粒体疾 病相关的症状的方法，和/或调节、正常化或增强一种或多种能量生物指标的一种或多种 能量的方法。
[0009] Distelmaier 等（Antioxid Redox Signal. 2012，Junel3 (in press)，PMID 22559215)公开了 Tr〇l〇X?(6-羟基-2, 5, 7, 8-四甲基色满-2-羧酸）在健康人体皮肤成 纤维细胞培养中降低了 R0S的水平、增长了线粒体融合蛋白介导的线粒体成丝（increased mitofusins-mediated mitochondrial filamentation)水平和线粒体复合物 I 的表达水 平、柠檬酸合成酶和0XPH0S酶的活性和细胞02的消耗。
[0010] 然而，本领域仍对调节线粒体功能的有效手段有所需求以使其能用于治疗线粒体 疾病和/或与线粒体功能障碍相关的病况，以及用于治疗肿瘤疾病或化妆品应用。
【发明内容】
[0011] 本发明的第一方面涉及一种通式（I)所示的化合物：
[0012] 12 其中，
【主权项】
1. 一种通式（I)所示的化合物： _其中，
-L为含有1-10个任选取代的选自碳、氮和氧的骨架原子的连接子； -R1和R2各自独立地选自氢和C ^C6的烷基，或者R 1和R2连在一起形成在酰胺氮原子 和阳离子的氮原子之间的第二连接子，或者R1与连接子L上的骨架原子相连形成环结构， 和/或R2与连接子L上的骨架原子相连形成环结构；以及 -R3选自氢和(^-(：6的烷基，其中，所述烷基可以被一个或多个卤素原子或（卤代）烷 氧基取代，或者当所述阳离子的氮原子为亚胺基的一部分时，R3不存在； -R4选自氢和(^-(：6的烷基，其中，所述烷基可以被一个或多个卤素原子或（卤代）烷 氧基取代；且 -Γ为药学上可接受的阴离子。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中， -L = - (CH2)2 - (L1)，R1 - R2= - (CH2)2 - (L1)，R3= H，R4= H，X = Cl ;或 -L = - (CH2)2 - (L1)，R1= H，R2= H，R3= H，R4= H ;X = Cl ;或 -L = - (CH2)2NHC(O)CH2 - (L2)，R1= H，R2= H，R3= H，R4= H ;X = Cl ;或 -L = -(CH2)3 - (L3)，R1= H，R2= H，R3= H，R4= H ;X = Cl ;或 -L = - (CH2)2NHC(NH2) = (L4)，R1= H，R2= H，R 3 =不存在，R4= H ;X = TFA ;或 -L = - (Ch2)2NHC(O)CH2NHC(NH2) = (L5)，R1= H，R2= H，R3=不存在，R4= H ;X = TFA ;或 -L = - (CH2)3NHC(NH2) = (L6)，R1= H，R2= H，R 3 =不存在，R4= H ;X = TFA ;或 -L = -(CH2)3 - (L3)，R1= H，R2= Me，R3= Me，R4= Me ;X = I ;或 -L = -(CH2)2 - (L1)，R1= H，R2= Me，R3= Me，R4= Me ;X = I ;或 -L = -(CH2)2NHC(Me) = (L7)，R1= H，R2= H，R3 =不存在，R4= H ;X = Cl ;或 -L = -(CH2)2NHC(O)CH2NHC(Me) = (L8) ,R1=H,R2= H，R3 =不存在，R4=H ;X = Cl; 或 -L = -(CH2)3NHC(Me) = (L9)，R1= H，R2= H，R3 =不存在，R4= H ;X = Cl ;或 -L = - (CH2)2NRrC(NH2) = (L10)，R1 -R1' = - (CH2)2 - (L1)，R2= H，R 3 =不存在，R4 = H ;X = TFA ;或 -L = -C(CO2H) (CH2)3 - (Ln)，R1= H，R2= H，R3= H，R4= H ;X = Cl ;或 -L = -C(CO2H) (CH2)3NHC(NH2) = (L12)，R1= H，R2= H，R3 =不存在，R4= H ;X = Cl ; 或 -L = -C(CO2H)CH2 - (L13)，R1= H，R2= H，R3= H，R4= H ;X = Cl ;或 -L = -C(CO2H) (CH2)2 - (L14)，R1= H，R2= H，R3= H，R4= H ;X = Cl ;或 -L = -C(CO2H) (CH2)3 - (L15)，R1= H，R2= H，