一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体设及一类含苯并化喃-4-酬的"糞酷亚胺-多胺"缀 合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 多胺是一种具有复杂生理功能的生物内源性小分子。多数真核细胞在其细胞膜上 有一个多胺运转系统，可按需要调节细胞内多胺的浓度，基于多胺的运些特点使得它在抗 肿瘤和神经保护等药物设计上颇受关注。并且近年来的研究表明天然多胺或合成多胺有潜 力发展成一种能有效利用细胞膜上的多胺转运体的祀向载体。
[0003] 近年来糞酷亚胺类化合物作为抗肿瘤试剂颇受关注，多种糞酷亚胺衍生物曾进入 临床I期和II期的试验阶段。但在临床试验中也发现有严重的中枢神经系统(NCS)毒性、血 液毒性和骨髓抑制等毒副作用，并且临床活性有限。
[0004] 黄酬类化合物是一类存在于自然界的具有2-苯基色原酬结构的化合物。因为其低 毒优势，许多天然或合成类黄酬化合物如芦下、搬皮素等已进入临床I期试验，具有一定的 抗癌和逆转肿瘤耐药等作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一类含苯并化喃-4-酬的"糞酷亚胺-多胺"缀合物及其制备 方法和用途。
[0006] 基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
[0007] -类苯并化喃-4-酬取代的"糞酷亚胺-多胺"缀合物，所述缀合物的结构式如下： [000引
123
其中a取0、1或2;m取1、2或3;n取1、2、3或 4;R为H 或 CH3;Ri 为 2
[0010]
(取 1、2或 3。 3 上述一类苯并化喃-4-酬取代的"糞酷亚胺-多胺"缀合物的制备方法，包括如下步 骤：
[001 ^ -、化合妆 的合成
[0013]
巧I过下述合成路线及步骤合成(其常见的结构可通过市场购 买)，
[0014]
[001引 （1)取1,3-丙二胺或1，4-T二胺或赃嗦（SOmmol)溶于30mL 10乂％的；乙胺甲醇溶 液，于冰浴下将20mmol BoC20(4.3g)的甲醇溶液20mL缓慢滴入上述溶液，滴毕升至室溫揽 拌12h;反应完毕后减压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烧萃取，再用饱和化20)3溶液洗涂，收 集有机层，无水Na2S04干燥，浓缩得化合物1或化合物8;
[0016] (2)取4.50g(23.9mmol)化合物1或化合物8或吗嘟或正下胺溶于IOOmL乙腊，加无 水碳酸钟4.5g(32mmo 1)，室溫揽拌15min后，升溫至45 °C，分批加入5.45 (20.4mmol) 3-漠丙 基邻苯二甲酯亚胺或4-漠下基邻苯二甲酯亚胺，于45 °C反应12h。反应结束，减压蒸除溶剂， 残余物先用二氯甲烧萃取，萃取后用质量分数10 %的化2(X)3水溶液洗涂，收集有机层，无水 NasS化干燥，减压浓缩后于乙醇中与28.68mmol(6.194g)二叔下氧基甲酸酢反应至一种原料 反应完，减压蒸出溶剂，残余物氯仿萃取，水洗；用体积比石油酸：乙酸乙醋= 4:1洗脱纯化 得产物2和6或用体积比二氯甲烧：甲醇=20:1洗脱纯化得化合物9和11;
[0017] (3)取2. lg(4.3mmol)化合物2或化合物6或化合物9或化合物11于IOOmL无水乙醇 中，加水合阱1.27g(25mmol)，室溫揽拌12h，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烧萃取，再用 质量分数10 %的化2〇)3水溶液洗涂，收集有机层，浓缩得化合物3或化合物7或化合物10或化 合物12,不需分离直接用于下步反应。
[001引 （4)8mmol化合物3溶于50mL乙腊，加无水碳酸钟2.25g(16mmol)，室溫揽拌15min 后，升溫至45°C，分批加入2. Hg(Smmo 1 )N-(3-漠丙基)邻苯二甲酯亚胺，于45°C反应12h。 反应结束，减压蒸除溶剂，残余物先用二氯甲烧萃取，再用质量分数10%化2C03溶液洗涂，收 集有机层，无水化2S化干燥，减压浓缩后于乙醇中与9.6mmol (2.07g)二叔下氧基甲酸酢反 应，减压蒸出溶剂，残余物氯仿萃取，水洗，用体积比石油酸：乙酸乙醋=4:1洗脱纯化得产 物4;将化合物4溶于50mL无水乙醇中，加水合阱1.27g(25mmol)，室溫揽拌过夜，减压蒸除溶 剂，残余物先用二氯甲烧萃取，再用质量分数10%的Na2C03溶液洗涂，收集有机层，浓缩得化 合物5,不需分离直接用于下步反应。
[0019] 二、目标化合物的合成
[0020]
