取代的1,5-苯并二氮杂*酮化合物的制作方法
【专利说明】取代的1,5-苯并二氮杂草酮化合物
【发明内容】
[0001] 一般而言,本发明涉及用作Notch抑制剂的苯并二氮杂罩酮化合物。本发明进一 步涉及药物组合物,其包含可用于治疗与Notch途径相关的病状(如癌症及其他增殖性疾 病)的本发明的至少一种化合物。 现有技术
[0002] Notch信号传导参与各种细胞过程,如细胞命运特化、分化、增殖、凋亡及 血管生成。(Bray,NatureReviewsMolecularCellBiology, 7:678-689(2006); Fortini,DevelopmentalCell, 16:633-647 (2009))。Notch蛋白为单程异源二聚体跨膜 分子。Notch家族包括4种受体NOTCH1至4,其在结合至来自DSL家族(S-样1、3、4和 Jagged1及2)的配体后变为活化。
[0003] NOTCH的活化及成熟需要一系列加工步骤,包括由Y分泌酶(即含有早老素1或 早老素2、纳卡斯特罗因(nicastrin)、APHl及PEN2的多蛋白蛋白复合物)介导的蛋白水解 切割步骤。一旦切割NOTCH后,自膜释放NOTCH细胞内结构域(NI⑶)。所释放的NI⑶易位至 核,在该核中其与CSL家族成员(RBPSUH、"无毛基因抑制因子(suppressorofhairless)" 及LAG1)协作起转录活化子的作用。NOTCH靶基因包括HES家族成员,例如HES-1。HES-1起 到基因的转录抑制子的作用,例如ffiRPl(亦称为ffiY2)、HERP2 (亦称为HEY1)及HATH1 (亦 称为AT0H1)。
[0004] Notch途径的异常活化有助于肿瘤生成。Notch信号传导的活化参与各种实 体肿瘤(包括卵巢癌、胰腺癌以及乳癌)及血液肿瘤(例如白血病、淋巴瘤及多发性 骨髓瘤)的发病机制。Notch抑制的作用及其治疗各种实体及血液肿瘤的效用阐述于 Miele,L?等,CurrentCancerDrugTargets, 6:313-323 (2006) ;Bolos,V?等,Endocrine Reviews, 28: 339-363 (2007) ;Shih,I-M?等,CancerResearch, 67:1879-1882 (2007); Yamaguchi,N?等,CancerResearch,68:1881-1888(2008) ;Miele,L.,ExpertReview AnticancerTherapy,8:1197-1201(2008) ;Purow,B.,CurrentPharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009) ;Nefedova,Y.等,DrugResistance Updates, 11:210-218(2008) ;Dufraine,J?等,Oncogene, 27:5132-5137 (2008);及Jun,H. T?等,DrugDevelopmentResearch, 69:319-328 (2008)中。
[0005] 仍需要可用作Notch抑制剂且具有足够代谢稳定性以提供有效的药物暴露水平 的化合物。此外,仍需要用作Notch抑制剂的可向患者经口或经静脉内给药的化合物。
[0006] 美国专利第7, 053, 084B1号公开用于治疗神经病症如阿兹海默氏病 (Alzheimer'sDisease)的琥拍酰基氨基苯并二氮杂草化合物。该参考文献公开这些琥 珀酰基氨基苯并二氮杂草化合物抑制Y分泌酶活性及与类淀粉蛋白的神经沉积物形成相 关的类淀粉前体蛋白加工。
[0007] 申请人已发现具有作为Notch抑制剂的活性且具有足够代谢稳定性以在静脉内 或经口给药时提供有效的药物暴露水平的强效化合物。提供这些化合物用作具有对其可成 药性甚为重要的期望稳定性、生物可用度、治疗指数及毒性值的药物。
【发明内容】
[0008]
[0009] 本发明藉由提供用作Notch信号传导途径的选择性抑制剂的1,5-苯并二氮杂蕈 酮化合物来满足前述需求。
[0010] 本发明亦提供包含药学上可接受的载体;及至少一种式(I)化合物的药物组合 物。
