一种嘧菌酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种杀菌剂的合成方法，尤其涉及嘧菌酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 嘧菌酯是一种甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，化学名称为（E)-2-[2-[6_(2-氰基苯氧 基）嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。该杀菌剂广谱、高效，几乎对所有真 菌纲病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好活性。嘧菌酯是全球 用量最大的杀菌剂，大量的专利文献公开了其合成方法，目前嘧菌酯合成方法主要有以下 三种路线：
[0003] 路线一：由（E)-2-[2-(6-嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与水杨 腈或者其盐合成嘧菌酯。
[0005] W09208703中公开了一种嘧菌酯的合成方法，该方法将（E)-2- [2- (6-氯嘧 啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯（化合物1)与水杨腈、碳酸钾以铜的卤化物 为催化剂，在极性溶剂特别是N，N-二甲基甲酰胺中发生醚化反应，反应结束后过滤除盐并 用N，N-二甲基甲酰胺进行洗涤，滤液和洗涤液减压蒸馏除去溶剂后得到粗产品，粗产品用 甲醇结晶、干燥得到产品。
[0006] W02008043978A1报道了催化剂1，4_二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷存在下将底物 (E) -2- [2- (6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚反应生成嘧 菌酯，这种方法是对W09208703和EP0382375用铜盐做催化剂合成方法的改进。
[0007]CN101558047A公开了将2-氰基苯酚与氢氧化钠在极性有机溶剂中进行反应得到 氰基苯酚钠，再与（E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰 基苯酚反应嘧菌酯的方法。
[0008]CN1234794公开了将2-氰基苯酚与氢氧化钾反应得到2-氰基苯酚钾，再与 (E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯反应嘧菌酯的方法。
[0009] 结构式分别如（4)和（5)所示的化合物是工业上制备嘧菌酯的关键中间体，专利 文献W092/08703公开了二者典型的制备方法，所述制备方法如下：
[0010] 式⑵所示化合物3-(a-甲氧基）亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮先与甲醇钠和 甲醇反应，再与4, 6-二氯嘧啶反应得到式（4)和式（5)所示中间体的混合物，该反应过 程耗时20-43小时，反应选择性差，产物很难分离，经后续反应最终得到嘧菌酯的收率约为 40%，且产品质量差，成黑棕色。
[0012] 专利CN102311392A报道了一种改进的方法，在式（2)所示化合物与甲醇钠和甲醇 反应得到式（3)所示化合物后，引入催化剂1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷（DABCO)。在催 化剂作用下，式（3)所示化合物和4, 6-二氯嘧啶反应得到式（4)所示中间体，在1(批04作 用下转化成式（5)所示中间体。其报道的化学反应过程如下：
[0014] 该方法因引入了催化剂DABCO,提高了式（3)所示化合物和4,6_二氯嘧啶的反应 速率，大大缩短了反应时间，该过程可以在1.5小时完成。但是，上述技术存在以下缺点：式 (3)所示化合物与4, 6-二氯嘧啶的反应也是一个放热过程，该反应过程对反应温度非常敏 感，当温度低时，反应速率显著下降，当温度偏高时，会产生如式（6)、（7)和（8)所示的二取 代产物。同时，4, 6-二氯嘧啶为固体，在工业生产中，通常只能采用一次性加入或分批加入 4, 6-二氯嘧啶，因此式（3)所示化合物相对于4, 6-二氯嘧啶都是过量的，更易生成二取代 产物；在催化剂DABCO存在下，反应速率大大提高，这种加料方式将导致反应放热不均匀， 反应温度不易控制，导致二取代产物显著增加，反应收率下降。
[0015]
