15-酮的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及化学制药领域中前列腺素类药物中间体15-酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 前列腺素(prostaglandins,简称PG)是一大类具有广泛生理作用的生物活性物 质,对人体的生殖系统、中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、胃肠道平滑肌等具有多种重 要的生理调节功能,因此PG化合物作为一类重要药物,用于调经、抗早孕、引产、催产、降血 压、抗血凝、抗肿瘤、治疗气喘和胃溃疡病等。
[0003] 天然的前列腺素多存在于动物的精囊中,由于含量低,提取困难,稳定性差,于是 人们相继全合成了一系列前列腺素物质或类似物,以满足临床需求。其中15-酮是全合成前 列腺素的关键中间体,它可用于卡前列甲酯、卡前列素氨丁三醇、地诺前列素、阿巴前列素 以及前列地尔等药物的合成中。
[0004] 15-酮,化学名为:(3aR,4R,5R,6aS)-5-(苯甲酰氧基)六氢-4-[(lE)-(3-氧代-1-辛烯-1-基)]-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮,结构式见附图l。15-酮纯品为白色针状结晶,熔点 63.0~63.8°C,比旋度!《t_113°°(C 1.18,氯仿);该物质易溶于二氯甲烷和氯仿,能溶于 甲醇和乙醇,在水中几乎不溶。目前,在文献和专利中有关于15-酮合成方法的报道,但在大 规模工业化时都存在一定问题和局限性。如在US20090124695, "Prostaglandin Ei and E2 analogs for the treatment of various medical conditions''专利中用通过外贝勾苯甲 酰科里内酯醛为原料,在二氯甲烷和四氢呋喃两种混合溶剂中与(2-氧代庚基)膦酸二甲酯 反应,后处理繁琐,产物需要用硅胶柱层析分离纯化,不适合工业化生产。W02007091697 "Method for preparing prostaglandin derivative"专利中同样需要硅胶柱层析进行纯 化且得到的终产物为油状物,虽然收率达到91.5%,但由于质量差,含量低的缺点,同样工业 化生产存在问题。Journal of Organic Chemistry, 68(16),p6437_6439(2003)中,在四 氢呋喃中(2-氧代庚基)膦酸二甲酯与氢钠作用,引入下侧链,经柱层析后,所得产物为油状 物,存在质量差、含量低以及工业生产存在较大安全隐患等缺点。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(7), pl873_1876 (2005)与Journal of Organic Chemistry, 73 (18),p7213-7218 (2008)中,以苯甲酰科里内酯醛作为反应原料,反应中用到强碱性试剂 LiHMDS或NaHMDS,因在强碱性条件下会使原料的内酯环发生开环反应,文中报道收率为80% ~96%油状物,并未提到含量,且反应温度-78°C不易控制。因此,研制开发一种操作简便、收 率高、产品质量好、成本低、适合工业化生产的15-酮的制备方法是目前亟待解决的新课题。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种前列腺素类药物中间体15-酮的制备方法。该方法具 有原料来源不受限制,产品质量好,操作简单、成本低,适合工业化等优点。
[0006] 本发明的目的是这样实现的:一种15-酮的制备方法,所述15-酮的化学名为(3aR, 4R,5R,6aS)-5-(苯甲酰氧基)六氢-4-[(1Ε)-(3-氧代-1-辛烯-卜基)]-2H-环戊并[b]呋喃- 2-酮,所述制备方法包括如下步骤: ⑴在第一有机溶剂中,加入(-)_苯甲酰科里内酯、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得 到反应液A; ⑵向步骤⑴得到的反应液A中滴加稀酸后搅拌过滤,滤液直接用第一有机溶剂提取 后,用水洗涤有机相,用干燥剂脱水后,过滤,得到(-)_苯甲酰科里内酯醛溶液; (3)向步骤⑵得到的(-)_苯甲酰科里内酯醛溶液中加入维悌希试剂进行维悌希反应得 到反应液B,浓缩,加入第二有机溶剂,降温,析晶,得到结晶液; ⑷将步骤⑶得到的结晶液过滤,用第三有机溶剂洗涤滤饼,用第一有机溶剂溶解滤饼 除杂,过滤,浓缩,得到油状物; 所述的制备方法还包括步骤(5),对步骤(4)得到的所述油状物进行重结晶,所述重结 晶为向所述油状物中加入第二有机溶剂,降温,析晶,过滤,干燥,得到15-酮固体;所述的第 一有机溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种,优选二氯甲烷;在步骤⑴ 中,所述的氧化剂选自二环己基碳二亚胺-二甲基亚砜;所述的催化剂选自磷酸、三氟乙酸、 