氨基磷酸酯衍生物、其制备方法及其在制药中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及氨基磷酸酯衍生物及其制备方法与在制药中的用 途，尤其涉及氨基磷酸酯衍生物在制备抗丙型肝炎病毒药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV)引起的严重肝病。HCV感染机体后，肝组织 脂代谢紊乱并伴有慢性炎症，造成肝损伤、脂肪肝并可能导致肝硬化或肝细胞癌。有约四分 之一的肝硬化和原发性肝癌是由HCV引起。据统计全球约有1. 8亿慢性丙肝感染者，然而 慢性丙型肝炎起病隐匿，症状不明显，公众认知度低，被喻为"隐形杀手"，因此实际患者数 量要远大于统计数据。我国丙肝患者约为1000万例，2012年全国丙肝病例报告已从2006 年的7万多例增至20多万例，其中仅有约4万人接受抗病毒治疗。近年来我国突发性群体 性丙肝事件屡有发生，总之，丙型肝炎给人民群众的健康带来极大威胁。
[0003] 丙肝患者若能及时接受规范的抗病毒治疗，可以实现治愈。长效干扰素和利巴韦 林联合治疗是目前我国治疗丙肝的标准疗法。但是该标准疗法给药依从性差，产生局部、全 身甚至精神上的副作用；此外，半数以上的患者在联合治疗后并不能够完全治愈，且治疗费 用高。目前，通过抑制HCV生命周期中的关键蛋白进行抗病毒治疗成为抗丙肝治疗的热点。 HCV丝氨酸蛋白酶NS3/4A是丙肝病毒复制过程中的关键酶，其通过催化丙肝病毒原蛋白的 水解从而生成丙肝病毒复制生命周期的各种酶类，同时研究表明HCV丝氨酸蛋白酶抑制宿 主细胞对丙肝病毒的自身免疫应答，因此对HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂的研究是抗HCV病毒 的研究热点之一。
[0004] HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂通过模拟HCV丝氨酸蛋白酶底物或产物发挥其抗HCV作 用，目前上市或处于临床研究的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂主要为含有2-4个非天然氨基 酸的拟肽，目前已有4个拟肽类HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂成功上市，它们是Telaprevir、 Boceprevir、Simeprevir和Asunaprevir。此外，还有若干拟肤类HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂 处于临床研究阶段，它们包括：ABT450、Faldaprevir、BILN-2061、GS9256、danoprevir、ACH 1625、mk-5172、Vaniprevir和GS9451。临床研究表明，HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂联合标准治 疗方法可以有效的减少患者体内的病毒数目，与其它抗HCV在研药物联用的临床试验也表 现出积极效果。但是，该类化合物仍存在一些不足：首先该类化合物的活性还有进一步提高 的空间以降低药物剂量；拟肽类化合物由于其类肽性，药代动力学性质还有待进一步提高， 主要包括口服生物利用度、肝脏组织药物浓度与血管中药物浓度比等；HCV属于正链RNA病 毒，变异发生率高，患者长期用药容易诱发病毒变异并产生耐药，这也是抗病毒药物研发及 临床应用中面临的严峻挑战，尤其是目前处于上市或临床研究的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂 由于其结构差异小，作用机制相似，存在交叉耐药性，对于某个药物产生耐药性后，其他类 型的化合物均有可能无效。此外，部分临床在研的抗HCV药物还存在严重的副作用。因此， 研制具有新结构类型的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂具有重大意义。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研制新型的氨基磷酸酯衍生 物，以开发疗效好、剂量低且副作用小的抗丙型肝炎病毒药物。
[0006] 本发明公开了一系列氨基磷酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物 或其立体异构体，所述衍生物是式I或式Π 化合物：
[0008] 其中，R1为氢、1~6个碳的直链或支链烷基、3~6个碳的环烷基、苄基、苯基或卤 素；
[0009] R2为1~6个碳的直链或支链烷基、3~6个碳的环烷基或苄基；R1与R2可以通过 0~10个原子的链相连；
[0010] R3、R4分别为氢、1~10个碳的非取代或取代的直链或支链烷基、3~10个碳的非 取代或取代的环烷基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯基或取代苯基；
