三氮唑衍生物制备方法及其作为药物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体而言，本发明涉及三氮唑类化合物及其药物组合 物以及其作为BET抑制剂的药物用途。
【背景技术】
[0002] 表观遗传现象包括DNA修饰、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调节(ncRNA) 等。组蛋白乙酰化是研究最多的一种组蛋白修饰方式，乙酰化能够中和赖氨酸带的正电荷， 减弱DNA与组蛋白的亲和力，使染色质结构松散，处于开放状态，有利于基因转录，染色质重 塑和DNA修复。此外，乙酰赖氨酸还能为含Bromodomain结构域的组蛋白乙酰基识别子提供 识别和结合位点，利于识别子募集相关蛋白，调苄基因转录。
[0003] 近年研究发现组蛋白乙酰基识别子中的BET家族蛋白有潜力成为研发抗肿瘤药物 的新靶点。BET家族蛋白包括四个蛋白（BRD2，BRD3，BRD4和BRDT)，每个蛋白都包含两个独立 的Bromodomain结构域(BD1，BD2)用来识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点。Bromodomain 结构域是一个高度保守的由约110个氨基酸构成的蛋白质功能结构域，蛋白由四个α螺旋 (24,8,〇和两个1^〇叩(24,8〇构成，能够形成疏水区域，识别并结合乙酰化的赖氨酸残基。 人类基因共编码61种Bromodomain结构域，分布于46种不同的功能蛋白中。
[0004] BET蛋白能够调控多个下游基因的转录(如原癌基因 C-MYC)，而且BET蛋白还能识 另IJ并结合染色体上乙酰化修饰的转录因子(如GATA-I，NFkB)，共同调苄基因转录，影响许多 疾病的发生和病理进程，尤其涉及肿瘤和炎症。c-MYC编码的c-MYC蛋白是细胞增殖的主要 调节因子，广泛参与多种肿瘤发生发展过程，并且与肿瘤药物治疗反应性紧密相关。抑制C-MYC的活性能够显著抑制肿瘤细胞的增殖生长，这一发现提示c-MYC是一个潜在的抗肿瘤靶 点。然而，由于c-MYC蛋白的配体结合区域不明确，而且从高分辨率的复合物结构中也无法 找出适合有机小分子结合的位点，严重阻碍小分子抑制剂的发展。研究发现，BET家族蛋白 BRD4，调控c-MYC基因转录。因此，设计小分子BET抑制剂干扰BRD4与乙酰化组蛋白的结合， 将有可能抑制c-MYC基因转录，达到抗肿瘤目的。通过对白血病细胞，淋巴瘤细胞和多发性 骨髓瘤细胞研究发现，BET抑制剂( + )-JQl能够影响BRD4与乙酰化组蛋白结合，显著下调C-MYC基因转录，抑制肿瘤细胞的增殖，且对正常细胞毒性较低，表明BET抑制剂有希望成为C-MYC高表达肿瘤的有效治疗药物。
[0005] 此外，研究发现生物体内BRD3和BRD4与NUT基因可能发生基因易位，从而形成融合 基因 BRD3-NUT和BRD4-NUT，表达一种高致瘤性融合蛋白，该蛋白与中线癌(NMC)形成密切相 关。目前并无有效的药物治疗该类患者，且传统的化疗和放疗手段对患者几乎无效。BET抑 制剂有希望成为治疗NMC患者的有效药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一类三氮唑类化合物或其药学上接受的盐。
[0007] 本发明的又一目的是提供该类化合物在制备药物中的用途。该类化合物可以有效 结合具有Bromodomain结构域的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可以用于 治疗与Br omo doma i η结构域蛋白相关的多种疾病。该类化合物可干扰具有Br 〇 doma i η结构域 的BRD4与乙酰化组蛋白的结合，进而下调癌基因和其他相关靶基因的转录，因此可以成为 肿瘤的有效治疗药物。
[0008] 本发明的再一目的是提供包含该类化合物作为活性成分的药物组合物。
[0009] 为了实现上述目的，本发明提供了如下通式（I)所示的三氮唑类化合物或其药学 上可接受的盐：
[0011]其中：
[0012] R1独立选自氢原子、1-6碳的烷基；
[0013] R2独立选自氟取代苯基、氯取代苯基、1-6碳的烷基取代苯基、1-6碳的烷氧基取代 苯基、三氟甲基取代苯基、1-6碳的烷基羧酸、1-6碳的烷基羧酸酯、1-6碳的烷基酰胺、1-6碳 的烯烃羧酸或者1-6碳的烯烃羧酸酯；
[0014] η为1至6的整数。
[0015]优选地，在通式（I)化合物中：
[0016] M虫立选自氢原子、1-3碳的烷基；
[0017] R2独立选自氟取代苯基、氯取代苯基、1-3碳的烷基取代苯基、1-3碳的烷氧基取代 苯基、三氟甲基取代苯基、1-3碳的烷基羧酸、1-3碳的烷基羧酸酯、1-3碳的烷基酰胺、1-3碳 的烯烃羧酸或者1-3碳的烯烃羧酸酯；
[0018] η为1至4的整数。
[0019]更优选地，在通式(I)化合物中：
[0020] Ri独立选自氢原子、甲基；
[0021] R2独立选自氟取代苯基、氯取代苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、三氟甲基 取代苯基、乙酸基、乙酸甲酯、乙酰吡咯；
[0022] η为1至2的整数。
[0023]本发明的优选化合物包括，但不限于：
