胶色谱纯化（1:1石油酸/DCM)，得到标题化合物，为 黄色固体（1. lg，38%收率）dLCMS化SI) :m/z = 291.1[M+扣+。
[0巧引步骤2:(1-漠咪挫并[1，5-3]化晚-3-基）（2-(Ξ氣甲基)苯基)
[0397] 向咪挫并[l，5-a]化晚-3-基（2-(Ξ氣甲基）苯基）甲酬（1.45g，5.0mmol)在DCM (50mL)中的混合液中加入NBS(890mg，5. Ommol)，并将该混合液在环境溫度揽拌1小时。将该 反应混合液用水(3X50mL)洗涂，经Na2S〇4干燥，并减压浓缩，得到粗制的标题化合物，为黄 色固体（1.80g)〇LCMS 化 SI):m/z = 369.0[M+扣+。
[0巧引步骤3.4-(3-(2-(Ξ氣甲基)苯甲酯基)咪挫并[l，5-a]化晚-1-基)苯甲酸甲醋 [0399] 将（1-漠咪挫并[l，5-a]化晚-3-基）（2-(Ξ氣甲基）苯基）甲酬（72mg，0.19mmol)、 4-(甲氧基幾基）苯基棚酸（41.4mg，0.23mmol)、Κ3Ρ〇4( 121mg，0.57mmol)和Pd(d邮f )C!2 (15.5mg，ο. ο 19mmo 1)在C出CN( 3血)和出ο (1血）中的混合液进行Ξ次真空/氣气冲洗循环，并 在85°C加热3小时。将该反应混合液用水泽灭，并用EtOAc萃取（10mLX3)。将合并的有机萃 取物用盐水（20mL)洗涂，经化2S化干燥，并减压浓缩，得到粗制的标题化合物，为黄色固体 (56mg)。LCMS 化SI):m/z = 425.1[M+扣 +。
[0400] 步骤4.4-(3-(2-(Ξ氣甲基)苯甲酯基)咪挫并[l，5-a]化晚-1-基)苯甲酸
[0401] 向4-(3-(2-(Ξ氣甲基)苯甲酯基)咪挫并[l，5-a]化晚-1-基)苯甲酸甲醋（56mg， 0.13mmo 1)在THF(1 OmL)和出0(ImL)中的溶液中加入LiOH(54mg，1.3mmo 1)。将该混合液在环 境溫度揽拌3小时。将该反应混合液减压浓缩。向残余物中加入水，并用化OAc萃取。将有机 相经化2S(k干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的产物经反相制备型HPLC纯化，得到标题化合 物，为黄色固体（35111邑，44.9%收率）。1!1醒1?(5001化，0150-(16):89.78((1，1 = 6.5化，巧）， 8.41(d，J = 9.0Hz，lH)，8.02(d，J = 8.5Hz，2H)，7.94-7.91(m，3H)，7.83-7.77(m，3H)，7.64-7.61(111，把），7.46-7.44(111，把）；（在醒1?中(：0(^上的质子未显示）。1〔15化51):111八=411.1[1 +扣+。
[040。实施例4:4-(3-(2-(Ξ氣甲基)苯甲酯基)-5,6,7,8-四氨咪挫并[l，5-a]化晚-1- 基)苯甲酸
[0403]
[0404] 步骤1:(5,6,7,8-四氨咪挫并[1，5-曰]化晚-3-基）（2-(^氣甲基)苯基）甲醇
[040引将咪挫并[1，5-a]化晚-3-基（2-(S氣甲基）苯基）甲酬（500mg，1.72mmo 1)和Pt〇2 (80mg，0.35mmo 1)在乙酸（1 OmL)中的混合液在40°C在此下（60atm)揽拌12小时。将该反应混 合液经娃藻±垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗制的标题化合物，为淡黄色固体(320mg)。 LCMS(ESI):m/z = 297.1[M+扣+。
[0総]步骤2:(5,6,7,8-四氨咪挫并[1，5-曰]化晚-3-基）（2-(^氣甲基)苯基）甲酬 [0407] 向巧，6,7,8-四氨-咪挫并[l，5-a]化晚-3-基)-(2-Ξ氣甲基-苯基)-甲醇(320mg， 1.08mmo 1)在C出CI2(1 OmL)中的混合液中加入Mn〇2(14Img，1.62mmo 1)，并将该混合液在40°C 揽拌12小时。将该混合液过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗制的标题化合物，为浅黄色固体 (300mg)。LCMS(ESI):m/z = 295.1[M+扣 +。