[0011]
其中，R5为氢、1~6个碳的直链或支链烧 基、3~6个碳的环烷基、苯基或取代苯基；
[0012] 1?6、1?7为氢、卤素乂队勵2乂&、(^ 3、1~6个碳的直链或支链烷基或3~6个碳的 环烷基；
[0013] Y 为氧或 NH;
[0014] Z为芳基、取代的芳基、杂环芳基或取代的杂环芳基。
[0015] 本发明化合物优选R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、 环戊基、环己基、苄基或苯基；优选R2为1~6个碳的直链或支链烷基、3~6个碳的环烷 基；或R1与R 2可以通过〇~10个原子的链相连；优选R3、R4分别为1~10个碳的非取代 或取代的直链或支链烷基或3~6个碳的环烷基；优选X
优选R5为氢、1~6个碳的直链或支链烷基或3~6个碳的环烷基；优选Y 为氧；优选Z为取代的芳基或取代的杂环芳基；优选R6、R7为氢、卤素、CN、N02、CF 3或OCF3 ;
[0016] 进一步地，本发明化合物更优选R1为氢；更优选R2为环己基、叔丁基、异丙基；或 R1与R2可以通过4~6个原子的链相连；更优选R3、R4分别为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
其中，更优选R5为氢、1~6个碳的直链或支链烷基或3~ 6个碳的环烷基；更优选R6、R7为氢或卤素；更优选Z为取代的杂环芳基。部分优选的Z具 有如下结构：
[0018] 本发明通式I和通式II的优选化合物如下：
[0019]
[0023] 本发明的另一目的是提供了氨基磷酸酯类衍生物的制备方法，如下反应式所示：
[0024] 式I化合物的制备：
[0026] 具体包括下列步骤：
[0027] 式III化合物或其盐与相应的亚磷酸二酯发生偶联反应得到式I化合物，所采用 的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、 乙酸乙酯、四氢呋喃、四氯化碳、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N，N_二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的 一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；偶联反应所使用的碱选自吡啶、 三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)、碳酸钾或碳酸钠；反应温度为零下20°C至 KKTC，优选温度为0°C至60°C ;式III化合物的盐为其盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、硝酸 盐、三氟甲烷磺酸盐、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
[0028] 式II化合物的制备：
[0029]
[0030] 式IV化合物或其盐与相应的亚磷酸二酯发生偶联反应得到式I化合物，所采用的 溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙 酸乙酯、四氢呋喃、四氯化碳、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的 一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；偶联反应所使用的碱选自吡啶、 三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)、碳酸钾或碳酸钠；反应温度为零下20°C至 l〇〇°C，优选温度为0°C至60°C;式IV化合物的盐为其盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、 三氟甲烷磺酸盐、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
[0031] 在上述反应式中，R1、R2、R3、R 4、R6、R7、X、Y和Z如式I和式II化合物中所定义。
[0032] 本发明的又一目的是提供了式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶 剂化物或其立体异构体在制备抗丙型肝炎药物中的用途。
[0033] 通过药效学实验，令人惊讶地发现，本发明的式I和式II化合物对野生型HCV的 抑制效果显著优于抗丙型肝炎药物Telaprevir和Sofosbuvir,且具有很低的细胞毒性。实 验结果提示，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于制备抗丙型肝炎药物。
