，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1，3-二 氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基， 1，2,3,4-四氢异喹啉基，1，2,6-噻二嗪烷1，1-二氧-2-基，六氢-2!1-[1，4]二氧芑[2,3-(3] 吡咯基，1，1-二氧化硫代吗啉基，二氢吡嗪基，2, 3, 3a，7a-四氢-1H-异吲哚基，1，2, 3, 4-四 氢喹啉基，N-吡啶基尿素，二苯并呋喃基，二氢苯并异噻嗪基，二氢苯并异噁嗪基，二氧戊环 基，二氢吡啶基，二氢吡唑基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，1，4-二噻烷基，硫吗啉基。并且所述 杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氢，氨基烷基，氨基酰基， 氧代（=〇)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S( = 0)t_，卤代烷基，羟基烷基， 烷氧基，烧氣基，烧硫基，卤代烷氧基，氛基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，疏基，硝基， 芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C= 0)-，苄基，环丙基，苯基，甲基-(c= 0)ΝΗ-或烷氧基烷基 等。例如1-甲基吡啶-2 (1H)-酮，环己-2, 4-二烯酮基，2, 6-二甲基-吗呤基等。
[0062] 如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接，同 时连接的两端可以互换。例如，式m代表环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点，同 时连接点的两端可以互换。
[0064]另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式 "各…和…独立地为"、"…和…各自独立地为"和"…和…分别独立地为"可以互换，应做广 义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也 可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
[0065] 本发明的化合物或其药物组合物也可用于制备或治疗FLT3介导，FLT3-ITD介导 和/或CSF-1R介导的疾病药物，该疾病包括：自身免疫性疾病、肾脏疾病、组织移植排斥、红 斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、类风湿关节炎、关节炎、哮喘等。
[0066] 术语"互变异构体"或"互变异构形式"表示不同能量的同分异构体可以通过较低 的能皇互相转化。这样的实例包括，但并不限于，质子互变异构体（即质子移变异构体）包 括通过质子迀移的互变，例如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的异构化作用。原子价互变异构 体包括一些成键电子的重组互变。
[0067] 本发明的"水合物"是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学 当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
[0068] 本发明的"溶剂化物"是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合 物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙 酸，氨基乙醇。
[0069] 本发明的"酯"是指含有羟基的式（I)化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯 是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式（I)化合物 体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2, 2-二甲基丙酰氧基甲 氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙 基）-N-烷基氨基甲酰基等。
[0070] 本发明的"氮氧化物"是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮 原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的 N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸（例如过氧羧酸）处理相应的胺形成N-氧化物 (参见AdvancedOrganicChemistry,WileyInterscience,第4片反，JerryMarch,pages) 〇 尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备（Syn.Comm. 1977, 7, 509-514)，其中例如在惰 性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸（MCPBA)反应。
[0071] 化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式（I)化合物包括所有此 类形式。为避免疑惑，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述 或显示一种时，显然所有其它形式包括在式（I)中。
[0072] 本发明所使用的术语"前药"，代表一个化合物在体内转化为式（I)所示的化合 物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。 本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，月旨 肪族（C124)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里 的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形 式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完 整的讨论可以参考以下文献：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDelivery Systems,Vol. 14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed. ,Bioreversible CarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamon Press,1987,J.Rautioetal，Prodrugs:DesignandClinicalApplications,Nature ReviewDrugDiscovery，2008, 7, 255-270,andS.J.Heckeretal，Prodrugsof PhosphatesandPhosphonates，JournalofMedicinalChemistry, 2008, 51? 2328-2345〇
[0073] 除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围 之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原 子的富集同位素。
[0074] "代谢产物"是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化 合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描 述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水 解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物 的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
[0075] 本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语"药学上可接受的 盐"是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需 的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选 择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流 动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
[0076] 本发明所使用的"药学上可接受的盐"是指本发明的化合物的有机盐和 无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeet al. ,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.Pharmaceutical Sciences，66:1-19, 1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于， 与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸 盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献 上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐， 2-羟基丙酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐， 丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐， 甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐， 氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙 二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过 硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐， 十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(Q4烷基）4 的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性 或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药 学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤 化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，Qs磺酸化物和芳香磺酸化物。胺 盐，例如但不限于Ν，Ν' -二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺， 乙二胺，Ν-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，Ν-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡略烧-1' -基 甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三（羟甲基）氨基甲烷；碱土金属盐，例如但 不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。
[0077]使用本发明所提供的一种或多种化合物或组合物，或其药学上可接受的衍生物与 其它的药物活化剂联合来组合治疗，用于治疗本文所述的疾病和病症。
[0078]将配制用于口服、全身性传递包括肠道外或静脉内传递或用于局部或表面施用的 有效量的化合物或包含治疗有效浓度的化合物的组合物给予表现出疾病或病症症状而需 要治疗的个体。所述量有效地治疗、控制或缓解了该疾病或病症的一种或多种症状。
[0079] -些实施方案中，联合用药给药时，有两种方式：1)将本发明所述的化合物或药 物组合物与可联用的其他活性药物分别制成单独的制剂，两种剂型可以相同或不同，使用 时可以先后使用，也可以同时使用；先后使用时，给予第二种药物时第一种药物还未丧失其 在体内的有效作用；2)将本发明化合物或药物组合物和可联用的其他活性药物制成单一 制剂，同时给药。
[0080]在一些实施方案中，特别提供FLT3抑制剂或FLT3-ITD抑制剂和⑶Κ4/6激酶抑制 剂的联合用药。本发明作为FLT3抑制剂或FLT3-ITD抑制剂的化合物或组合物或其药学上 可接受的衍生物可以在一种或多种其他活性治疗剂给药的同时、之前或之后给药。其它活 性药物特别是CDK4/6激酶抑制剂。
[0081]在一些实施方案中，⑶Κ4/6激酶抑制剂是地拉罗斯，palbociclib，abemaciclib， ribociclib，rigosertibsodium，Selinexor，Roniciclib，AT-7519，Seliciclib，Alvocidib等。
【具体实施方式】
[0082] 一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步 的说明，其中取代基的定义如式（I)化合物所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举 例说明本发明的内容。
[0083] 所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许 多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范 围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员 通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述 的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认 地适用于本发明其他化合物的制备。
[0084] 下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于 商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工 厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试 剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
[0085] 无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二