[040引步骤3:(1-漠-5,6,7,8-四氨咪挫并[1，5-曰]化晚-3-基）（2-(Ξ氣甲基)苯基）甲酬
[0409] 向（5,6,7,8-四氨咪挫并[l，5-a]邮晚-3-基）（2-(;氣甲基)苯基)-甲酬（300mg， 1.02mmol)在DCM( lOmL)中的混合液中加入NBS( 182mg，1.02mmol)，并将该混合液在环境溫 度揽拌2小时。将该反应混合液用水(20mLX3)洗涂，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化 (2:1石油酸/DCM)，得到标题化合物，为黄色固体（350mg，92%收率KLCMS化SI):m/z = 295.1[]?+扣 +。
[0410] 步骤4:4-(3-(2-(Ξ氣甲基)苯甲酯基)-5,6,7,8-四氨咪挫并[1，5-曰]化晚-1-基) 苯甲酸甲醋
[0411] 向（1-漠-5,6,7,8-四氨咪挫并[1，5-曰]化晚-3-基）（2-(;氣甲基）-苯基）甲酬 (15Omg，0.40mmo 1)在C出CN (6mL)中的混合液中加入4-(甲氧基幾基）苯基棚酸（108mg， 0.60mmo 1)、PdCl2 (d卵f) (33mg，0.040mmo 1)和K3PO4(242mg，1.2mmo 1)。将该混合液进行Ξ次 真空/氣气冲洗循环，并在85°C揽拌16小时。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残 余物经硅胶色谱纯化(4:1石油酸/EtOAc)，得到标题化合物，为黄色固体(86mg，50 %收率）。 LCMS 化 SI):m/z = 429.2[M+扣+。
[04。] 步骤5:4-(3-(2-(Ξ氣甲基)苯甲酯基)-5,6,7,8-四氨咪挫并[1，5-曰]化晚-1-基) 苯甲酸
[0413]向4-(3-(2-(Ξ氣甲基巧甲酯基)-5,6,7,8-四氨咪挫并[l，5-a]-邮晚-1-基）苯 甲酸甲醋（86mg，0.20mmo 1)在THF(10血)和此0 (ImL)中的溶液中加入Li0H(84mg，2. Ommo 1)。 将该混合液在环境溫度揽拌3小时。将该反应混合液减压浓缩。向残余物中加入水，并用 化OAc萃取。将有机相经Na2S〇4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的产物经反相制备型HPLC纯 化，得到标题化合物，为黄色固体(42mg，51 %收率）。1h NMR(500MHz，DMSO-ds): δ7.92-7.94 (m,2H),7.86-7.88(m,lH),7.74-7.79(m,2H),7.66-7.71(m,3H),4.49-4.52(m,2H),3.10-3.13(m，2H)，2.00-2.01(m，2H)，1.87-1.89(m，2H);(在NMR中C00H上的质子未显示）。LCMS (ESI):m/z = 415.0[M+扣+。
[0414] 实施例5:l-(3-(2-氯-6-(Ξ氣甲基)苯甲酯基)咪挫并[l，5-a]化晚-1-基）赃晚-4-甲酸
[0415]
[0楊]步骤1:1-(3-(2-氯-6-(Ξ氣甲基）苯甲酯基)咪挫并[l，5-a]化晚-1-基）赃晚-4-甲酸乙醋。
[0417] 如实施例1、步骤1-5中所述制备（1-漠咪挫并[l，5-a]化晚-3-基K2-氯-6-(Ξ氣 甲基）苯基）甲酬。将（1-漠咪挫并[l，5-a]化晚-3-基）（2-氯-6-(Ξ氣甲基）苯基）甲酬 (202mg,0.5mmol)、赃晚-4-甲酸乙醋（80mg，0.5mmol)、Pd2(化a)3(23mg，0.025mmol)、 Xan 化}1〇3(14111邑，0.025111111〇1)、〔32〇)3(326111邑，1111111〇1)在1，4-二嗯烧（201^)中的混合液在100 °C在氮气气氛下揽拌16小时。将该反应混合液减压浓缩。将残余物经快速色谱纯化巧tOAc: 石油酸0-20%)，得到1-(3-(2-氯-6-(Ξ氣甲基）苯甲酯基）咪挫并[l，5-aM晚-1-基）赃 晚-4-甲酸乙醋，为黄色固体（300111邑，85%)。1〔15化51):111八=480.1[]\1+扣+。