[0034] 本发明还提供了一种预防或治疗丙型肝炎的药物组合物，其中含有治疗有效量的 式I或式II化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以 是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射 剂等制剂学上常规的制剂形式。
【具体实施方式】
[0035] 下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了 更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
[0036] 实施例1
[0037] 化合物I-I的制备
[0038]
[0039] 将60mg化合物V溶解于2ml二氯甲烷中，室温下滴加0. 5ml三氟乙酸，室温搅 拌2小时，减压条件下蒸除溶剂以及过量的三氟乙酸。将残留物溶解于Iml乙腈中，加入 Iml四氯化碳、50 μ L三乙胺和Img 4-二甲氨基吡啶（DMAP)，体系降温至-5°C，缓慢滴加 20 μ L的亚磷酸二甲酯，滴毕室温搅拌过夜。浓缩反应液，向体系中加入IN盐酸溶液，乙 酸乙酯（10ml X 3)萃取水相，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得粗品，经快速柱层析（二氯 甲烷：甲醇=60:1)得化合物1-1(37.411^，收率52%) :1!1匪1?(3001抱，]^00+0)(：13) δ 7. 98-7. 95 (m，1H)，7. 53 (s，1H)，7. 13-7. 06 (m，2H)，5. 83-5. 74 (m，1H)，5. 51 (s，1H)， 5· 36-5. 27 (m，1H)，5· 17-5. 10 (m，1H)，4· 70-4. 64 (m，1H)，4· 26 (d，J = 12Hz，1H)，4· 15 (d，J =6Hz，1H)，4. 11 (d，J = 9Hz，1H)，3. 86 (d，J = 9Hz，1H)，3. 62-3. 57 (m，4H)，3. 52-3. 36 (m， 3H)，3. 27-3. 18 (m，1H)，2. 93-2. 83 (m，1H)，2. 69 (s，3H)，2. 66-2. 63 (m，2H)，2. 18 (s，1H)， 2. 14-2. 11 (m，1H)，2. 05(s，4H)，2. 01-1. 99(m，1H)，I. 99-1. 83(m，1H)，I. 80-1. 67 (m， 7H), I. 41-1. 35(m, 10H) ；HRMS Calcd for C41H55N6O10NaPS2, [M+Na]m/z 909.3056, found 909. 3041.
[0040] 实施例2
[0041] 化合物1-2的制备
[0043] 参照实施例1的制备方法，将亚磷酸二甲酯替换成亚磷酸二乙酯制得化合物1-2 : 1HnmrOOOMHz, CDCl3) δ 10.89 (s，lH)，8. 13-8. 10 (m，2H)，7.71 (s，lH) ,7.29-7· 23 (m，lH)， 5. 87-5. 70 (m，1H)，5. 61 (s，1H)，5. 29 (t，J = 15Hz，1H)，5. 12 (t，J = 6Hz，1H)，4. 66-4. 61 (m， 1H)，4. 31-4. 27 (m，1H)，4. 19-4. 14 (m，1H)，3. 99 (s，3H)，3. 92-3. 87 (m，4H)，3. 71-3. 69 (m， 2H)，3. 27-3. 20 (m，1H)，2. 96-2. 87 (m，2H)，2. 72-2. 67 (m，1H)，2. 64 (s，3H)，2. 57-2. 54 (m， 1H)，2. 23-2. 18 (m，1H)，2. 02 (s，1H)，I. 94-1. 92 (m，2H)，I. 72-1. 64 (m，8H)，I. 41 (d，J = 3Hz，6H)，1.31-1.09(m，9H) ;HRMS Calcd for C43H58N6O10PS2, [M-l]m/z 913. 3393, found 913. 3413.
[0044] 实施例3
[0045] 化合物1-3的制备
[0047] 参照实施例1的制备方法，将亚磷酸二甲酯替换成亚磷酸二异丙酯制得化合 物 1-3 :? NMR(300MHz，CDCl3) δ 10. 23(s，1H)，8. 36(s，1H)，8. 16(s，1H)，7. 98-7. 93(m， 1H)，7· 54(s，1H)，7· 17(d，J = 3Hz，1H)，7· 06(s，1H)，5· 83-5. 75 (m，1H)，5· 53(s， 1H)，5· 36-5. 24 (m，1H)，5· 14 (d，J = 6Hz，1H)，4· 84-4. 76 (m，1H)，4· 69-4. 64 (m，1H)， 4. 61-4. 57 (m，1H)，4. 53-4. 48 (m，2H)，4. 27-4.