一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域，具体涉及一种抗凝血药利伐沙班中间体4-(4_氨基苯 基）-3-吗啉酮的合成方法。 (二）
【背景技术】
[0002]利伐沙班（Rivaroxaban)，化学名为：5_ 氯-N- ({(5S) -2-氧代-3-[4_ (3_ 氧 代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基）-2-噻吩甲酰胺，是全球第一个可以直 接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞，心绞痛等。 [0003]目前报道的利伐沙班合成路线有很多，大多数都以4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮为 原料，因此它是制备利伐沙班的中间体。制备4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮的文献报道也有 很多，如下所述：
[0004] 路线一 ：W0 01/47919描述了 4-(4_氨基苯基）-3_吗啉酮（V)的制备方法， 首先在强碱条件下吗啉-3-酮去质子化，然后与对氟硝基苯反应生成4-(4_硝基氨基苯 基）-3-吗啉酮，用Pd/C催化加氢得到4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮（V):
[0005]
[0006] 该方法收率较低，第一步收率为17. 6%，第二步收率为37. 6%，显然不适合规模 化生产。
[0007] 路线二：文献"Chlorothio-phenecarboxamidesasPIsurrogatesofinhibit。 rsofbloodcoagulationfactorXa"（Bioorg.Med.Chem.Lett, 2004, 14 (23): 5817-5822) 中描述了以下4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮（V)制备方法：
[0008]
[0009]二步反应总收率69%，但是起始原料2_(2_氯乙氧基）乙酰氯不易得且价格昂贵， 限制了工业化生产。
[0010] 路线三：专利US，20060160821介绍了由对碘苯胺为起始原料制备4-(4_氨基苯 基）-3_吗啉酮（V)的方法：
[0011]
[0012] 该方法只需要一步取代反应即可得到化合物（V)，但是对碘苯胺价格较贵，且反 应需要在高温条件下进行，不适合量化生产。
[0013] 路线四：专利US7598378介绍了由4-苯基-3-吗啉酮（III)进行消化和加氢后制 备4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮（V)的方法：
[0014]
[0015] 该方法涉及的硝化反应收率中等，原料虽然易得，但是硝化步骤中用到了大量浓 硝酸和浓硫酸，危险性高，对设备腐蚀性较强，并且产生了大量废水和废气，不适合工业化 生产。
[0016] 综上，为克服上述现有技术中起始原料价格昂贵、产率低、所用试剂毒害大、安全 系数低、分离纯化困难、不易工业化等缺点，有必要研发一种新的4-(4-氨基苯基）-3-吗啉 酮（V)的制备方法。 (三）
【发明内容】
[0017] 本发明的目的是提供一种原料廉价易得、反应条件较为温和、产率较高、适于工业 化的利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法。
[0018] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0019] -种式（6)所示的4_(4_氨基苯基）_3_吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：
[0020] 反应B:化合物2经氢化还原得到化合物3 ;
[0021] 反应C:氮气保护下化合物3与叔丁氧羰基氯在碱性物质存在下反应得到化合物 4 ；
[0022] 反应D:化合物4与氯乙酰氯在无机碱存在下反应得到化合物5 ;
[0023] 反应E:化合物5脱去B0C保护基得到化合物6 ;
[0024] 反应路线如下：
[0025]
[0026] 其中：
[0027] B0C表示
R表示Cl。
[0028] 进一步，反应B优选在醇类溶剂中经钯碳催化进行氢化还原。
[0029] 更进一步，醇类溶剂优选甲醇或乙醇。
[0030] 更进一步，氢化还原温度为室温，氢气压力优选1~5bar。
[0031] 进一步，反应C在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙 酮、乙酸乙酯、甲苯中一种或数种混合。
[0032] 进一步，反应C中，所述碱性物质可为有机碱或无机碱，优选下列一种或任意几种 的组合：三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。
[0033] 进一步，反应C中，投料摩尔比为化合物3 :叔丁氧羰基氯：碱性物质= 1 : 1. 1 ~2 : 1. 5 ~3〇
[0034] 进一步，反应C在-10~50°C下进行，反应时间为2~5小时。
[0035] 进一步，反应D在溶剂中进行，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、氯仿、1， 2-二氯乙烷、四氯化碳中一种或数种混合。
[0036] 进一步，反应D中，无机碱优选氢氧化钠或氢氧化钾。
[0037] 进一步，投料摩尔比为化合物4 :氯乙酰氯：无机碱=1 : 1~2 : 1. 2~2. 5。
[0038] 进一步，反应D在10~60°C下进行，反应时间优选2~5小时。
[0039] 进一步，反应E在酯类或醇类溶剂中在酸存在下进行。
[0040] 更进一步，所述酯类溶剂优选乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯，所述醇类溶剂优选 甲醇、乙醇或异丙醇。
[0041] 更进一步，所述酸为盐酸。
[0042] 更进一步，反应E在回流温度下进行，反应时间优选为1~5小时。
[0043] 本发明中，所述化合物2可通过反应A制备得到：对卤硝基苯和乙醇胺在碱性化合 物作用下反应生成化合物2 ;反应式如下：
[0044]
[0045] 其中，X表示F、Cl、Br、I的卤素。
[0046] 进一步，反应A在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为甲苯、二甲基甲酰胺 (DMF)、N-甲基吡咯啉酮（NMP)、或乙醇胺。
[0047] 进一步，反应A中，所述碱性化合物优选下列一种或任意几种的组合：K2C03， Na2C03,KOH，NaOH，三乙胺，吡啶。
[0048] 进一步，反应A中，投料摩尔比对卤硝基苯：乙醇胺：碱性化合物=1:1. 5~3:3~ 5〇
[0049] 进一步，反应A在80~150°C下进行，反应时间在18~30小时。
[0050] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明中利伐沙班中间体4_(4_氨基 苯基）_3_吗啉酮的合成方法具有原料廉价易得、反应条件较为温和、产率较高、适于工业 化的优点。 (四）【具体实施方式】
[0051] 下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限 于此：
[0052] 实施例1 :化合物2的制备
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