氮 杂环庚烷
[0354]
[0355] 中间体 127 (375mg，I. 15mmol)和高哌嘆（578mg，5. 77mmol)溶解于 DMA (6mL)，反应 混合物在微波反应器中于180°C加热30分钟，真空浓缩。残留物在DCM (50mL)和饱和Na2CO3 水溶液（50mL)之间分配，有机部分进行干燥（MgSO4),真空浓缩，产生红色油状标题化合物 (410mg，91. 5% )。LCMS(ES+) :389. 2[MH]+。
[0356] 中间体 130-133
[0357] 中间体130-133的制备类似于实施例1，通过中间体94,99,104和108的环化；参 见下表8。
[0358] 表8 :中间体94,99,104和108的环化
[0362] 中间体134
[0363] I-(4-氣苯基）-IH-P比略并[2, 3_c] P比啶
[0365] 氮气下6-氮杂吲哚（5. 00g，42. 3mmol)溶解于DMF(150mL)，加入1-氯-4-碘-苯 (12. lg，50.8mmol)、N，N'-二甲基乙二胺（911uL，8.46mmol)、K3P04(18.9g，88.9mmol)和 CuI (806mg，4. 23mmol)。反应混合物于150°C加热18小时。过滤该反应混合物，真空浓缩滤 出液。残留物悬浮在IM Na2OVK溶液（250mL)中，萃取到DCM(2x250mL)中。合并的有机 部分进行干燥（MgSO 4),真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生红色固体状的标题化合物 (8. 58g，88. 6%)。LCMS(ES+) :229. 1[MH]+。HPLC:Rt 4. 48 分钟，98. 6%纯度。
[0366] 中间体 135-138
[0367] 中间体135-138的制备类似于中间体134,通过6-氮杂吲哚与合适的芳基或杂芳 基碘化物或溴化物的芳基化；参见下表9。
[0368] 表9 :6-氮杂吲哚的芳基化
[0371] 中间体139
[0372] I-[ (4-碘苯基）羰基]-4-甲基哌嗪
[0374] 4-碘苯甲酸（500mg，2. 02_〇1)和DMF(50uL)溶解于DCM(24mL)，逐滴加入草酰 氯（182uL，2.12mmol)，反应混合物搅拌30分钟。加入DIPEA(421uL，2.42mmol)和N-甲基 哌嗪（222mg，2. 22mmol)的DCM(ImL)溶液，反应混合物搅拌30分钟，用饱和NaHCO3水溶液 (2x75mL)洗涤，干燥（MgSO4),真空浓缩，产生黄色固体状的标题化合物（660mg，99. 2% )。 LCMS (ES+): 331. 0[MH] +。HPLC: Rt 4. 05 分钟，99. 6%纯度。
[0375] 中间体140
[0376] 4- (5-溴嘧啶-2-基）哌嗪-2-酮
[0378] 5-溴-2-氯嘧啶（750mg，3. 88mmol)、DIPEA(878uL，5. (Mmmol)和哌嗪-2-酉同 (427mg，4. 26mmol)溶解于MeCN(20mL)。反应混合物于95°C加热1小时，然后冷却至室 温过夜。过滤收集所得固体，用水洗涤（2x20mL)，产生白色固体状的标题化合物（546mg， 54.8%)。LCMS (ES+) :257. 1 和 259. I [ΜΗ]+。HPLC:Rt 4. 68 分钟，98. 6%纯度。
[0379] 中间体 141-142
[0380] 中间体141-142的制备类似于中间体140,通过将5-溴-2-氯嘧啶与合适的胺偶 联；参见下表10。
[0381] 表10 :与5-溴-2-氯嘧啶的SNAr
[0384] 中间体143
[0385] 4- (5-溴-4-甲基吡啶-2-基）吗啉
[0386]
[0387] 5-溴-2-氟-4-甲基吡啶（1.00g，5.26mmol)和吗啉（1.38mL，15.8mmol)溶解 于MeCN(3. OmL)，反应混合物在微波加热器中于140-160°C加热1. 5小时。反应混合物用 EtOAc (40mL)稀释，用饱和NaHOVK溶液（40mL)洗涤，干燥（MgSO4),真空除去溶剂，产生白 色固体的标题化合物（I. 20g，88. 7% ) C3LCMS(ES+) :257. 0[MH]\HPLC:Rt 4. 40 分钟，95. 1% 纯度。
[0388] 中间体144
[0389] 1-环丙基-4-碘-1，2-二氢吡啶-2-酮
