甘油磷脂酰胆碱的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及甘油磷脂酰胆碱的制备领域，具体地，涉及一种甘油磷脂酰胆碱的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 磷脂是含磷酸根的类脂化合物的总称，广泛分布于自然界中。几乎所有的细胞中 都含有磷脂，它是细胞膜的基本组成成分，是重要的生命物质。目前，商品磷脂一般是从 大豆中提取的，其中磷脂的组成主要有磷脂酰胆碱（PC)、磷脂酰乙醇胺（PE)、磷脂酰肌醇 (PI)、磷脂酰丝氨酸（PS)、磷脂酸（PA)等。大豆磷脂除具有生理活性外，还具有乳化、速 溶、润湿、分散、抗氧化、增溶等特性，被广泛应用于食品、医药、化妆品、纺织、制革、饲料等 领域。由于分子结构的关系，磷脂在某些方面的应用具有局限性。为了改善磷脂的性能，拓 宽磷脂的应用领域，生产特殊需要的磷脂产品，需要对天然磷脂产品进行加工改性。
[0003] 甘油磷脂酰胆碱是磷脂酰胆碱（PC)分子上的两个脂肪酰基完全被水解掉的产 物，它具有显著的稳定脑部认知能力的作用，甚至可以修复早期老年失智症患者部分已受 损的认知能力。不像那些抑制乙酰胆碱分解的药物，GPC是刺激机体产生新的磷脂酰胆碱。 动物研宄显示，GPC可以预防记忆力的丧失。在实验条件控制的对照组比较之后发现，被喂 食GPC鼠龄较大的老鼠，其脑部专司记忆力及学习能力的海马区域中，神经连接的损失较 少。科学家Kidd PM根据一篇对于13个临床实验报告的回顾评论，归纳得出：在针对4, 054 个老年记忆力丧失，或中风或轻微中风，所引起的血管性失智的病患上，GPC可以持续改善 脑部的记忆及注意力，即使在多种的实验测试环境，它仍能显著的改善病人的临床症状。
[0004] 此外，GPC通过对神经生长因子的作用，可以保护及增进神经间的传导。神经生长 因子接受器会因老化而减少，而GPC可以促进其生长，修复，而且可以增加神经生长因子接 受器在小脑皮质（Cerebellar Cortex，它是脑中控制动作协调的区域）中的表现。GPC通 过不同的机制激发神经传导物质6八1^(丫-31]1；[110131^71'；[03(^(1，丫氨基丁酸）的释放，使脑 细胞得到更多的GABA。而老年人脑部的GABA含量的下降，会造成认知能力受损，导致失智 症，抑郁症，以及精神病等常见的脑部退化症状的发生，如阿兹海默症和亨丁顿舞蹈症。
[0005] 目前，国内对GPC可见文献的报道极少，而国外对GPC的研宄给予了高度关注，并 对其临床基础应用开展了大量的研宄。Canal N等研宄表明，年轻健康人服用GPC具有提 高其注意力、记忆力及认知能力的作用。Parnetti L等（2001)研宄表明对于脑环境恶化 及患有阿兹海默症的患者，服用GPC后具有显著的改善记忆力减退的效果。Aguglia E等 (1993)、Barbagallo Sangiorgi G 等（1993)、Tomasina C 等（1994)研宄表明对于脑中风 及脑损伤患者服用独特疗效。Ceda GP等（1994)研宄表明，GPC具有复苏老年人激素功能 的作用。Sannita WG(1993)在年龄50多岁的人群中开展了一项"年龄伴随记忆力减退"的 研宄表明，服用GPC具有提高记忆力的功能。Abbati C等（1993)、Sicurella L等（1991)、 Sicurella L等（1990)在对65岁人群的临床研宄表明，GPC具有提高胆碱连接神经的反应 时间及视觉皮层表现有关的多巴胺功能途径。Di Perri R等（1991)、Frattola L等（1991) 等（1992)、Muratorio A 等（1993)、Paciaroni E 等（1991)、Ban TA 等（1992)、Palleschi M等（1993)等相继开展研宄表明GPC提高了整体临床症状，包括认知能力、情绪症状和体外 症状例如疲劳、头晕。Ban TA 等（1991)、Palleschi M 等（1992)、Schettini G 等（1993)、 Parnetti L等（1993)相继开展研宄表明GPC对于治疗阿兹海默症具有重要改善作用。 Aguglia E 等（1993)、Barbagallo Sangiorgi G 等（1994)、Tomasina C 等（1996)、Gambi D等（1993) Xonsoli D (1994)相继开展研宄表明GPC对于治疗脑中风具有重要改善作用。 de Moliner P等（1993)对健康的年轻志愿者口服GPC进行了研宄，十小时后，发现GPC能 够很好的被吸收和明显增加了胆碱的离子水平。Tserng K-Y等（2004)研宄认为GPC是体 内合成PC极为重要的前体物质。Ferraro L等（1996)研宄认为GPC也支持其他信号体系 例如多巴胺、降肾上腺素和GABA功能。
