制备葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂的方法
【专利说明】制备葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂的方法
[0001] 发明背景
[0002] 本发明涉及一种制备葡萄糖基神经酰胺合酶（glucosylceramide synthase, GCS) 抑制剂的方法，所述抑制剂可单独或与酶代替疗法组合用于治疗代谢性疾病诸如溶酶体贮 积病并用于治疗癌症。
[0003] 葡萄糖基神经酰胺合酶（GCS)是在基于葡萄糖基神经酰胺的鞘糖脂（GSL)的生物 合成中催化初始糖基化步骤的关键酶，所述初始糖基化步骤即由UDP-葡萄糖（UDP-Glc)将 葡萄糖转移至神经酰胺以形成葡萄糖基神经酰胺的关键转移。GCS是位于顺面/中间高尔 基体（cis/medial Golgi)的跨膜III型整合蛋白。认为鞘糖脂（GSL)是多种细胞膜事件 的动力学所需要的，所述细胞膜事件包括细胞相互作用、信号传导和运输。已显示GSL结构 的合成（参见，Yamashita 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA1999,96 (16)，9142-9147)是胚胎 发育和一些组织的分化所必需的。神经酰胺在鞘脂代谢中发挥重要作用且已显示GCS活性 的下调对鞘脂模式具有显著影响，其中鞘糖脂的表达是减少的。鞘脂（SL)在生理学以及病 理学心血管病症中具有生物调节作用。具体地，鞘脂及其调节酶就在新生大鼠心脏中对慢 性缺氧的适应性响应而言似乎发挥作用（参见，El Alwanit等人，Prostaglandins&Other Lipid Mediators2005, 78(1-4)，249-263)。
[0004] 已提出将GCS抑制剂用于治疗多种疾病（参见例如，W02005068426)。所述治疗 包括治疗糖脂贮积病（例如，泰-萨克斯病（Tay Sachs disease)、桑德霍夫病（Sandhoffs disease)、GM2活化因子缺乏症、GMl神经节苷脂IC积病和法布里病（Fabry disease))、与 糖脂蓄积相关的疾病（例如，戈谢病（Gaucher disease);美格鲁特（Miglustat) (Zavesca) 作为GCS抑制剂已被批准用于治疗I型戈谢病患者，参见，Treiber等人，Xenobiotica2007， 37 (3)，298-314)、引起肾脏肥大或增生的疾病诸如糖尿病性肾病；引起高血糖症或高胰岛 素血症的疾病；其中糖脂合成异常的癌症、由使用细胞表面糖脂作为受体的生物体引起的 感染性疾病、其中葡萄糖基神经酰胺的合成是必要或重要的感染性疾病、其中葡萄糖基神 经酰胺的合成是必要或重要的疾病、其中发生过度糖脂合成的疾病（例如，动脉粥样硬化、 多囊性肾病和肾脏肥大）、神经元障碍、神经元损伤、与巨噬细胞募集和活化相关的炎性疾 病或障碍（例如，类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘和脓毒症）及糖尿病和肥胖症（参见， W02006053043)〇
[0005] 具体地，已显示GCS的过度表达参与多重抗药性并破坏由神经酰胺诱导的凋亡。 例如，Turzanski 等人（Experimental Hematology 2005, 33(1)，62-72)已显不神经酰胺在 急性骨髓性白血病（AML)细胞中诱导凋亡且P-糖蛋白（p-gp)对由神经酰胺诱导的凋亡具 有抗性，其中神经酰胺-葡萄糖基神经酰胺途径的调节对TF-I细胞中的该抗药性具有显著 贡献。因此，GCS抑制剂可通过在患病细胞中诱导凋亡来用于治疗增殖性障碍。
[0006] 发明概沐
[0007] 本发明涉及一种制备下式化合物的方法，
[0008]
[0009] 其中：
[0010] η 为 1、2 或 3;
[0011] m为 1;
[0012] t 为 0、1 或 2;
[0013] y为 1 或2;
[0014] z 为 0、1 或 2;
[0015] E 为 0;
[0016] X1 为 CR S
[0017] X2为 0;
[0018] X3为-NH ;
[0019] X4为 CR 4R5、CH2CR4R5或 CH 2 - (C1-C6)烷基-CR4R5;
[0020] X5为直接键、0、S、SO 2、CR4R5; (C「C6)烷基、（C1-C6)烷基氧基、（C1-C 6)烯基、（C1-C6) 烯基氧基；
[0021] R 为（C6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C 1-C6)烷基、（C2-C9)杂芳基（C「C6)烷基；
[0022] R1为 H、CN、（C「C6)烷基羰基或（C「C6)烷基；
[0023] R2和R3各自独立地为-H、任选被一个或多个取代基所取代的（C1-C 6)烷基，所述取 代基选自卤素、（C1-C6)烷基、（C6-C 12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C1-C6)烷基（C 6-C12)芳基、卤 代（C6-C12)芳基和卤代（C 2-C9)杂芳基，或任选地，当X2为-NR 2且X 3为-NR 3时，R 2和R 3 可与它们所连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个取代基的非芳族杂环，所述取代 基选自卤素、（C1-C 6)烷基、（C6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C 1-C6)烷基（C6-C12)芳基、卤代 (C 6-C12)芳基和卤代（C2-C9)杂芳基；
[0024] R4和R5独立地选自H、（C「C6)烷基，或与它们所连接的碳一起形成螺（C 3-Ciq)环 烷基环或螺（C3-C1J环烷氧基环；