[0391] 4-碘-1,2-二氢吡啶-2-酮（1.00g，4.52mmol)、乙酸铜（II) (879mg，4.84mmol)、 4, 4-二 P比啶基（756mg，4. 84mmo1)、环丙基硼酸（875mg，10. 2mmol)和 Na2CO3 (I. 09g， 10. 3mmol)在DCE(40mL)中于70°C搅拌18小时。用饱和NH4Cl (20mL)和水（50mL)淬灭反 应，用DCM(2x50mL)萃取，MgSO4干燥，真空浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，产生黄色油状标 题化合物（585mg，49. 5% )。LCMS(ES+) :262. O[MH] +。
[0392] 中间体145
[0393] 4-[ (5-溴吡啶-2-基）甲基]吗啉
[0395] 5-溴-吡啶-2-醛（I. 00g，5. 38mmol)和吗啉（464uL，5. 38mmol)溶解于 0〇1(20!1^)，加入似8!1((^(3)3(1.718,8.06臟〇1)。反应混合物室温搅拌4天，然后于50°(：加 热 7 小时。加入吗啉（464uL，5.38mmol)和似8!1((^(3)3(1.718,8.06臟〇1)，反应液于50 1€ 加热16小时。加入水（50mL)和饱和Na2CO3水溶液（50mL)，水性部分用DCM(2x100 mL)萃 取，干燥（MgSO 4),过滤，真空除去溶剂。粗产物通过柱色谱纯化，产生黄色油状标题化合物 (I. 31g，94. 8% )。LCMS(ES+) :257. 0[ΜΗ]+。
[0396] 中间体146
[0397] 4-碘-1-甲基-1，2-二氢吡啶-2-酮
[0399] 4-碘-1，2-二氢啦啶-2-酮（500mg，2. 26mmol)、MeI (296uL，4. 75mmol)和 K2C03(688mg，4. 98mmol)悬浮在MeCN(20mL)中，搅拌18小时。将反应混合物过滤，真 空除去溶剂。残留物通过柱色谱纯化，产生白色固体的标题化合物（411mg，77.3% )。 LCMS (ES+) : 236. 0 [MH]+。HPLC: Rt 4. 48 分钟，99. 6 % 纯度。
[0400] 中间体147
[0401] 1-乙基-4-碘-1，2-二氢吡啶-2-酮
[0403] 中间体147的制备类似于中间体146,采用乙基碘代替甲基碘，产生黄色树胶状的 标题化合物（347mg，61. 6%)。LCMS(ES+) :250. 0[MH] +。HPLC:Rt5. 04 分钟，96.0%纯度。
[0404] 中间体148
[0405] 6-溴-1-甲基-1，2-二氢吡啶-2-酮
[0407] 中间体148的制备类似于中间体146,采用2-溴-6-羟基吡啶代替4-碘-1，2-二 氢吡啶-2-酮，产生灰白色固体状的标题化合物（468mg，86.6%)。LCMS(ES +):188.1和 190.1 [ΜΗ]+。HPLC: Rt 4. 17 分钟，98. 4 % 纯度。
[0408] 实施例1
[0409] 3- [3- (4-氯苯基）-3Η-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶
[0411] 中间体66(297mg，0. 914mmol)溶解于Ac0H(5mL)，采用微波反应器于100°C加热 15分钟，用水（50mL)稀释，用Na2CO 3碱化，萃取到DCM(3x50mL)中。合并的有机部分进行 干燥（MgSO4),真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生白色固体状的标题化合物（139mg， 49. 5% )。HRMS(ESI+) [ΜΗ]+C17H11ClN4计算值 307. 0750 实测值 307. 0748。HPLC:Rt 4. 22 分 钟，99. 8%纯度。
[0412] 实施例 2-43
[0413] 实施例2-43的制备类似于实施例1，通过将中间体67-79,81-86,88-93,95， 100-103,105-106,114-121，124 和 125 环化；参见下表 11。
[0414] 表 11 :中间体 67-79,81-86,88-93,95，100-103，105-106，114-121，124和125的 环化
[0431] *反应条件下下的Boc脱保护
[0432] 实施例44
[0433] 5- [3- (4-氯苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]-IH-咪唑