[041引 步骤2:l-(3-(2-氯-6-(Ξ氣甲基）苯甲酯基)咪挫并[l，5-a]化晚-1-基）赃晚-4-甲酸。
[0419] 向1-(3-(2-氯-6-(Ξ氣甲基）苯甲酯基）咪挫并[l，5-a]化晚-1-基）赃晚-4-甲酸 乙醋（200111邑，0.41111111〇1)在]\160則201111^)中的溶液中加入在出0(2111〇中的^0則100111邑， 4. Immol)。将该混合液在50°C揽拌化。将该反应混合液减压浓缩。将残余物经制备型-册LC 纯化，得到1-(3-(2-氯-6-(立氣甲基)苯甲酯基)咪挫并[l，5-a]化晚-1-基）赃晚-4-甲酸， 为黄色固体（150mg，75%)。lHNMR(400MHz，Me0D-d4)δ9.78(d，J = 7.2Hz，lH)，7.97(d，J = 8.8Hz，lH)，7.78-7.77(m，2H)，7.66-7.62(m，lH)，7.41-7.37(m，lH)，7.33-7.29(m，lH), 3.69-3.63(m,2H),3.01-2.88(m,2H),2.49-2.43(m,lH),2.03-1.97(m,2H),1.91-1.83(m, 2H);LCMS(ESI):m/z = 452.1[M+扣 +。
[0420] 采用上述方法制备的上述化合物和其他化合物，W及来自实施例5的所选择的化 合物的EC50值显示在下面的表1中。
[0421] 表1
[0422]
[0423]
[0437] 表 1
[0438] 实施例6: RORc共活化肤结合试验
[0439] 在黑色384P1US F P;roxiplates(Perkin-Elmer 6008269)Wl6-yL的反应体积进 行试验。将除测试配体之外的所有试验组分在含5mM DTT的Coregulator缓冲液D (Invi化ogen PV4420)中混合，并W两倍于它们的最终浓度的祉L的体积加入板中。然后将 测试配体最终浓度在祉L含5mM DTT和4%DMS0的Coregulator缓冲液D中加入各孔中。 最终溫育包含lx Coregulator缓冲液D、5mM DTT、测试配体、2%DMS0、50nM生物素基-CPSSHS化TERK册ILHR化犯GSPS(American Peptide (：〇1119日117;￥131日，〔4)、化]\1館抗-65了 (Cisbio 61GSTKLB)、12.5nM链霉抗生物素-D2(Cisbio 610SADAB)、50mM KF和lOnM含N-端 6址is-GST-tag和Accession NP_005051的残基262-507的表达细菌的人RORc配体结合域蛋 白质。一式两份地测试10种测试配体浓度。将反应板在黑暗中在室溫(22-23°C)溫育化后， 在EnVision读板器（Perki址lme;r)上根据I?u;ropium/D2HTRF方案（激发320,发射615和665, lOOys延迟时间，100闪（flashes)，50化3窗口）读取板。将665皿处的时间分辨的FRET信号除 W在615nm处的信号，得到各孔的信号比。将含RORc和肤但不含测试配体的各孔的信号比进 行平均，并设置为0%作用，而将含共活化剂(coactivator)肤但不含RORc的各空白孔的信 号比进行平均，并设置为-100 %作用。在该试验中RORc显示基础(基本(constitutive))信 号，测试配体可W增加或降低相对于该基础信号水平的信号比。RORc激动剂在该试验中增 加信号比，并产生阳性％作用值。反激动剂降低信号比，并产生负％作用值。ECso值是提供 半-最大作用的测试化合物的浓度（增加或降低的试验信号），且其通过Genedata Screener⑧软件(Genedata; Base 1，瑞±)使用W下等式计算：
