外周阿片样受体拮抗剂和其用图
【专利说明】
[0001] 本申请是申请号为200980147762. 1，申请日为2009年9月30日，发明名称为"外 周阿片样受体拮抗剂和其用途"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用 本申请要求美国临时专利申请序列号61/101，201 (2008年9月30日申请）和 61/226, 581(2009年7月17日申请)的优先权，将其每一个的整体结合到本文中作为参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及甲基纳曲酮（"MNTX"）的杂质的鉴定、纯化和合成及用途。本发明还 涉及包含液体组合物的预装填的注射器及其用途，其中组合物包含甲基纳曲酮。
【背景技术】
[0004] 阿片样物质普遍地用于患有晚期癌症及其它绝症（terminal disease)的患者，以 便减少痛苦。阿片样物质是活化阿片样受体的麻醉性药物，用于止（relieve)痛，阿片样受 体位于中枢神经系统中。然而，阿片样物质还与中枢神经系统外的受体反应，导致副作用， 包括便秘，恶心，呕吐，尿潴留和严重的发痒。最显著的是影响胃肠道（GI)，在胃肠道中，阿 片样物质抑制胃排空和肠管的促进运动活性，由此降低肠内传输的速度，并引起便秘。阿片 样物质对于疼痛的效果常常受到限制，这是由于所产生的副作用，这种副作用可以使患者 虚弱，并且常常使患者停止使用阿片样镇痛药。
[0005] 除了镇痛阿片样物质诱导的副作用之外，研究说明，内源性的阿片样化合物和受 体也可以影响胃肠（GI)道的活动性，并且可以在动物和人中参与肠内活动性和液体的粘 膜输送的正常调节。（Koch, T. R,等人 Digestive Diseases and Sciences 1991，36， 712-728; Schuller, A. G.P·，等人，Society of Neuroscience Abstracts 1998，24， 524, Reisine, T. , and Pasternak, G. , Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555 和 Bagnol, D.,等人，Regul. Pept. 1993，47，259-273)。由此，内源性的化合物的异常生理水平和/或受体活性可以 导致肠功能障碍。
[0006] 例如，进行手术的患者，特别是腹部手术，常常患有特殊的肠功能障碍，称为术后 (或外科手术后）肠梗阻，其可以由固有的阿片样物质水平的变动所引起。类似地，新近生 孩子的女性通常患有分娩后肠梗阻，人们认为其由类似的固有阿片样物质变动（由于生产 应激反应）所引起。与术后或产后肠梗阻有关的胃肠功能失调可以典型地持续3至5天， 一些严重的病例可以持续一周以上。手术之后给予患者阿片样镇痛药（这在现在几乎是普 遍实践的方法）可以加重肠功能障碍，由此延迟正常肠功能的恢复、延长住院时间、增加医 疗护理成本。
[0007] 甲基纳曲酮（"MNTX"）是阿片样物质拮抗剂纳曲酮的衍生物（将胺季铵化）。MNTX 通常以盐形式提供，例如，溴化物盐。MNTX的溴化物盐在文献中也称为，例如：甲基纳曲酮 溴化物；N-甲基纳曲酮溴化物；纳曲酮甲溴化物；纳曲酮甲基溴化物；和MRZ 2663BR。MNTX 首先由Goldberg等人报道，如美国专利4, 176, 186所述。人们认为，将甲基添加到纳曲酮 的环氮上，可以形成比纳曲酮极性更大和脂溶性更小的带电荷的化合物，防止MNTX穿过人 的血脑屏障。因此，MNTX在外周而不是在中枢神经系统中产生其效果，优点是，不会抵消阿 片样物质对中枢神经系统的镇痛效果。
[0008] 通常，药物组合物需要高水平的纯度，以便满足药物质量和纯度的规定标准。例 如，在合成和/或储存MNTX期间，可以形成杂质，如果存在足够高数量的杂质，其可以阻碍 MNTX的治疗效果，和/或可以具有毒性。因此，具有测定MNTX纯度的能力是合乎需要的。 为此，重要的是，鉴定、分离和化学表征杂质和降解物，可以作为标准用于确定MNTX纯度的 色谱分析程序中。
【发明内容】