[0435] 中间体 I (200mg，0· 753mmol)和味挫 _4_ 甲酸（86. 8mg，0· 903mmol)溶解于 EtOH(5mL)，加入Na2S2O4(524mg，3. Olmmol)。反应混合物在微波反应器中于160°C加热1 小时，用饱和NaHCO3水溶液（25mL)和水（25mL)稀释，萃取到DCM(3x50mL)中。合并的有 机部分进行干燥（MgSO 4),真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生黄色固体状的标题化 合物（51. 2mg，23. 0 % )。HRMS (ESI+) [MH]+C15H10ClN5计算值 296. 0703 实测值 296. 0709. HPLC :Rt3. 24 分钟，100 % 纯度。
[0436] 实施例 45-72
[0437] 实施例45-72的制备类似于实施例44,通过中间体1-11与合适的醛的还原缩合； 参见下表12。
[0438] 表12 :中间体1-11的还原缩合
[0450] *加入额外的Boc脱保护步骤
[0451] 实施例73
[0452] 4- {4- [3- (4-氟苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉
[0454] 中间体 20 (250mg，I. 24mmol)、2_(吗啉-4-基）P比啶-4-酸（238mg，I. 24mmol)和 Na2S204(646mg，3.71mmol)悬浮在Et0H(2mL)中，反应混合物在微波反应器中于150°C加热 45分钟。反应混合物倒入IM Na2CO3水溶液（25mL)中，用DCM (2x25mL)萃取。合并的有机 部分进行干燥（MgSO4)，真空浓缩。残留物用MeOH (2mL)研磨，产生灰白色固体状的标题化合 物（101mg，21. 7% )。HRMS(ESI+) [MH]+C21H18FN5O计算值 376. 1573 实测值 376. 1573. HPLC:Rt 3. 89分钟，97. 8 %纯度。
[0455] 实施例74
[0456] 4-{5-[3-(4_氯-3-氟苯基）-3H_咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗 啉
[0458] 中间体 13(20011^，0.747111111〇1)、2-(吗啉-4-基）嘧啶-5-醛（18811^，0.971111111〇1) 和Na 2S204(520mg，2. 99mmol)悬浮在Et0H(5mL)中，反应混合物采用微波反应器于160°C加 热1小时。反应混合物用IM Na2CO3水溶液（40mL)稀释，萃取到DCM(2x50mL)中。合并的 有机部分进行干燥（MgSO 4),真空浓缩。残留物通过柱色谱和反相HPLC纯化，产生灰白色固 体状的标题化合物（36. 6mg，11. 9% )。HRMS(ESI+) [MH]+C2qH16CIFN6O 计算值 411. 1136 实测 值 41L 1133. HPLC: Rt 5. 09 分钟，99. 7 % 纯度。
[0459] 实施例 75_84
[0460] 实施例75-84的制备类似于实施例74,通过中间体14-18与合适的醛的还原缩合； 参见下表13。
[0461] 表13 :中间体14-18的还原缩合
[0468] 实施例85
[0469] N- (I- {5-[3- (4-氯苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌 啶-4-基）乙酰胺
[0471] 实施例 8(100mg，0. 247mmol)、Et3N(41. 2uL，0. 296mmol)和乙酰氯（19. 3uL， 0.272mmol)溶解于DCM(IOmL)，反应混合物搅拌2小时，真空浓缩。残留物通过柱色谱纯 化，在DCM(20mL)和饱和NaHCO 3水溶液（20mL)之间分配。有机部分用饱和NaHCO3水溶液 (20mL)洗涤，干燥（MgSO 4)，真空浓缩，产生浅黄色固体状的标题化合物（61. 6mg，55. 8% )。 HRMS(ESI+) [MH]+C24H23ClN6O计算值 447. 1700 实测值 447. 1701。HPLC:Rt 3. 98 分钟，99. 7% 纯度。
[0472] 实施例86
[0473] 1- (4- {5- [3- (4-氟苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌 嗪-1-基）乙烷-1-酮
[0475] 实施例86的制备类似于实施例85,采用中间体126代替实施例8,得到白色固 体状的标题化合物（227mg，38. 7% )。HRMS(ESI+) [MH]+C23H21FN6O 计算值 417. 1839 实测值 417.1851。HPLC:Rt 4. 26 分钟，100%纯度。
