有机化合物中或与之相关的改进的制作方法
【专利说明】有机化合物中或与之相关的改进
[0001] 本发明涉及新化合物、制备所述化合物的方法及其作为香料成分的用途，尤其是 其作为香料成分赋予香料组合物铃兰气味特征的用途。本发明还涉及通过所述化合物加香 的香料组合物和制品如精细香料或消费品组合物，或者含有所述化合物的香料组合物。
[0002] 具有铃兰（或山谷百合）气味特征的化合物作为香料成分是非常寻求的。这些化 合物是花香基质中的重要成分并且可以作为协调剂通过生成许多类型的香料中起作用。这 种类型的化合物广泛用于个人护理和消费者护理产品以及精细香料，以便生成令人愉快的 气味或掩蔽令人不愉快的气味。
[0003] 因其铃兰气味香型而具有广泛价值的极佳的香料成分是4(4-羟基-4-甲基戊 基）3_环己烯甲醛，另外其已知为环己醛（cyclohexalKLyral?)。该化合物已经广泛应 用于精细香料以及个人和家庭护理产品。然而，根据消费者安全科学委员会（European ScientificCommitteeforConsumerSafety) (SCCS)的发现，其具有过敏的问题并且目前 其可能会在欧盟受到管制。
[0004] 本发明所要解决的问题是提供新的成分和新的香料制剂，特别地，它们被调香师 注意并认为与环己醛具有基本上相同的气味特征以及具有与环己醛相比类似或甚至改善 的香料性能。
[0005] 因此，在第一个方面，本发明提供式（I)的化合物5, 9-二甲基-9-羟基-癸 烯-4-醛
[0006]
[0007] 申请人发现本发明化合物具有令人想起环己醛的经典花香、青香、铃兰气味香型。 因此，5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛能够作为环己醛的极其适合的替代品。
[0008] GB981，702公开了一种制备γ，δ-不饱和醛和酮的方法。该专利概括性地描述了 烯丙醇与烯醇醚的反应以及随后在高温下的重排反应。在试图证明合成方法的范围的努力 中，提供了使用各种带有不同官能团的烯丙醇的实例。所述实例包括带有饱和和不饱和烷 基、环烷烃、双键、芳族环以及含氧官能团例如羟基的烯丙醇。
[0009] 在GB981，702的实施例27中，其意图描述从羟基-取代的烯丙醇底物羟基芳樟醇 起始制备化合物5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛的方法。
[0010] 反应通过在磷酸中混合羟基芳樟醇和乙烯基乙基醚来进行。将该有机混合物在碱 性下进行后处理并蒸馏，之后将馏出物加入到亚硫酸氢钠水溶液中并将有机层弃去。然后 将水相用30%氢氧化钠处理，之后用乙醚萃取。将水相弃去并将醚层用碳酸氢盐处理。将 乙醚蒸发后，蒸馏粗产物以分离终产物。将终产物通过其气味特征以及其沸点和折射率来 表征。
[0011] 分离的终产物被描述为具有"令人愉快的果香和烟熏-油脂气味"。这一发现，当 考虑到申请人自己的发现即目标化合物5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛实际上显示了 与GB981，702中所报告的气味完全不相关的经典铃兰气味时，是难以理解的。此外，如申请 人所测量的，化合物5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛的沸点和折射率测量值显著不同于 根据所述实施例27的方法获得的产物。具体来说，实施例27中获得的产物具有所报告的 83-85°C/0. 03mm的沸点和nD2°l. 4698的折射率。事实上，申请人发现的5, 9-二甲基-9-羟 基-癸烯-4-醛的真实值是 106-109°C/0. 05mm和nD2°l. 4659。
[0012] 当申请人重复实施例27中所描述的合成条件时，未能回收任何5, 9-二甲 基-9-羟基-癸烯-4-醛。事实上，在将大量聚合残留物除去之后所回收的是化合物的异 构体混合物：
[0013]
[0014] 通过分析，未发现该化合物具有85°C/0. 03mm的沸点和1. 4682的nD2°。此外，由 调香师所描述的气味特征为果香、柑橘香、油脂味、微热铁味（slightlyhotiron)和金属 味。明显地，这些参数与GB981，702的实施例27分离的终产物所公开的那些显示出显著的 一致性。
[0015] 从前述相当明显的是GB981，702就化合物5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛或 其制备而言没有构成充分公开。事实上，GB981，702的作者没有认识到的、而是申请人在 对该反应投入大量研究努力之后发现的是烯丙醇原料（如在实施例27中的羟基芳樟醇的 情形，其是使用羟基-取代的烯丙醇原料的唯一实施例）中羟基取代基的引入极大地改变 了产物的稳定性和化学性质。使用亚硫酸盐加合物作为从复杂混合物中分离醛的方式是 GB981，702作者使用的已知技术，然而从加合物释放终产物是通过在强碱（30%氢氧化钠） 中水解以及随后用强酸的处理而实现的，而这引起了非所需的副反应。
[0016] 申请人令人惊讶地发现5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛既是热不稳定的，又是 在碱性介质中不稳定的，因此，如果想要成功制备，需要温和的反应和分离条件。