[0025] R6为-H、卤素、-CN、（C 6_C12)芳基、（C6-C12)芳基氧基、（C 1-C6)烷基氧基；任选被一 个至四个卤素或（C1-C6)烷基所取代的（C 1-C6)烷基；
[0026] A1 为（C2-C6)炔基；(C3-Ciq)环烷基、（C 6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C2-C 9)杂环 烷基或苯并（C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、 任选被一个至三个卤素所取代的（C 1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C1-C 6)烷基氨基、二 (C「C6)烷基氨基、（C「C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任选被一个至三个卤素所取代的（C「C 6) 烷基氧基；(C1-C6)烷氧基羰基和（C1-C 6)烷基羰基；
[0027] A2为H、（C3-Cw)环烷基、（C6-C 12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C2-C9)杂环烷基或苯并 (C 2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个 至三个卤素所取代的（C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C 1-C6)烷基氨基、二（C1-C6)烷基氨 基、（C1-C6)烷氧基、O ((：3-(：6环烷基）、（C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被一个至三个卤 素所取代的（C 1-C6)烷基氧基；(C3-C6)环烷基、（C1-C 6)烷基氧基羰基、（C1-C6)烷基羰基、卤 代（C1-C 6)烷基；
[0028] 条件是n+t+y+z的总和不大于6 ;
[0029] 所述方法包括使式II化合物与式III化合物反应
[0030] 所述式II化合物为
[0034] 其中n、t、y、z、X4、A1、X5和A 2如上文所定义。
[0035] 本发明涉及一种制备下式化合物的方法，
[0037] 其中：
[0038] η 为 1、2 或 3;
[0039] m 为 1 ;
[0040] t 为 0、1 或 2;
[0041] y为 1 或2;
[0042] z 为 0、1 或 2;
[0043] E 为 0 ;
[0044] X1 为 CR S
[0045] X2为 0 ;
[0046] X3为-NH ;
[0047] X4为 CR 4R5、CH2CR4R5或 CH 2 - (C1-C6)烷基-CR4R5;
[0048] X5为直接键、0、S、SO 2、CR4R5; (C「C6)烷基、（C1-C6)烷基氧基、（C1-C 6)烯基、（C1-C6) 烯基氧基；
[0049] R 为（C6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C 1-C6)烷基、（C2-C9)杂芳基（C「C6)烷基；
[0050] R1为 H、CN、（C「C6)烷基羰基或（C「C6)烷基；
[0051] R2和R3各自独立地为-H、任选被一个或多个取代基所取代的（C1-C 6)烷基，所述取 代基选自卤素、（C1-C6)烷基、（C6-C 12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C1-C6)烷基（C 6-C12)芳基、卤 代（C6-C12)芳基和卤代（C 2-C9)杂芳基，或任选地，当X2为-NR 2且X 3为-NR 3时，R 2和R 3 可与它们所连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个取代基的非芳族杂环，所述取代 基选自卤素、（C1-C 6)烷基、（C6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C 1-C6)烷基（C6-C12)芳基、卤代 (C 6-C12)芳基和卤代（C2-C9)杂芳基；
[0052] R4和R5独立地选自H、（C「C6)烷基，或与它们所连接的碳一起形成螺（C 3-Cw)环 烷基环或螺（C3-C1J环烷氧基环；
[0053] R6为-H、卤素、-CN、（C 6_C12)芳基、（C6-C12)芳基氧基、（C 1-C6)烷基氧基；任选被一 个至四个卤素或（C1-C6)烷基所取代的（C 1-C6)烷基；
[0054] A1 为（C2-C6)炔基；(C3-Ciq)环烷基、（C 6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C2-C 9)杂环 烷基或苯并（C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、 任选被一个至三个卤素所取代的（C 1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C1-C 6)烷基氨基、二 (C「C6)烷基氨基、（C「C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任选被一个至三个卤素所取代的（C「C 6) 烷基氧基；(C1-C6)烷基氧基羰基和（C1-C 6)烷基羰基；
[0055] A2为H、（C3-Ciq)环烷基、（C6-C 12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C2-C9)杂环烷基或苯并 (C 2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个 至三个卤素所取代的（C 1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C1-C 6)烷基氨基、二（C1-C6)烷基氨