[0476] 实施例87
[0477] 1-(4-{5-[3-(4-氟苯基）_3!1-咪唑并[4,5-(3]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1，4-二 氮杂环庚烷-1-基）乙烷-1-酮；双（三氟乙酸）
[0479] 实施例87的制备类似于实施例85,采用中间体129代替实施例8,得到粉色树 胶状的标题化合物（143mg，41. 2% )。HRMS(ESI+) [MH]+C24H23FN6O 计算值 431. 1996 实测值 431.1997。册1^(：:财4.41分钟，99.7%纯度。
[0480] 实施例88
[0481] N- (1- {5- [3- (4-氯苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌 啶-4-基）甲磺酰胺
[0483] 实施例 8(100mg，0.247mmol)、Et3N(41.2uL，0.296mmol)和甲磺酰氯（26.8uL， 0. 346mmol)溶解于DCM(IOmL)，反应混合物搅拌2小时，用DCM(20mL)稀释，用饱和NaHCO3 水溶液（30mL)洗涤，干燥（MgSO4),真空浓缩。残留物用MeOH (3mL)研磨，过滤收集，产生黄 色固体状的标题化合物（30. 6mg，25. 7% )。HRMS(ESI+) [MH]+C23H23ClN6O2S 计算值 483. 1370 实测值 483. 1375。HPLC:Rt 4. 18 分钟，99. 4%纯度。
[0484] 实施例89
[0485] 1-{5-[3-(4-氟苯基）_3!1-咪唑并[4,5-(3]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-甲磺酰 基哌嗪
[0487] 实施例89的制备类似于实施例88,采用中间体126代替实施例8,得到黄色固体 状的标题化合物（44. 5mg，10. 3% )。HRMS(ESI+) [MH]+C22H21FN6O2S 计算值 453. 1509 实测值 453.1522。册1^(：:财4.59分钟，98.2%纯度。
[0488] 实施例9〇
[0489] 4- {5- [3- (4-氯苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲 酰胺二盐酸盐
[0490]
[0491] 实施例 50 三盐酸盐（94. 5mg，0. 189mmol)溶解于 DCM(5mL)，加入 DIPEA(145uL， 0. 831mmol)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯（30. 7uL，0. 227mmol)。反应混合物搅拌16小 时，用IM Na2CO3水溶液（25mL)稀释，萃取到DCM(3x25mL)中。合并的有机部分进行干燥 (MgSO 4)，真空浓缩。残留物溶解于I. 25M HCl的EtOH(5mL)溶液，搅拌1小时，真空浓缩。 残留物通过反相HPLC纯化，产生黄色固体状的标题化合物（21. 4mg，22. 3% )。HRMS(ESI+) [MH]+C22H20ClN 7O 计算值 434. 1496 实测值 434. 1497。HPLC: Rt4. 19 分钟，98. 5 %纯度。
[0492] 实施例 9I-M
[0493] 实施例91-94的制备类似于实施例90,通过将实施例8,18和中间体126,129与三 甲基甲硅烷基异氰酸酯反应；参见下表14。
[0494] 表14 :实施例8,18和中间体126,129与三甲基甲硅烷基异氰酸酯的反应
[0498] 实施例95
[0499] 4- (5- {3-苯基-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基）吗啉
[0500]
[0501] 实施例 51 (ll5mg，0. 293mmol)悬浮在 EtOH(5mL)中，加入甲酸铵（148mg， 2. 34mmol)和10% Pd/C(50.0 mg)。反应混合物回流加热5小时，过滤通过娃藻土，真空浓 缩。残留物溶解在DCM(50mL)中，用IM Na2CO3水溶液（50mL)洗涤，干燥（MgSO4),真空浓 缩。残留物通过柱色谱纯化，产生白色固体的标题化合物（40. 2mg，38. 3%)。HRMS(ESI+) [MH]+C2qH18N 6O 计算值 359. 1620 实测值 359. 1613。HPLC:Rt 4. 65 分钟，99. 8%纯度。
[0502] 实施例96
