发明提供了可以调控一种或多种信号传导途径的化合物，包括但不限于，布鲁 顿氏酪氨酸激酶、或/和EGFR-T790M激酶。术语"调控"是指所述途径（或者途径的一部 分）的功能活性与没有所述化合物时其正常的活性相比发生了变化。这种作用包括调控的 任何特性或程度，包括：增加、激动、加强、增强、促进、刺激、降低、阻断、抑制、减少、减弱、拮 抗等。
[0097] 本发明的化合物还可以调控一种或多种下述过程，包括但不限于：例如，细胞生长 (包括，例如分化、细胞成活、和/或增殖）、肿瘤细胞生长（包括，例如，分化、细胞成活、和 /或增殖）、肿瘤退化、内皮细胞生长（包括，例如分化、细胞成活、和/或增殖）、血管生成 (血管生长）、淋巴血管生成（淋巴血管生长）、和/或血细胞生成（例如，T-或B-细胞发 育、树突状细胞的发育等）。
[0098] 尽管不希望被任何理论或作用机理束缚，已经发现本发明的化合物具有调控激酶 活性的能力。然而，本发明的方法不限于任何具体的机理或者这些化合物是如何实现他们 的治疗效果的。术语"激酶活性"是指在γ-磷酸基从三磷酸腺苷（ATP)转移到蛋白质底物 中的一种氨基酸残基（例如，丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸）上的催化活性。化合物可以调控激 酶活性，例如，通过直接与ATP竞争所述激酶的ATP结合口袋来抑制激酶活性，通过在酶的 结构上产生一个构象变化从而影响它的活性（例如，通过破坏具有生物活性的三维结构）， 通过结合并封锁所述激酶处于非活性构象。
[0099] 给药途径
[0100] 合适的给药途径包括但不限于口服给药、静脉给药、直肠给药、雾化、非胃肠给药、 眼内给药、肺部给药、转化粘液质、经皮给药、阴道给药、耳内给药、鼻腔给药和局部给药。此 外，仅以举例的方式说明，非胃肠给药包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射以及鞘 内注射、直接脑室内注射、腹腔内注射、淋巴管注射和鼻内注射。
[0101] 本发明的化合物可以口服给药。口服给药涉及吞咽，其结果是所述化合物进入胃 肠道，或者口腔给药或者舌下给药，此时所述化合物从口部直接进入血液流。适于口服给药 的剂型包括固体制剂（如片剂、包含颗粒的胶囊剂）、液体制剂或者粉剂、含片（包括填充液 体的含片）、咀嚼片、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固态溶液、脂质体、膜体（包括口腔粘贴片）、 卵状制剂、喷雾制剂和液体制剂。
[0102] 液体剂型包括悬浮液、溶液、糖浆剂和酏剂。这些剂型可以用于软胶囊或硬胶囊的 填充物，这些软胶囊或硬胶囊典型地包括一种载体，如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤 维素或一种合适的油，以及一种或多种乳化试剂和/或分散剂。液体制剂还可以利用一种 固体的重构来制备，如香袋。
[0103] 本发明的化合物也可以按照如Liang和Chen的《治疗专利专家意见》（11 (6)， 981-986,（2001))中描述的快速溶解、快速崩解剂型的方式使用，在这里通过引用将其全文 结合披露在此。
[0104] 组合物
[0105] 尽管本发明的化合物可以作为唯一的活性药物制剂来给药或施用，他们也可以用 一种或多种本发明化合物与其他制剂的组合来使用。当作为组合物给药时，治疗剂可以被 制作成单独的组合物同时或者在不同时间按顺序给药，或者这些治疗剂可以作为单独的组 合物提供。
[0106] 在某些实施方式中，用于治疗雄性激素受体依赖的或者雄性激素诱导的病症或疾 病（如增值性病症，包括癌症）的方法，包括向哺乳动物受试者施用具有通式I的化合物和 至少一种额外试剂的组合，该额外的试剂通过示例性的列举，选自阿仑单抗、三氧化二砷、 天冬酰胺酶（聚乙二醇化的或者非聚乙二醇化的）、贝伐单抗、西妥昔单抗、铂基化合物如 顺铂、克拉屈滨，柔红霉素/多柔比星/伊达比星、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥珠 单抗、甲氨蝶呤、紫杉酚、替莫唑胺、硫鸟嘌呤或药物类，包括激素（抗雌激素、抗雄激素，或 促性腺激素释放激素类似物），干扰素例如α干扰素，氮芥如白消安或美法仑或氮芥，类视 黄醇如维甲酸，拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康或托泊替康，酪氨酸激酶抑制剂如吉非替 尼或伊马替尼，或用于治疗由治疗方法引发的征兆或症状的试剂，这些试剂包括别嘌呤醇、 非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈大麻酚。
[0107] 特别地，在本发明的一些实施例中，这些化合物与在癌症的预防或治疗中本领域 技术人员已知的其他的治疗方法相结合进行施用。前面的描述仅仅是解释本发明而不是将 本发明限制在公开的化合物、组合物和方法中。
[0108] 化合物的合成
[0109] 对于本领域技术人员，具有通式I的化合物可以根据下面描述的方案中的步骤进 行合成，其中，除非进一步指明，取代基如上述通式I中所定义的。下述的合成方法仅是示 例性的，并且本发明的化合物还可以根据本领域的技术人员的理解通过替换路线来合成。 化合物1是市售的，化合物2是市售的、文献已知的或者是通过类似文献中已知步骤直接制 备的。化合物1和化合物2的钯催化交叉偶联反应生成化合物3。化合物3和化合物4通 过光延反应随后脱Boc得到化合物5。化合物5被化合物6酰基化得到描述在通式I中的 化合物7 (路径1)。
[0110] 路径 1
[0112] 化合物3的一种替代的制备方法描述在路径2中。化合物1和硼酸酯8之间的钯 催化交叉偶联反应得到化合物3。
[0113] 路径 2
[0115] 化合物12的制备描述在路径3中。化合物1和化合物9之间的钯催化交叉偶联 反应得到化合物10。化合物10和化合物4之间通过光延反应进行的偶联反应得到化合物 11。化合物11的去Boc保护基并随后用丙烯酰氯进行酰基化作用得到化合物12。