[0440] % 作用= So+{(Sin 广 So)/[1+(101wEC50/10T]}
[0441] 其中So等于测试化合物在0浓度的活性水平，Sinf是测试化合物极大（infinite)浓 度的活性水平，ECso是活性达到50%最大作用的浓度，C是对数单位的浓度，对应于剂量响应 曲线的X-轴上的值，且η是希尔系数(在ECso的曲线斜率）。
[04创实施例7:关节炎小鼠模型
[0443] 将8至10周龄雄性DBA/1 (DBA/101址sd,化rIan Laboratories)小鼠饲养在无特定 病原体(SPF)动物房中。通过在尾根部皮下注射两次胶原诱导关节炎。最初注射(第0天)使 用11型牛胶原（2111旨/1111^，来自化〇]1(1'日义，1?日(1111〇]1(1,胖日311.)，其在含有4111旨/1111^结核杆菌 (M. tuberculosis) (Chondrex)的等体积CFA中乳化。在第29天，CII加强注射是在不完全弗 氏佐剂（IFA)中乳化的。每只动物通过在离小鼠身体2至3cm的尾部皮下/真皮内注射接受 0.1 mL乳剂。加强注射部位是在初始注射部位附近但又不同，并且更靠近动物身体。0R-1050 如上面配制在皿C-6中。除了周末，动物每天接受两个剂量(a.m.和P.m.)的HRC-6或50mg/kg 0尺-1050，口服(2.511113/1^)。周末施用单剂量10〇111旨/1^(511113/4邑）。
[0444] 基于下列定量等级每天观察小鼠的CIA临床症状。每只爪子单独检查并且打分。0 级，正常；1级，踩或腕轻度但明显发红和肿胀，或明显发红和肿胀局限于单个趾，不管受侵 袭的趾的数量;2级，踩或腕中度发红和肿胀;3级，整个爪子包括趾严重发红和肿胀;4级，最 严重发炎的四肢并且设及多个关节。为了评估每只动物累积的疾病严重程度，通过合计24 至48天的每天后爪测量总和来计算每只动物的曲线得分下的面积。
[0445] 实施例8:肌肉硬化症小鼠模型I
[0446] 在4-6周龄的重量17-20g的巧7BL/6株雌性小鼠进行试验。使用95%纯的合成髓憐 脂少突胶质细胞糖蛋白肤35-55(M0G3日-日日Kinvitrogen)积极诱导实验性自身免疫性脑脊髓 炎化AE)。将各小鼠麻醉，并接受200ug M0G3日-日日肤和15ug皂草巧提取物，后者来自如ilija树 皮、乳化于lOOuL憐酸缓冲的盐水。将25化体积皮下注射至四个侧面区域。还对小鼠腹膜内 注射在200uL PBS中的2(K)ng百日咳毒素。4化后进行第二次相同的百日咳毒素注射。
[0447] W选择的剂量施用本发明的化合物。对照动物接受25uL DMS0。每日治疗从免疫接 种后第26天扩展至第36天。从免疫接种后第0天至第60天每日获得临床评分。使用W下方案 对临床征象评分:〇,无可检测征象;0.5,远端尾无力、弯曲的外观和安静的举止；1，完全无 力的尾己；1.5,无力的尾己和后肢虚弱（步态不稳和后肢抓握差）；2,单侧部分后肢麻搏； 2.5，双侧后肢麻搏;3，完全的双侧后肢麻搏;3.5，完全的后肢麻搏和单侧前肢麻搏;4，前肢 和后肢全部麻搏化ugster等人，Eur J Immunol 2001,31,2302-2312)。
[044引通过组织学对来自EAE小鼠的CNS的切片评价炎症和脱髓銷。30或60天后将小鼠处 死，取出全部脊髓并置于0.32M薦糖溶液中在4°C过夜。准备组织，并切片。使用Luxol化St blue染色液观测脱髓銷区域。使用苏木精和曙红染色法通过将单核细胞的细胞核着暗色来 突出炎症区域。在光学显微镜下采用盲法对用H&E染色的免疫细胞计数。将切片分离为灰质 和白质，并在合并之前对每一切片手工计数，得到对于该切片的总数。用抗-CD3+单克隆抗 体对T细胞免疫标记。洗涂后，将各切片用山羊抗-大鼠 HRP二抗溫育。然后将切片洗涂，并用 甲基绿复染。将免疫接种后30和60天从小鼠分离的脾细胞用裂解液处理W除去红细胞。然 后将细胞再混悬于PBS中，并计数。将约3xl06细胞/mL的密度的细胞与20ug/mL MOG肤一起 溫育过夜。使用适当的小鼠 IFN- 丫免疫测定系统试验来自刺激的细胞的上清液的IF