吡啶-三氟乙酸或吡啶-磷酸中的一种或几种,优选吡啶-三氟乙酸;所述的第一有机溶剂、 (-)-苯甲酰科里内酯、催化剂和氧化剂为一次性加入到反应体系中;在步骤⑴中,所述氧化 反应的温度为l〇°C~40°C,优选20~25°C;所述氧化反应的时间为4~8h,优选4~6h,所述 (-)_苯甲酰科里内酯与氧化剂的重量比为1:2.5~6.1;在步骤(2)中,所述的酸选自盐酸、 硫酸、氢溴酸中的一种或几种,优选盐酸;所述稀酸的稀释体积比例为,浓酸:水=3: 200;所 述用第一有机溶剂提取的次数为两次,用水洗涤有机相的次数为两次,所述干燥剂选自无 水硫酸钠、无水硫酸镁、无水碳酸钾中的一种或几种,优选无水硫酸钠;所述搅拌的时间为 10-30分钟,优选时间为20分钟;在步骤⑶中,所述的第二有机溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇 中的一种或几种,优选乙醇;所述的第二有机溶剂优选为无水有机溶剂;所述的维悌希试剂 为1-三苯基膦-2-庚酮,所述维悌希反应的反应时间为6~12h,优选6~8h;所述维悌希反应 的反应温度为15~40°C,优选20~30°C;所述的浓缩是指于30~40°C下减压浓缩,所述的析 晶是指在〇~_18°C充分析晶,优选在-5~-10°C的温度下充分析晶,所述析晶的时间为6~ 12h,优选时间为8~12h;在步骤⑷中,所述的第三有机溶剂选自异丙醚、乙醚或甲基叔丁基 醚中的一种或几种,优选异丙醚;所述用第三有机溶剂洗涤滤饼次数为两次;所述的浓缩是 指于25~40°C下减压浓缩;所述的杂质包括1,3_二环己基脲;所述的析晶温度为0~-18°C, 优选-5~-10 °C,所述析晶的时间为6~12h,优选的时间为8~12h;所述干燥是指在20~40 °C条件下真空干燥;在所述步骤(1)中(-)-苯甲酰科里内酯的质量与第一有机溶剂的体积 比为1:8~15,优选的质量体积比为1:12;所述的(-)-苯甲酰科里内酯的质量与在所述步骤 (3 )中使用的第二有机溶剂的体积比为1: 3~10,优选的质量体积比为1:6.25;所述(-)-苯 甲酰科里内酯的质量与在所述步骤(4)中使用的第三有机溶剂的体积比为1:1~3,优选的 质量体积比为1:2;所述质量的单位为克,所述体积的单位为毫升;所述的(-)-苯甲酰科里 内酯的质量与在所述步骤(5 )中使用的第二有机溶剂的体积比为1: 2~3,优选的质量体积 比为 1:2.25 ~2.5。
[0007]本发明的要点在于15-酮的制备方法。其化学原理是:(1)伯醇控制氧化为醛的方 法较多,选择性氧化为醛同时避免过氧化的发生是合成15-酮的关键步骤,由于磷酸酸性较 强来催化反应导致内酯开环,从而增多了副反应。综合考虑在温和条件下用吡啶-三氟乙酸 盐来做催化剂避免了内酯的开环和过氧化反应的发生,提高了苯甲酰科里内酯醛的质量。 由于苯甲酰科里内酯醛稳定性差,通过现做现用,所得目标产物收率高,且操作简便、安全 性高。(2)通过对反应中氧化剂种类的优化,可以更好的提高产物收率。(3)通过对反应中有 机溶剂种类的优化可更好的提高产物收率。(4)通过对反应时间、反应温度等反应条件进行 优化后可获得良好的反应效果。(5)通过对反应中(-)-苯甲酰科里内酯与氧化剂的摩尔比 进行选择,可以更好的提高产物收率和质量。(6)由于二氯甲烷对苯甲酰科里内酯醛和维悌 希试剂1-三苯基膦-2-庚酮溶解性好,在维悌希反应中以二氯甲烷为溶剂室温反应,降低了 反应温度,避免了副反应的发生。(7)本发明得到15-酮纯度高,质量好。
[0008] 本发明的创新点在于,与以往的合成工艺相比,反应溶剂用毒性相对低的试剂代 替毒性大的溶剂和危险品,降低反应温度,缩短反应时间,减少杂质的生成,提高了生产的 安全性;氧化反应用温和的吡啶-三氟乙酸盐代替无水磷酸作催化剂,提高了苯甲酰科里内 酯醛质量,氧化反应结束后经简单处理后加入1-三苯基膦-2-庚酮在室温下进行反应,简化 了操作;1-三苯基膦-2-庚酮为固体纯度高、稳定性好易保存,制备简单,可按文献的方法合 成(Journal of Organic Chemistry; vol. 47; No. 25; (1982); ρ· 4955 - 4963·)。用 重结晶法除二环己基脲等杂质代替以往的硅胶柱层析,更加适合工业化生产;析晶溶剂用 乙醇代替混合溶剂,更加环保且利于产品析出,得到的产物为针状结晶,得到质量较高的 15-酮。
【附图说明】
[0009] 图1所示为前列腺素类药物中间体15-酮的结构式。
[0010] 图2所示为(-)-苯甲酰科里内酯的结构式。
[0011] 图3所示为本发明前列腺素类药物中间体15-酮的制备方法的合成路线。
【具体实施方式】
[0012] 以下实施例将有助于对本发明的了解,但这些实施例仅为了对本发明加以说明, 本发明并不限于这些内容。
[0013] 术语说明: (-)-苯甲酰科里内酯,结构式见附图2,化学名称为:(3&1?,45,51?,6&5)-(-)-5-(苯甲酰 氧基)-六氢-4-(轻甲基)-2H-环戊并[b ]呋喃-2-酮。
[0014] 实施例一 将(-)-苯甲酰科里内酯40g,二甲基亚砜240ml,二氯甲烷480ml加入反应瓶,加入100g