[0116]路径 3
[0118] 化合物16 (路径4)的合成遵循描述在路径3中用于合成化合物12的类似步骤进 行。
[0119] 路径 4
【具体实施方式】 [0121] 说明
[0122] 这些具体的描述仅以说明性的目的提出，并非旨在作为对本发明保护范围的限 制。
[0123] 质子核磁共振谱
[0124] 除非另外指明，所有的1H NMR光谱在瓦里安系列（Varian series)的Mercury300 和400的仪器上或是布鲁克系列400MHz的仪器上操作。鉴别如下，在所示的适宜溶剂中， 所有观测的质子都从四甲基硅烷（TMS)或其他内标至低场、以百万分之一（ppm)形式记录 的
[0125] 缩写
[0126] DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。
[0127] DCM是指二氯甲烷。
[0128] Et3N是指三乙胺。
[0129] THF指四氢呋喃。
[0130] NIC是指N-碘代丁二酰亚胺。
[0131] EA是指乙酸乙酯。
[0132] DEAD是指偶氮二甲酸二乙酯。
[0133] RT是指室温。
[0134] 实例I (R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-Ι-yl)哌啶-1-基）-2丙烯-1-酮（化合物17)的合成。
[0136] 将溶于 DMF(50mL)的 IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（5. 0g，37mmol，1.0 Oeq)溶 液降温至〇°C。向该溶液中分批加入NIS (6. lg，38. 9mmol，I. 05eq)。将上述反应液加热到 60°C反应24小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液。再搅拌上述反应液30min，过滤并在真空下 浓缩干燥，得到5. 8g呈黄色固体的3-碘代-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
[0137] 2)向 4-(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧杂戊硼烷-2-基）苯酚（8.0g，36.3mmol， LOeq)的 DCM(80mL)溶液中加入 4-氟苯硼酸（12.7g，90.7mmol，2.5eq)、Cu(0Ac)2(10.5g， 58. 08mmol，1.6eq)和Et3N(22g，217. 8mmol，6. Oeq)。在室温下过夜搅拌得到溶液。过滤其 中的固体，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩，然后以乙酸乙酯/己烷（1 : 100)为流动相通过 闪光硅胶色谱纯化得到6. 3g 2-(4-(4-氣苯氧基）苯基）_4,4,5,5_四甲基_1，3,2_二氧 杂戊硼烷。
[0138] 3)在氮气保护条件下，向溶于DMF (20mL)的2-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-4,4, 5， 5-四甲基-1，3,2-二氧杂戊硼烷（6. 3g，20mmol，2. 15eq)、3-碘代-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶 _4_ 胺（2. lg，9. 3mmol, 1.0 eq)和 K2CO3 (4. 5g，32. 6mmol，3. 5eq)和水(1 OmT,)中的溶液加 入420mg Pd(dppf)Cl2。得到的混合物用氮气吹扫鼓泡2分钟，然后在加热至100°C过夜。 将上述反应液冷却至室温，倒入水中（IOOmL)，用乙酸乙酯（6X50mL)萃取并浓缩。得到的 粗产品用闪光色谱在硅胶柱上纯化，得到I. Ig 3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-胺。
[0139] 4)在0 °C下向三苯基膦（4. 2g，16mmol，5. Oeq)的THF(IOmL)溶液中加入 DEAD (2. 6g，13mmol，4. Oeq)和 3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (I. 0g，3. 2mmol，1.0 eq)。搅拌30分钟后，向反应液中加入（S) -3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯 (I. 19g，5. 92mmol，2. Oeq)。得到的亮橙色溶液在室温下过夜搅拌。去除溶剂，然后用闪光柱 层析在硅胶柱上纯化得到IOOmg油状（R) -3- (4-氨基-3- (4- (4-氟苯氧基）苯基）-IH-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯。
[0140] 5)向（R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（IOOmg)的二恶烷（3mL)溶液中加入饱和HCl的二恶烷溶 液（6mL)。在室温下搅拌该反应混合物4小时，然后用饱和碳酸氢钠调节pH至10。用乙 酸乙酯（2X50mL)萃取得到的水溶液然后用盐水洗涤合并的有机层，干燥（MgSO 4)、过滤并 浓缩。得到的粗产物用闪光柱层析在硅胶柱上纯化得到60mg (R)-3-(3-氟-4-苯氧基苯 基）-1-(哌啶-3-基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
[0141] 6)向（R)-3-(3-氟-4-苯氧基苯基）-1-(哌啶-3-基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-胺（(60mg，0· 1 .