[0016] 式（4)和式5)所示中间体均为粘稠液体，W092/08703和CN102311392A描述的将 式（4)所示化合物转化成式（5)所示化合物采用的催化剂硫酸氢钾为固体，在工业化大生 产中，固液混合以及搅拌问题不容易解决，而且反应所需的高真空条件也比较难满足。
[0017] 路线二：2-[2-[6-(2_氰基苯氧基）嘧啶-4-氧基]苯基]乙酸甲酯甲酰化，硫酸 二甲酯或卤甲烷甲氧基化得到嘧菌酯（反应式），专利CN101157657A公开了该方法。
[0018] 路线三：专利CN103145627公开了以2-氯苯甲腈为原料，在碱性条件下钯或者铜 催化与4, 6-二羟基嘧啶进行偶联反应得4-羟基-6-(2-氰基苯氧基）嘧啶，然后在有机 碱如三乙胺或者吡啶存在下氯化得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基）嘧啶，经过纯化处理后与 (E) -2- (2-羟基苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯在惰性气体氛围中以铜盐如氯化亚铜或者三 级胺如4-二甲氨基吡啶做催化剂反应得到嘧菌酯。反应式如下：
[0020] 该方法的缺点是（E)-2-(2-羟基苯基）-3_甲氧基丙烯酸甲酯难制备；使用高沸点 溶剂，反应在高温下进行，能耗高；反应需在惰性气体保护下进行；铜盐和三级胺的催化能 力弱。
【发明内容】
[0021] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种嘧菌酯的合成方法，以便在温和的反应 条件下合成嘧菌酯，简化分离及后处理过程，适应大规模工业化生产。
[0022] 本发明的技术方案如下：2-(2_羟基苯基）_3, 3-二甲氧基丙酸甲酯钠或其反应液 与4-氯-6-(2-氰基苯氧基）喃啶或其反应液反应，反应结束后除盐，加入金属氯化物，加 热反应，后处理得到嘧菌酯；所述金属氯化物选自氯化锌、氯化铝、氯化铁、氯化锡或四氯化 钛中的一种或多种。本发明中的后处理是指通过包括不限于过滤，离心，萃取，蒸馏，结晶， 吸附，干燥，色谱等常规手段达到分离和/或提纯目标产品的过程。
[0023]上述技术方案中，2- (2-羟基苯基）-3, 3-二甲氧基丙酸甲酯钠可以为市售产品， 或者按照现有技术中的文献制备，作为优选技术方案，2-(2-羟基苯基）-3, 3-二甲氧基丙 酸甲酯钠反应液的制备方法包括：3-(a-甲氧基）-亚甲基苯并呋喃-2 (3H)-酮与过量甲 醇钠反应，加入有机酸或者酸酐中和过量甲醇钠。
[0024]上述技术方案中，4-氯-6-(2-氰基苯氧基）嘧啶可以为市售产品，或者按照现有 技术中的文献制备，作为优选技术方案，4-氯-6-(2-氰基苯氧基）嘧啶的制备方法包括： 在碱性条件下，4, 6-二氯嘧啶和2-羟基苯甲腈或者其盐偶联反应，反应液备用或后处理纯 化。
[0025]作为优选技术方案，本发明的嘧菌酯的合成方法，包括如下步骤：
[0026]a、3- (a-甲氧基）-亚甲基苯并呋喃-2 (3H)-酮与过量甲醇钠反应，加入有机酸或 者有机酸酐中和过量甲醇钠，反应液备用；
[0027]b、在碱性条件下，4, 6-二氯嘧啶和2-羟基苯甲腈或者其盐偶联反应，反应液备 用；
[0028]c、步骤b得到的反应液与步骤a所得的反应液在催化剂的存在下反应，反应结束 后除盐，加入金属氯化物，加热反应，后处理得到嘧菌酯；所述金属氯化物选自氯化锌、氯化 铝、氯化铁、氯化锡或四氯化钛中的一种或多种。
[0029]本发明技术方案中，步骤a反应溶剂选自甲醇、甲苯、二甲苯和三甲苯或者其混合 物。
[0030]本发明技术方案中，步骤a中3- (a-甲氧基）-亚甲基苯并呋喃-2 (3H)-酮与甲 醇钠的摩尔比例为1 :1. 05-1. 5。
[0031]本发明技术方案中，步骤a反应的温度为-20-20°C，中和过量甲醇钠所用的酸为 甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等有机酸或者乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等有机酸酐。其用量与过量甲 醇钠的摩尔比例为1:1。
[0032] 本发明技术方案中，步骤b中4,6-二氯嘧啶与2-羟基苯甲腈的摩尔比为 1:0. 95-1. 05 ;反应温度为0-50°C，反应时间l_5h;提供碱性条件所用的碱包括但不限于 碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种，其用量为2-羟 基苯甲腈的〇. 5-1.5倍（摩尔比），也可以先将水杨腈与碱反应做成相应的盐然后再与 4, 6-二氯嘧啶反应。
[0033]本发明技术方案中，步骤b所述溶剂根据步骤a所用溶剂来选择，如步骤a采用 甲醇为溶剂，则步骤b可用反应的溶剂为醚类、