[0503] 4-{5-[3-(4-环丙基苯基）-3H_咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉
[0505] 实施例 51 (250mg，0· 636mmol)、环丙基棚酸（54. 7mg，0· 636mmol)、 Pd(0Ac)2(14. 3mg，63. 6umol)、XPhos(30. 3mg，63. 6umol)和 Cs2C03(518mg，I. 59mmol)溶解 于二噁烷（I. 5mL)和水（I. 5mL)中，在密封试管中于100°C加热16小时。反应混合物在 DCM(20mL)和水（20mL)之间分配，有机部分用盐水（20mL)洗涤，干燥（MgSO4),真空浓缩。 残留物通过反相HPLC纯化，产生白色固体状的标题化合物（17. lmg，6. 74% )。HRMS(ESI+) [MH]+C23H22N 6O 计算值 399. 1933 实测值 399. 1938。HPLC: Rt 5. 16 分钟，99. 4%纯度。
[0506] 实施例97
[0507] 4- {4-甲基-5- [3- (4-甲基苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基} 吗啉
[0509] 中间体 87(300mg，I. 51_〇1)溶解于 NMP(2mL)和吗啉（783uL，9. 08_〇1)中，反应 混合物在微波反应器中于180°C加热30分钟。反应混合物用EtOAc(IOmL)和水（IOmL)稀 释。有机部分用盐水（IOmL)洗涤，干燥（MgSO 4),真空浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，产 生无色树胶状标题化合物（16. 4mg，2. 81% )。HRMS(ESI+) [MH]+C23H23N5O计算值 386. 1981 实 测值 386. 1982。HPLC: Rt 4. 17 分钟，99. 3 %纯度。
[0510] 实施例 98-107
[0511] 实施例98-107的制备类似于实施例97,通过中间体97-98,106,109-110,112,122 和123与合适的胺进行SnAr和环化；参见下表15。
[0512]表 15 :中间体 97-98,106,109-110,112,122 和 123 的 SnAr 和环化
[0519] 实施例108
[0520] 4-{5-[3-(4-氟苯基）-3!1-咪唑并[4,5-(3]吡啶-2-基]-6-甲基吡啶-2-基}吗 啉
[0522] 中间体 130(94.011^，0.277111111〇1)溶解于0獻（111^)，加入吗啉（1921^，2.22111111〇1)〇 反应混合物在微波反应器中于200°C加热30分钟，在DCM(20mL)和水（20mL)之间分配。有 机部分用水（20mL)洗涤，干燥（MgSO 4),真空浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，产生白色固 体状的标题化合物（47. Omg，43. 5% )。HRMS(ESI+) [MH]+C22H2qFN5O 计算值 390. 1730 实测值 390.1737。册1^(：:财3.96分钟，99.7%纯度。
[0523] 实施例 109-111
[0524] 实施例109-111的制备类似于实施例108,通过将中间体128,131和133与合适的 胺反应；参见下表16。
[0525] 表16 :中间体128,131和133与合适的胺的SNAr
[0529] 实施例112
[0530] 5- [3- (4-氟苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]-2-(氧戊环-3-基氧基）吡 啶
[0532] NaH(14. 8mg，60%在矿物油中，0. 370mmol)悬浮在THF(ImL)中，加入3-羟基四氢 呋喃（29. 7uL，0. 370mmol)，反应混合物搅拌5分钟。加入中间体127(80. 0mg，0. 246mmol)， 反应混合物搅拌16小时，用水（20mL)淬灭，用Et0Ac(20mL)稀释。有机部分用盐水（20mL) 洗涤，干燥（MgSO 4),真空浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，产生白色固体状的标题化合 物（19. 2mg，20. 7 % )。HRMS(ESI+) [MH]+C21H17FN4O2计算值 377. 1414 实测值 377. 1419。 HPLC: Rt: 4.