[0011] 本发明亦提供治疗与Notch受体的活性相关的疾病或病症的方法,该方法包含向 哺乳动物患者给药至少一种式(I)化合物。
[0012] 本发明亦提供用于制造式(I)化合物的方法及中间体。
[0013] 本发明亦提供用于疗法的式(I)化合物。
[0014] 本发明亦提供式(I)化合物用于制造治疗癌症的药物的用途。
[0015] 式(I)化合物及包含这些化合物的组合物为Notch抑制剂,可用于治疗、预防或治 愈各种Notch受体相关病状。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防多种医疗领 域中的疾病或病症(如癌症)或减缓其进展。
[0016] 随着本公开内容的继续将以展开形式阐述本发明的这些及其他特征。
[0017] 发明详述
[0018] 本发明的第一方面提供至少一种式(I)化合物或其至少一种前药:
【主权项】
1. 式(I)化合物:
其中: Ri为-CH2CH2CF3; 尺2为-CH2CH2CF3、-邸2(环丙基),或苯基; Rs为H或-CH3; 环A为苯基或化巧基; 各R。独立地为F、C1、-CN、-CHF2或环丙基; 各Rb独立地为F、C1、-CN、-CH3、-CHF2、-CFs或环丙基;y为零、1或2;和 Z为零、1或2。
2. 权利要求1的化合物,其中R3为H。
3. 权利要求1的化合物,其中R3为-CH2CH2CF3。
4. 权利要求1的化合物,其中R2为-CH2(环丙基)。
5. 权利要求4的化合物,其中R2为苯基。
6. 权利要求1的化合物,其中环A为苯基。
7. 权利要求1的化合物,其中环A为化巧基。
8. 权利要求1的化合物,其选自;(2R,3巧-N-((3S)-6-氯-1-(3-环丙基苯基)-4-氧 代-2,3,4,5-四氨-姐-1,5-苯并二氮杂草-3-基)-2,3-双化3,3-兰氣丙基)龍巧 酉先胺(1) ; (2R, 3R) -N- ((3S) -1- (3-氯基苯基)-6-(二氣甲基)-4-氧代-2, 3, 4, 5-四 氨5-苯并二氮杂草-3-基)-3-苯基-2- (3, 3, 3-二氣丙基)龍巧醜胺(2); (2R, 3S) -N- ((3S) -1- (3-氯苯基)-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮杂草 -3-基)-2, 3-双化3, 3-兰氣丙基)龍巧酉先胺(3) ; (2R, 3S) -N- ((3S) -1- (4-氯苯 基)-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨-1H-1,5-苯并二氮杂草-3-基)-2, 3-双化3, 3-S 氣丙基)龍巧醜胺(4) ; (2R,3S) -N- ((3S) -1- (3-环丙基苯基)-4-氧代-2, 3, 4, 5-四 氨5-苯并二氮杂卓-3-基)-2, 3-双化3, 3-二氣丙基)龍巧酉先胺巧); (2R, 3S) -N- ((3S) -1- (4-氣苯基)-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮杂草 -3-基)-2, 3-双化3, 3-兰氣丙基)龍巧酉先胺(6) ; (2R, 3S) -N- ((3S) -1- (3-氯苯 基)-6-环丙基-4-氧代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二氮杂卓-3-基)-2, 3-双 (3,3,3-兰氣丙基)龍巧酉先胺(7);(2R,3R)-N-((3S)-6-氯基-4-氧代-l-(3-(兰氣甲 基)苯基)-2,3,4,5-四氨苯并二氮杂草-3-基)-3-苯基-2-(3,3,3-S 氣丙基)龍巧酉先胺巧);(2R, 3R) -N- ((3S) -1- (3-氯-5-氛基苯基)-6-(二氣甲 基)-4-氧代-2,3,4,5-四氨-姐-1,5-苯并二氮杂草-3-基)-3-苯基-2-(3,3,3-兰 氣丙基)龍巧酉先胺巧);(2R, 3S) -N- ((3S) -1- (3-氯基苯基)-6-(二氣甲基)-4-氧 代-2, 3, 4, 5-四氨5-苯并二