[0009] 在某些实施方案中，本发明涉及MNTX的杂质的鉴定、纯化和合成。已经发现，该化合物 可以在制备MNTX的过程中以杂质形式产生，或当MNTX的某些溶液在一定条件下保存时以 降解物形式产生。相应地，在某些实施方案中，本发明提供了式I的化合物：
其中X、#和R2如本文所定义和所描述。在一些实施方案中，提供的化合物是外周μ 阿片样受体拮抗剂。下文列出了所提供化合物的其它用途。
[0010] 本发明还提供了包含液体组合物的预装填的注射器，其中组合物包含甲基纳曲 酮。在一些实施方案中，预装填的注射器基本上不含钨或其衍生物。本文详细描述了这种 预装填注射器和其用途。
【附图说明】
[0011] 图1描述了甲基纳曲酮预装填注射器的稳定性研究的LC/MS结果，在40°C和75%相对 湿度下，经过6个月之后。
[0012] 图2描述了对RRT 0· 60峰所得到的全离子色谱（TIC)、UV色谱（λ =280 nm)、质 谱和UV谱。
[0013] 图3描述了 pH值对化合物II1-1与H202反应形成化合物II-1的影响。
[0014] 图4显示了稳定样品的UV色谱和加标（spiked with)按照实施例2所制备化合 物II-1的稳定样品的色谱。
[0015] 图5描述了基于NMR数据对具有该化学结构的化合物II-1的片段分配 (assignment)。
[0016] 图6描述了化合物II-1的COSY谱。
[0017] 图7描述了化合物II-1的HSQC谱。
[0018] 图8描述了化合物II-1的1H NMR谱。
[0019] 图9描述了化合物ΙΙ-1的HMBC谱。
[0020] 图10描述了化合物ΙΙ-1的R0ESY谱。
[0021] 图11描述了化合物ΙΙ-1的13C NMR谱。
[0022] 图12描述了晶体化合物II-1的X射线衍射图。
[0023] 图13描述了化合物II-1晶体的M+H离子的质谱和质量测量。
[0024] 图14描述了化合物II-1的1H NMR谱。
[0025] 图15描述了晶体化合物ΙΙ-1的X射线衍射图。
【具体实施方式】
[0026] 1.化合物和定义: 在某些实施方案中，本发明提供了式I的化合物：
其中： R1和R2各自独立地是C i 6脂族基团；和 X是合适的阴离子。
[0027] 本文使用的术语"脂族基团"或"脂族基"是指完全饱和或包含一个或多个不饱和 单元的直链（即无支链）或支链烃链，或完全饱和或包含一个或多个不饱和单元的单环烃， 但其不是芳香烃（本文还指的是"碳环""环脂族"或"环烷基"），其与分子的其余部分具 有单一连结点。在某些实施方案中，脂族基包含1-4个脂肪族碳原子，在其它实施方案中， 脂族基包含1-3个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，"环脂族"（或"碳环"）是指完全饱 和或包含一个或多个不饱和单元的单环(：3-(：6烃，但其不是芳香烃，其与分子的其余部分具 有单一连结点。这种环脂族基团包括环烷基、环烯基和环炔基。合适的脂族基包括但不局 限于：直链或支链烷基、烯基、炔基和其混合形式，例如（环烷基）烷基、（环烯基）烷基或 (环烷基）烯基。不范性的脂族基包括稀丙基，乙烯基，环丙基甲基，甲基，乙基，异丙基，等 等。
[0028] 本文使用的术语"不饱和"是指一个部分具有一个或多个不饱和单元。
[0029] 本文使用的术语"低级烷基"是指具有至多4个碳原子的烃链，优选1至3个碳原 子，且更优选1至2个碳原子。术语"烷基"包括但不局限于：直链和支链烷基，例如甲基， 乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。
[0030] 本文使用的化合物或可药用组合物的"有效量"可以获得所需要的治疗和/或预 防效果。在一些实施方案中，"有效量"至少是化合物或包含化合物的组合物的最小数量， 该数量应该足以治疗与外周μ阿片样受体的调节有关的障碍或病症的一种或多种症状， 例如，与阿片样物质镇痛治疗有关的副作用（例如，胃肠功能失调（例如，障碍性便秘，等 等），恶心，呕吐，（例如，恶心），等等）。在某些实施方案中，化合物或包含化合物的组合物 的"有效量"可以足以治疗与异常内源性外周阿片样物质或μ阿片样受体活性相关的疾病 有关的一种或多种症状（例如，特发性便秘，肠梗阻，等等）。
