酰胺化合物的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及将1，5, 7-三氮杂双环[4. 4. 0]癸-5-烯作为酰胺化剂使用的有效的 酰胺化合物的制造方法。
【背景技术】
[0002] 以往，作为由下式（1)所示的羧酸化合物或酯化合物和NHR3R4所示的化合物制造 下式（2)所示的酰胺化合物的方法，已知在专利文献1中记载的方法。
[0003]
[0004][式中，Z1表示硝基或保护氨基，R2表示氢原子、甲基、乙基、叔丁基、苄基或作为甲 娃烷基保护基的叔丁基-甲基甲娃烷基等，1表不0~3的整数，n表不1或2。R3、R4相同 或不同，表示氢原子、可以具有饱和杂环基或不饱和杂环基作为取代基的碳原子数1~6的 烷基，或者R 3与R4和与它们结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基。]
[0005] 即，公开了以下方法：对于例如R2为甲基、乙基等的包含酯基的化合物（1)，将该 酯基脱保护后，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐等酰胺化剂，使其与 NHR 3R4所示的胺反应，由此制造酰胺化合物。但是，以现有的制造方法进行大规模生产制造 时，反应生成物的分离等方面存在问题。
[0006] 另一方面，已知相对于另外的具有酯基的基质，使用30mol %的1，5, 7-三氮杂双 环[4. 4. 0]癸-5-烯的酰胺化反应(非专利文献1)。
[0007] 现有技术文献
[0008] 专利文献1:国际公开2010/104024号公报
[0009]非专利文献I:TetrahedronLett. 2007,No.48, 3863-3866
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供一种制造酰胺化合物的方法，该方法通过缩短反应工序 数、减少酰胺化剂，从而减少废液和二氧化碳的排出量，由此减轻对环境的影响，减轻操作 人员对化学物质的暴露量，并降低成本，并且以高收率再现性良好地制造目的酰胺化合物。
[0011] 本发明的发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，在式（1)所示的 化合物和NHR3R4所示的胺化合物的酰胺化反应中，作为酰胺化剂优选使用优选0. 05~0. 1 当量的1，5, 7-三氮杂双环[4. 4. 0]癸-5-烯，由此，能够减少反应工序数和酰胺化剂，从而 减少废液和二氧化碳的排出量，由此减轻对环境的影响，减轻操作人员对化学物质的暴露 量，并实现成本的降低，并且能够以高收率再现性良好地制造酰胺化合物，从而完成了本发 明。
[0012] 即，本发明提供以下的酰胺化合物的制造方法。
[0013] [ 1]一种式（2)所示的化合物或其盐的制造方法，其包括在溶剂中使作为酰胺化剂 的1，5, 7-三氮杂双环[4. 4. 0]癸-5-烯与式（1)所示的化合物或其盐和NHR3R4所示的化 合物作用，进行酰胺化反应的工序，
[0014]式（1):
[0015]
[0016][式中，Z1表示硝基或保护氨基，R2表示氢原子、甲基、乙基、叔丁基、苄基或作为甲 娃烷基保护基的叔丁基-甲基甲娃烷基等，1表不0~3的整数，n表不1或2。]
[0017] 式（2):
[0018]
[0019][式中，Z1、l、n与上述定义相同，R3、R4相同或不同，表示氢原子、可以具有饱和杂 环基或不饱和杂环基作为取代基的碳原子数1~6的烷基，或者R 3与R4和与它们结合的氮 原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基。]
[0020] [2]如[1]中记载的制造方法，Z1表示硝基，R3与R 4和与它们结合的氮原子一起 形成吗啉代基，R2表示氢原子、甲基、乙基、叔丁基、苄基，1表示〇, n表示2。
[0021] [3]如[1]或[2]中记载的制造方法，Z1表示硝基，R3与R 4和与它们结合的氮原 子一起形成吗啉代基，R2表示乙基，1表示〇, n表示2。
[0022] [4]如[1]~[3]中任一项记载的制造方法，相对于式（1)所示的化合物或其盐， 使用0. 05~0. 1当量的1，5, 7-三氮杂双环[4. 4. 0]癸-5-烯。
[0023] [5]如[1]~[4]中任一项记载的制造方法，将NHR3R4原样作为溶剂使用。
[0024] [6]如[1]~[5]中任一项记载的制造方法，NHR3R 4是吗啉。
[0025] [7]如[6]中记载的制造方法，相对于式（1)所示的化合物或其盐，使用1~5倍 量的吗啉。
[0026] [8]如[1]~[7]中任一项记载的制造方法，相对于式（1)所示的化合物或其盐， 使用2~3倍量的吗啉。
[0027] [9]如[1 ]~[8]中任一项记载的制造方法，在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的 工序中，反应温度为ll〇°C~140°C。
[0028] [10]如[9]中记载的制造方法，在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反应 温度为115°C~130°C。
[0029] [ 11 ]如[1 ]~[10]中任一项记载的制造方法，在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应 的工序中，反应时间为6~30小时。
[0030] [12]如[11]中记载的制造方法，在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反 应时间为20~30小时。
[0031] 发明的效果
[0032] 根据本发明的制造方法，能够缩短反应工序数，减少酰胺化剂，从而减少废液和二 氧化碳的排出量，由此减轻对环境的影响，减轻操作人员对化学物质的暴露量并降低成本， 由此能够再现性良好地制造酰胺化合物，适合于工业性制造。
[0033] 另外，由本发明相关的制造方法生成的酰胺化合物作为医药品等的制造中间体极 其有用。
【附图说明】
[0034] 图1表示反应温度80°C、KKTC的结果。
[0035] 图2表示反应温度120°C、130°C的结果。
【具体实施方式】
[0036] 以下，说明本发明的实施方式。需要说明的是，本发明不受以下实施方式的任何限 定。
[0037] 本发明提供一种式（2)所示的化合物或其盐的制造方法，其包括在溶剂中使作为 酰胺化剂的1，5, 7-三氮杂双环[4. 4. 0]癸-5-烯与式（1)所示的化合物或其盐和NHR3R4 所示的化合物作用，进行酰胺化反应的工序，
[0038]式（1):
[0039]
[0040][式中，Z1表示硝基或保护氨基，R2表示氢原子、甲基、乙基、叔丁基、苄基或作为甲 娃烷基保护基的叔丁基-甲基甲娃烷基等，1表不0~3的整数，n表不1或2。]
[0041] 式（2):
[0042]
[0043] [式中，Z1、l、n与上述定义相同，R3、R4相同或不同，表示氢原子、可以具有饱和杂 环基或不饱和杂环基作为取代基的碳原子数1~6的烷基，或者R3与R4和与它们结合的氮 原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基。]
[0044] 在本说明书中