r>[01川图1为式（I)所示化合物的富马酸盐的晶型I的X射线粉末衍射狂RPD)图。 阳112] 图2为式（I)所示化合物的富马酸盐的晶型I的差示扫描量热值SC)图。
【具体实施方式】
[0113] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施 例范围之中。
[0114] 本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用化-Ka福射 (45KV，40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶娃样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋 转样品台上，在3° -40°的范围内W0.0168。步长进行分析。使用化taCollector软件 收集数据，化曲ScorePlus软件处理数据，DataViewer软件读取数据。
[0115] 本发明所用差示扫描量热值SC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TAQ2000 模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TAInstrumentsThermalSolutions软件进行 分析。将约l-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制侣相蜗中，使用1(TC/分钟的线形加 热装置，从室溫至大约250°C进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。
[0116] 本发明所用热失重（TGA)分析方法为：使用带有热分析控制器的TAQ500模件进 行热失重。收集数据并使用TAInstrumentsThermalSolutions软件进行分析。将约IOmg 样品准确地称重到销金样品盘中，使用l〇°C/分钟的线形加热装置，从室溫至大约30(TC进 行样品分析。在使用期间，将TGA炉室用干燥氮气吹扫。
[0117] 本发明核磁共振氨谱的测试条件是：室溫条件下，布鲁克度r址er) 400MHz或 600MHz的核磁仪，WCDCI3,Cl6-DMSO,CD3OD或d6-丙酬为溶剂（报导Wppm为单位）， 用TMSW卵m)或氯仿（7. 26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩 写：s(singlet，单峰），（!(doublet，双峰），t(t;riplet，S重峰），qhuartet，四重峰）， m(multiplet，多重峰），br(broadened,宽峰），dd(doubletofdoublets,双二重峰）， 化(doubletoftriplets,双立重峰）。偶合常数，用赫兹化Z)表示。
[0118] 具体实施方法
[0119] 式（I)所示化合物4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(IR,6巧-2, 5-二氧-8-氮杂双环[4. 3.0]壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟的具 体合成方法参照专利CN103102344A(申请公布号）中的实施例6。 阳120] 实施例
[0121] 实施例1
[0122] 1、4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[ (IR,6巧-2, 5-二氧-8-氮杂 双环[4. 3. 0]壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟富马酸盐（晶型I)的制备
[0123] 回流下，将化合物4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(化65)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟 (6邑，12. 27mmol)溶于乙醇（130血），向体系中滴加富马酸（2. 99g，25. 77mmol)的乙醇 (SOmL)溶液，滴加完毕出现大量不溶固体，回流反应过夜，冷却至室溫、抽滤，真空干燥。
[0124]2、4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3-[ (IR,6巧-2, 5-二氧-8-氮杂 双环[4. 3. 0]壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟富马酸盐（晶型I)的鉴定
[01巧]1)通过核磁共振氨谱分析，成盐比例为2:3。
[0126]。通过血pyreanX射线粉末衍射（XRPD)分析鉴定，使用化-Ka福射，具有下列W角度 2 0 表示的特征峰：5. 93。，6. 62。，12. 42。，13. 42。，14. 77。，16. 01。，16. 79。， 17.32° ,17.76° ,18.94° ,19.65° ,19.94° ,20.13° ,21.03° ,21.82° ,23.48 ° , 23.78 ° ,24.18° ,24.37 ° ,25.04 ° ,25.91° ,26.15° ,26.78 ° ,27.59 ° ,29.25 ° , 29.46 ° ,29.85 ° ,31.86° ,32.39 ° ,32.72 ° ,34.03 ° ,34.44 ° ,35.04 ° ,36.03 ° , 37. 84° ,38.68。和 39. 28°，存在 ±0.2° 的误差容限。 阳127] 3)通过TAQ2000差示扫描量热值SC)分析鉴定，扫描速度为10°C/分钟，包含 225.47°C的吸热峰，存在±3°C的误差容限。 阳12引 实施例2
[0129] 本发明式（I)所示化合物的富马酸盐的药代动力学情况
[0130]采用比格犬进行本发明式（I)所示化合物及式（I)所示化合物的富马酸盐的体内 药代动力学试验：种属比格犬各3只，给药方式为胶囊口服，按照游离碱剂量5mg/kg折算出 盐的剂量，初步研究本发明式（I)所示化合物及式（I)所示化合物的富马酸盐的口服吸收 情况。实验结果如表1所示： 阳131] 表1本发明式（I)所示化合物及其富马酸盐在比格犬体内的药代动力学参数 阳m]
[0133] 结论：本发明式（I)所示化合物的富马酸盐在犬体内的暴露量较游离碱的暴露量 大，生物利用度有较大改善。