[0031] 术语"预装填注射器"是指包含药物产品（例如，甲基纳曲酮溶液）并且预先装填 用于患者的注射器，例如，自我给药者，由其它人（例如医学专业人员）给药。在某些实施 方案中，预装填注射器提供于无菌包装中。在一些实施方案中，这种包装包含多个预装填注 射器。
[0032] 本文使用的术语"患者"是指哺乳动物，并且包括人和动物患者，例如家畜（例如， 马，狗，猫，等等）。
[0033] 本文使用的术语"患有"或"遭受"是指已经确诊患者具有的或怀疑具有的一种或 多种病症。
[0034] 本文使用的术语"治疗（treat) "或"治疗（treating) "是指部分或完全地减轻、 抑制障碍或病症或障碍或病症的一或多种症状、延迟它们的发作，预防、改善它们和/或使 其减轻。
[0035] "治疗活性剂"或"活性剂"是指用于治疗（例如，人治疗，兽医治疗）（包括预防 性和治疗性治疗）的物质，包括生物活性物质。治疗活性剂包括有机分子，其是药物化合 物，肽，蛋白质，碳水化合物，单糖，寡糖，多糖，核蛋白，粘蛋白，脂蛋白，合成多肽或蛋白质， 与蛋白质连接的小分子，糖蛋白，留体，核酸，DNA，RNA，核苷酸，核苷，寡核苷酸，反义寡核苷 酸，脂质，激素和维生素。治疗活性剂包括用作药物的任何物质，该药物用于治疗、预防、延 迟、减轻或改善疾病、病症或障碍。在本发明制剂使用的治疗活性剂当中，活性剂是阿片样 受体拮抗剂化合物、阿片样物质镇痛化合物等等。下面提供了用作治疗活性剂的化合物的 进一步详细说明。治疗活性剂包括可提高第二化合物的效力或效果的化合物，例如，增加第 二化合物的效能或减少其副作用。
[0036] "钨或其衍生物"是指钨、其盐、其氧化形式或包含钨的合金。术语"钨"可与短语 "钨或其衍生物"互换使用。
[0037] 本文使用的措词"单元剂型"是指适合于给予所治疗患者的本发明制剂的物理离 散单元。然而，应该理解，在可靠的医学判断范围内，本发明组合物的总的日用量由主治医 师决定。对于任何具体患者或有机体的具体有效剂量水平取决于各种因素，包括：所治疗的 病症和病症的严重程度；所使用的具体活性剂的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、 体重、总体健康情况、性别和饮食；所使用的具体活性剂的给药时间和排泄速度；治疗持续 时间；与所使用的具体化合物组合或同时使用的药物和/或额外的治疗；和医学领域众所 周知的类似因素。
[0038] 2.示范性化合物的说明： 如上面所概括描述的，本发明提供了式I的化合物：
其中： R1和R2各自独立地是C i 6脂族基团；和 X是合适的阴离子。
[0039] 本领域普通技术人员可以认识到，式I中描述的氮原子是手性中心，并因此可以 存在（R)或⑶构型。按照一个方面，本发明提供了式I的化合物，其中该化合物相对于氮 是（R)构型。在本发明的某些实施方案中，相对于氮，式I化合物的至少大约99. 6%、99. 7%、 99. 8%、99. 85%、99. 9% 或 99. 95% 是（R)构型。
[0040] 如上面所概括定义的，式I的X基团是合适的阴离子。在某些实施方案中，X是 合适布朗斯台德酸的阴离子。示范性的布朗斯台德酸包括卤化氢，羧酸，磺酸，硫酸和磷酸。 在某些实施方案中，X是氯化物，溴化物，碘化物，氟化物，硫酸盐，硫酸氢盐，酒石酸盐，硝 酸盐，柠檬酸盐，酒石酸氢盐，碳酸盐，磷酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐，磺酸盐，甲磺 酸盐，甲酸盐，羧酸盐，硫酸盐，甲基硫酸盐或琥珀酸盐。在某些实施方案中，X是三氟乙酸 盐。按照一个方面，X是溴化物。
[0041] 很明显，式I的化合物包含季铵化的氮基团和酚羟基。本领域普通技术人员可以 认识到，式I化合物的酚羟基可以与式I化合物的季铵化的氮形成盐。这种盐可以通过分 子间相互作用而在两个式I-a化合物的分子之间形成，或可以通过分子内部的相互作用而 在相同化合物的那些基团之间形成。本发明包括这种盐的两种形式。由此，在某些实施方 案中，本发明提供了式I-a的化合物：
其中R1和R2各自独立地是C i 6脂族基团。
[0042] 在一些实施方案中，本发明提供了式Ι-b的化合物：