[0017] 因此，在另一方面，本发明提供从反应混合物制备5, 9-二甲基-9-羟基-癸 烯-4-醛（I)的方法，所述方法包括以基本上不含任何酸或碱的形式提供反应混合物，并从 所述反应混合物蒸馏混合物5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛。
[0018] 在本发明的特定实施方案中，如果用含水洗涤液中和的话，可以以基本上不含任 何酸或碱的形式提供反应混合物，所述含水洗涤液可以是任选地含有盐如氯化钠的水、酸 的水溶液或碱的水溶液中的一种或多种。
[0019] 酸可以选自C1-C4羧酸如乙酸，多羧酸如柠檬酸，和弱无机酸。
[0020] 碱可以选自弱碱，如碳酸（氢）钠或钾。
[0021 ] 当洗涤之后洗涤液具有约6. 5至约7. 5的pH时，认为反应混合物基本上不含酸或 碱。
[0022] 申请人发现在高于pHIO的碱性条件下，或在低于约pH4的酸性条件下，5, 9-二甲 基-9-羟基-癸烯-4-醛在环境温度下快速降解，并且降解在高温下甚至进行得更快。因 此，如果要实现制备和分离5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛的目标，则不能经历碱性条 件，或者如果遇到碱性条件，则其不能高于10,更具体地不能高于9. 5,并且甚至更具体地 不能高于9。应该避免强碱如氢氧化钠，优选地，即使使用，应该小心pH不能升高至前述数 值。并且进一步地，当蒸馏5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛以便以嗅觉纯形式提供它时， 应该首先确保含有它的反应混合物如前所述的基本上不含酸或碱。
[0023] 蒸馏可以在95°C_200°C的温度和0·Olmm-lOmm、更具体地0· 01mm-5mm的压力下进 行。
[0024] 由于5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛的热敏感性，尽可能地缩短蒸馏步骤的持 续时间可能是所需的。为了简化蒸馏过程并缩短持续时间，通过用焦亚硫酸钠水溶液处理 5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛以形成溶于水相的5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛 的磺酸盐，可以首先从反应混合物的有机副产物分离5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛。 下式的磺酸盐形成了本发明的另一方面。
[0025]
[0026] 之后，可以将有机溶剂添加到水相中，并且5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛可以 通过用弱碱例如碳酸钠的稀溶液处理磺酸盐而再生。一旦再生，5, 9-二甲基-9-羟基-癸 烯-4-醛分配到有机相中，并且用稀的弱酸洗涤该相以除去痕量的碱，之后进行蒸馏。
[0027] 5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛可以从烯丙醇前体制备。这一前体可以是芳樟 醇或羟基-取代的烯丙醇如羟基芳樟醇。更进一步地，其可以是羟基-取代的烯丙醇，其中 非-烯丙基羟基取代基为保护或掩蔽形式，如其乙酸酯。
[0028] 通过在酸存在下进行克莱森重排反应使烯丙醇前体转化为5, 9-二甲基-9-羟 基-癸烯-4-醛，所述克莱森重排反应为本领域技术人员众所周知的技术。使用酸以首先 在烯丙醇羟基基团上进行反式-醚化，而且如本领域中众所周知的是所形成的醚进行重排 反应。
[0029] 烯丙醇前体具有下式：
[0030]
[0031] 其中，
[0032] 为双键或单键，且
[0033] ---OR为羟基或保护的羟基，如乙酸酯、甲硅烷基醚或混合缩醛，条件时仅仅当 为单键时，一 一-OR存在。
[0034] 在本发明的优选实施方案中，所述前体是羟基芳樟醇，然而，也可以使用羟基芳樟 醇的保护形式，例如乙酸酯。
[0035] 如果所述前体包含基团=作为双键，则一旦进行克莱森重排，根据本领域技 术人员已知的技术，该双键可以被水解以添加羟基并释放所需的5, 9-二甲基-9-羟基-癸 烯-4-醛。因此，采取步骤以确保如上所述的反应混合物在进行蒸馏之前基本上不包含酸 或碱。
[0036] 烯丙醇前体是商购的或者可以使用本领域技术人员已知的技术从常用的原料制 备。
[0037] 当使乙烯基醚与烯丙醇前体反应时，在酸或金属催化剂存在下在环境温度至约 200°C的温度下，克莱森重排反应容易进行。典型地，该反应在高压下在高压釜中进行。在 高压釜中可以使用任何所需的高于大气压的压力，例如高至100巴，并且更具体地约5-20 巴。
[0038] 然而，申请人已经发现，当使用二甘醇二乙烯基醚或三甘醇二乙烯基醚作为乙烯 基醚时，所述反应可以在大气压力下在未加压的反应容器中进行。
[0039] 任选地，反应在惰性气氛例如氮气氛下进行。
[0040] 一旦重排反应完全，可以用酸处理反应混合物以水解任何在反应进行过程中形成 的缩醛。
[0041] 在一个特定实施方案中，本发明提供制备5, 9-二甲基-9-羟基-癸烯-4-醛（I) 的方法，所述方法包括使烯丙醇前体、优选羟基芳樟醇与二甘醇二乙烯基醚在酸存在下在 惰性气氛下在大气压下和125-200°C的温度下反应；用稀酸处理包含5, 9-二甲基-9-羟 基-癸烯-4-醛的反应混合物以基本上水解所有缩醛；并基本上除去所有酸和碱，之后使中 和的反应混合物以如上所述的方式进行蒸馏。
[0042] 在另一方面，本发明提供