[0134] W上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任 何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
[0135] 在本说明书的描述中，参考术语"一个实施例"、"一些实施例"、"示例"、"具体示 例"、或"一些示例"等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特 点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不 必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可W在任 一个或多个实施例或示例中W合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技 术人员可W将本说明书中描述的不同实施例或示例W及不同实施例或示例的特征进行结 合和组合。
[0136] 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可W理解的是，上述实施例是示例 性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可W对上述 实施例进行变化、修改、替换和变型。
【主权项】
1. 一种由式（I)所示化合物与富马酸形成的盐：2. 根据权利要求1所述的盐，其中式（I)所示化合物与富马酸的摩尔比为2:3。3. 式（I)所示化合物的富马酸盐的晶型，其中所述晶型为晶型I， 其中所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2Θ角处具有衍射峰：12. 42° ±0.2°，19. 65° ±0. 2°，19. 94° ±0. 2°，20. 13° ±0. 2°，21.82° ±0. 2°，23. 78° ±0. 2°， 24.18° ±0.2。，25· 04。±0.2。和26. 15。±0.2。。4.根据权利要求3所述的晶型，其中所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2 Θ 角处具有衍射峰：5.93° ±0.2°，6· 62° ±0.2°，12. 42° ±0.2°，13. 42° ±0.2°， 14.77° ±0.2°，16. 0Γ ±0.2°，16. 79° ±0.2°，17. 32° ±0.2°，17. 76° ±0.2°， 18. 94° ±0.2°，19. 65° ±0.2°，19. 94° ±0.2°，20. 13° ±0.2°，21. 03° ±0.2°， 21.82° ±0. 2°，23. 48° ±0. 2°，23. 78° ±0. 2°，24. 18° ±0. 2°，24. 37° ±0. 2°， 25. 04° ±0. 2°，25. %~ ±0. 2°，26. 15° ±0. 2°，26. 78° ±0. 2°，27. 59° ±0. 2°， 29. 25° ±0. 2°，29. 46° ±0. 2°，29. 85° ±0. 2°，31.86° ±0. 2°，32. 39° ±0. 2°， 32. 72° ±0. 2°，34. 03° ±0. 2°，34. 44° ±0. 2°，35. 04° ±0. 2°，36. 03° ±0. 2°， 37.84。±0.2。，38· 68。±0.2。和39. 28。±0.2。。5. 根据权利要求3所述的晶型，其中所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末 衍射图谱。6. 根据权利要求3所述的晶型，其中所述晶型I的差示扫描量热曲线在 225. 47°C±3°C处具有吸热峰。7. 根据权利要求3所述的晶型，其中所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量 热曲线。8. -种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的盐或权利要求3-7任意一项所述的 晶型或它们的组合，其中所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释 剂，辅剂，媒介物或它们的组合。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其更进一步地包含治疗剂，所述治疗剂选自化 学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗非小细胞肺癌及表皮癌的药物或它们的组合； 其中所述的治疗剂是阿霉素（Adriamycin)，雷帕霉素（Rapamycin)，Temsirolimus， 依维莫司（Everolimus)，Ixabepilone，吉西他滨（Gemcitabine)，环磷酰胺 (Cyclophosphamide)，地塞米松（Dexamethasone)，依托泊苷（Etoposide)，氣尿啼啶 (Fluorouracil)，甲横酸伊马替尼（Imatinibmesylate)，达沙替尼（Dasatinib)，尼罗替 尼（Nilotinib)，埃罗替尼（Erlotinib)，拉帕替尼（Lapatinib)，易瑞沙（Iressa)，索拉非 尼（Sorafenib)，舒尼替尼（Sunitinib)，干扰素（Interferon)，卡钼（Carboplatin)，托 泊替康（Topotecan)，紫杉醇，长春碱，长春新碱，替莫唑胺（Temozolomide)，托西莫单抗 (Tositumomab)，Trabedectin，阿瓦斯丁（Bevacizumab)，赫赛汀（Trastuzumab)，西妥昔单 抗（Cetuximab)，帕尼单抗（Panitumumab)，或它们的组合。10. -种使用权利要求1或2所述的盐或权利要求3-7任意一项所述的晶型或权利要 求8-9任意一项所述的药物组合物来制备用于防护、处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻 其严重程度的药物的用途。
【专利摘要】本发明涉及一种氨基喹唑啉类衍生物与富马酸形成的盐及其晶型；本发明还涉及所述盐和晶型的制备方法、包含所述盐或/和晶型的药物组合物。本发明所述的盐、晶型或它们的药物组合物可用于治疗增殖性疾病。
【IPC分类】A61K31/517, A61P35/00, C07D491/056
【公开号】CN105294715
【申请号】CN201510794662
【发明人】章维红, 刘兵, 张英俊, 毛洪芬, 欧阳罗
【申请人】乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月18日