其中R1和R2各自独立地是C i 6脂族基团；和 X是合适的阴离子。
[0043] 在某些实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是C i 4脂族基团，R2是低 级烷基。在其它实施方案中，R1基团是（环烷基）烷基或烯基。按照某些实施方案，R1是 环丙基甲基或烯丙基。在其它实施方案中，R1是环丙基甲基或烯丙基，R2是甲基。在一些 实施方案中，R1是甲基，R2是环丙基甲基或烯丙基。
[0044] 按照一个实施方案，本发明提供了式II或II'的化合物：
其中每个X是本文所描述的合适的阴离子。
[0045] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物ΙΙ-a :
[0046] 式II的示范性的化合物包括化合物11-1、II-2和II-3 :
[0047] 按照另一个方面，本发明提供了包含下列的组合物： (a) 式III或III'的化合物：
其中Α是合适的阴离子， (b) 至少一种式I的化合物：
其中： R1和R2各自独立地是C i 6脂族基团；和 X是合适的阴离子；和 (c) 任选地，式IV化合物：
其中： R1和R2各自独立地是C i 6脂族基团；和 X是合适的阴离子。
[0048] 在一些实施方案中，将提供的组合物配制为口服组合物。在某些实施方案中，提供 的组合物是固体组合物，其包含式III的化合物、式I的化合物和任选式IV的化合物，其 中： (a) 相对于氮，式 III 化合物的至少大约 99. 6%、99. 7%、99. 8%、99. 85%、99. 9%或 99. 95% 是（R)构型；和 (b) 式I化合物的存在数量为60、10、5、3. 3、2.5、1 ppm或更小。
[0049] 在其它实施方案中，本发明提供了组合物，其包含式III的化合物、式I的化合物 和式IV的化合物，其中式I和IV化合物的总的存在数量小于大约60、大约10、大约5、大约 3. 3、大约2. 5或大约1 ppm。在一些实施方案中，基于固体制剂的总重量，提供的固体制剂 包含大约7%至大约75%、或大约25%至大约65%、或大约25%至大约55%、或大约40%至大约 50%、或大约20%至大约40%的式III化合物。在某些实施方案中，基于固体制剂的总重量， 提供的固体制剂包含大约7%、大约8%、大约10%、大约20%、大约30%、大约40%、大约50%、大 约60%、大约70%或大约75%的式III化合物。
[0050] 在一些实施方案中，口服固体制剂包含50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg 或500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300 mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、1500 mg的式III化合物。在一些实施方案中，口服固体制剂包含50 mg和900 mg之间（包括端 值）或150 mg和450 mg之间（包括端值）的式III化合物。在一些实施方案中，口服固 体制剂包含 75 mg、150 mg、225 mg、300 mg、450 mg、600 mg 或 900 mg 的式 III 化合物。在 某些实施方案中，在任何这种口服固体制剂中，式I和IV化合物的总的存在数量小于大约 60、大约10、大约5、大约3. 3、大约2. 5或大约1 ppm。
[0051] 在一些实施方案中，本发明提供了口服固体制剂，其中所述制剂包含式III的化 合物、式II的化合物和任选式IV的化合物，其中该制剂每个剂量提供至多1. 5微克的式II 化合物。在某些实施方案中，本发明提供了口服固体制剂，其中所述制剂包含式III的化合 物、式II的化合物和式IV的化合物，其中该制剂每个剂量提供总量至多为1. 5微克的式II 化合物和式IV化合物。
[0052] 在某些实施方案中，以液体制剂形式配制这种组合物。这种液体制剂详细描述在 TO2008/019115(2008年2月14日公开）中，本文结合其整体作为参考。在一些实施方案 中，本发明提供了组合物，其包