[0024] 6-(3，5-二甲基异恶唑）-4_苯基-3-( (1-苯基-1Η-1，2，3-三氮唑）甲基)-3，4-二氢 喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0025] 6_(3,5_二甲基异恶唑）-4-(4_甲氧基苯基)-3-((1_苯基-1Η_1，2,3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氢喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0026] 6-(3,5_二甲基异恶唑）-4-(3_甲氧基苯基)-3-((1_苯基-1Η-1，2,3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氢喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0027] 6_(3,5_二甲基异恶唑）-4-(3_甲氧基苯基)-3-((1_苯基-1Η_1，2,3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氢喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0028] 6-( 3，5-二甲基异恶唑）-4-( 3-氟苯基)-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲基)-3， 4-二氢喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0029] 6-(3,5_二甲基异恶唑）-4-(2_氟苯基)-3-((1_苯基-1H-1，2,3-三氮唑）甲基)-3， 4-二氢喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0030] 6_(3,5_二甲基异恶唑)-4-(4_氟苯基)-3-((1_苯基-1H_1，2,3-三氮唑）甲基)_3， 4-二氢喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0031 ] 6_(3，5-二甲基异恶唑）_4-(2，4-二氟苯基）-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氢喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0032] 6-(3,5-二甲基异恶唑)-4-(3-甲基苯基)-3-((1-苯基-1!1-1，2,3-三氮唑）甲基)- 3.4- 二氢喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0033] 6-(3，5-二甲基异恶唑）-4-(4_三氟甲基苯基)-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氢喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0034] 6-(3，5-二甲基异恶唑）-4-(3-三氟甲基苯基)-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氢喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0035] 6-(3，5-二甲基异恶唑）-4-(2-三氟甲基苯基)-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氢喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0036] 6-(3，5-二甲基异恶唑）-1_甲基-4-苯基-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲基)- 3.4- 二氢喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0037] 6-(3,5_二甲基异噁唑-4-基)-3-((1-(2_氧代-2-(吡咯烷基-1-基)-乙基)-1H-1， 2，3-三氮唑-4-基）甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2 (IH)-酮。
[0038]化合物的结构为：
[0039] 通式（I)所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形 式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非対映异构体、対映异构体和阻 转异构体以及他们的混合物(如外消旋物），均包括在本发明的范围内。
[0040] 通式（I)所示的化合物还可以以不同互变异构形式存在，所有这些形式均包括在 本发明范围内。属于"互变异构体"或"互变异构形式"是指经由低能皇相互转化的不同能量 的结构异构体。
[0041] 通式（I)所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙 醇等)的溶剂化形式存在，本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。
[0042] 通式（I)所示的化合物可以与无机酸或有机酸形成"药学上可接受的盐"，所述的 无机酸如:盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，所述的有机酸如抗坏血酸、盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳 酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺 酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
[0043] 本发明通式（I)所示的化合物可以通过包括化学领域众所周知的那些方法来合 成，尤其根据本发明的说明来合成。原料一般可以从商业来源如安耐吉、西格玛公司获得， 或者使用本领域技术人员熟知的方法容易的制备。
[0044] 本发明提供的通式(I)表示的化合物可以通过下述反应方程