[0006] 甘油磷脂酰胆碱（GPC)是胆碱来源，具有良好的改善记忆和认知功能，它能穿过 血脑屏障，是乙酯酰胆碱和磷酸卵磷脂合成的胆碱源。多项研宄表明，GPC能改善认知功能， 并且有较好的耐受性并在改善心理功能，神经系统观念和记忆力方面起着重要作用。它是 一种重要的神经递质和磷脂前体，对脑血管具有保护作用。在一项对55-65岁男性老年器 质性脑综合征患者进行的为期12周的随机的同剂量甘油磷脂酰胆碱和奥拉西坦疗效的比 较研宄中，表明两者都有很好的耐受性，无病人因不良反应而出现停止治疗的现象。奥拉西 坦在维持治疗中疗效起效快，但随着治疗的停止药效快速的衰退；甘油磷脂酰胆碱起效慢， 但疗效更持久，停止治疗8周后与8周治疗期间的临床疗效一致。从国外多年的临床疗效 来看，甘油磷脂酰胆碱在治疗颅脑损伤及老年痴呆方面都有很好的疗效，且副作用小。
[0007] 在欧洲，治疗阿兹海默症的药物"Gliation"，其主要活性成分就是GPC。GPC的药 效，较易为病患所接受，而且副作用较少。
[0008] 国内关于该产品的研宄报告很少，主要的制备路线有以下几种：
[0009] 1、天然提取
[0010] 以天然大豆磷脂为原料，水解后，过柱精制得到产品。该路线工艺简单，来源丰富， 但由于磷脂中磷脂酰胆碱含量偏低，造成最终成本偏高，而且水解过程中容易造成手性结 构消旋，致使产品旋光度不合格。
[0011] 2、全合成路线
[0012] 路线一（三步反应）：
[0013]
[0014] 路线二（二步反应）：
[0015]
[0016] 以上路线工艺复杂，手性中间体成本偏高，在手性中间体开环过程中，也容易产生 消旋。
[0017] 因此，提供一种制备方法简单，合成率高，大大降低生产成本的甘油磷脂酰胆碱的 制备方法是本发明亟需解决的问题。
【发明内容】
[0018] 针对上述现有技术，本发明的目的在于克服现有技术中甘油磷脂酰胆碱从天然物 质中提取时往往由于磷脂中磷脂酰胆碱含量偏低，造成最终成本偏高，而且水解过程中容 易造成手性结构消旋，致使产品旋光度不合格等问题，同时传统的合成方法工艺复杂，成本 较高的问题，从而提供一种制备方法简单，合成率高，大大降低生产成本的甘油磷脂酰胆碱 的制备方法。
[0019] 为了实现上述目的，本发明提供了一种甘油磷脂酰胆碱的制备方法，其中，所述制 备方法包括：
[0020] 1)将如式（I)所示的化合物和无水碳酸钠混合，制得混合物Ml ;
[0021] 2)将混合物Ml和（R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇置于无水乙醇中回流，得到混合物 M2 ；
[0022] 3)将混合物M2稀释5-10倍后流经第一离子交换树脂，得到混合物M3 ;
[0023] 4)将混合物M3稀释2-4倍后流经第二离子交换树脂，得到混合物M4 ;
[0024] 5)将混合物M4用浓度为70-90重量％的乙醇洗涤后得到混合物M5 ;
[0025] 6)将混合物M5用蒸馏水洗涤后得到混合物M6 ;
[0026] 7)将混合物M6流经第三离子交换树脂后过滤取滤液，制得甘油磷脂酰胆碱；
[0027]
[0028] 其中，R 为 Ca2+或 Mg2+。
[0029] 通过上述技术方案，本发明将如式（I)所示的化合物与无水碳酸钠混合后制得混 合物M1，而后将混合物Ml与（R)-(-)_3-氯-1，2-丙二醇置于无水乙醇中进行回流，将回流 后制得的混合物M2经稀释一定倍数后流经第一离子交换树脂，而后再稀释另一倍数后流 经第二离子交换树脂，最后再用乙醇及蒸馏水洗涤后再流经第三离子交换树脂，进而使通 过这种方式制得的甘油磷脂酰胆碱的制备方法不仅简单，且得到的产物纯度高，大大节省 了生产成本，提高了生产效率。
[0030] 本发明的其他特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细