[0021] (1)化合物13与S氯氧憐，N，N-二甲基甲酯胺于90~95 °C反应化后倾入水中，减压 抽滤得化合物14;
[0022] (2)化合物14在质量分数50%K0H溶液中- I应制得橘红色固体，此固 体在二甲亚讽中在浓硫酸作用下关环得化合物15;
[0023 ] (3)化合物15在冰醋酸液中W重铭酸钟氧化制备化合物16;
[0024] (4)化合物16与化合物5或化合物7或化合物10化合物12于无水乙醇中回流，产物 柱分离纯化得化合物17;
[0025] (5)化合物17在无水乙醇中与4M盐酸揽拌过夜，过滤无水乙醇洗涂即得目标化合 物18。
[0026] 步骤(4)中化合物16与化合物5或化合物7或化合物10化合物12的摩尔比为1:1。
[0027] 所述的一类苯并化喃-4-酬取代的"糞酷亚胺-多胺"缀合物在制备抗肿瘤药物方 面的应用。
[002引所述的一类苯并化喃-4-酬取代的"糞酷亚胺-多胺"缀合物在制备抗肿瘤药物先 导化合物方面的应用。
[0029] 所述的"一类苯并化喃-4-酬取代的"糞酷亚胺-多胺"缀合物在制备抗肿瘤肺转移 药物方面的应用。
[0030] 所述的一类苯并化喃-4-酬取代的"糞酷亚胺-多胺"缀合物在制备线粒体祀向性 巧光探针的应用。
【具体实施方式】
[0031] W下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，但本发明的保护范 围并不局限于此。
[0032] 实施例1
[0033] 6-(2-4H-1-苯并化喃-4-酬)-{2-[(2-二甲基氨基)-乙基]}-lH-苯并异哇嘟-1,3 (2扣-二酬}盐酸盐（18曰）的制备：
[0034]
[0035] (1)取1，3-丙二胺（50mmo 1)溶于30mL 1 Ov%的S乙胺甲醇溶液，于冰浴下将4.3g Boc2〇(20mmol)的甲醇溶液20mL缓慢滴入上述溶液，滴毕升至室溫揽拌12h;反应完毕后减 压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烧萃取，再用饱和化2〇)3溶液洗涂，收集有机层，无水化2S化 干燥，浓缩得化合物1;
[0036] (2)取4.50g(23.9mmol)化合物1溶于IOOmL乙腊，加无水碳酸钟4.5g(32mmol)，室 溫揽拌15min后，升溫至45°C，分批加入5.45g(20.4mmol)N-(3-漠丙基)邻苯二甲酯亚胺，于 45°C反应12h。反应结束，减压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烧萃取，再用质量分数10%的 化2〇)3溶液洗涂，收集有机层，无水化2S〇4干燥，减压浓缩后于无水乙醇中与28.68mmo 1 (6.19g)二叔下氧基甲酸酢反应，减压蒸出溶剂，残余物氯仿萃取，水洗，有机层经体积比石 油酸:乙酸乙醋=4:1洗脱纯化得化合物2;
[0037] (3)取2. lg(4.3mmol)化合物2于100血无水乙醇中，加水合阱1.27g(25mmol)，室溫 揽拌12h，减压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烧萃取，再用质量分数10%的化2〇)3溶液洗涂， 收集有机层，浓缩得化合物3，不需分离直接用于下步反应；
[0038] (4)8mmol化合物3溶于50mL乙腊，加无水碳酸钟2.25g(16mmol)，室溫揽拌15min 后，升溫至45°C，分批加入2.14g(8mmol)N-(3-漠丙基)邻苯二甲酯亚胺，于45°C反应12h。反 应结束，减压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烧萃取，再用IOwt %化2〇)3溶液洗涂，收集有机 层，无水Na2S〇4干燥，减压浓缩后于乙醇中与9.6mmol (2.07g)二叔下氧基甲酸酢反应，反应 结束后减压蒸出溶剂，残余物氯仿萃取，水洗，有机层经体积比石油酸：乙酸乙醋= 4:1洗脱 分离纯化得产物4;化合物4于50mL无水乙醇中，加水合阱1.27g(25mmol)，室溫揽拌12h，减 压蒸出溶剂，残余物先用二氯甲烧萃取，再用质量分数10%的Na2〇)3溶液洗涂，收集有机层， 浓缩得化合物5，不需分离直接用于下步反应；
[0039] (5)取9mmoL(1.38g)化合物13与1.35mLS氯氧憐混合，由滴液漏斗慢慢加 N，N-二 甲基甲酯胺1.35mL，加毕与90~95°C反应化后倒入27mL冰水中，揽拌有大量褐色粘稠固体 生成，减压抽滤，水洗得化合物14;
[0040] (6)取151111]1〇1(2.04旨)邻径基苯乙酬于烧瓶中，加191]皿〇1(3.55旨)化合物14，无水乙 醇1 ImL，冰水浴揽拌下，恒压滴液漏滴加质量分数50 %KOH水溶液12g，并于52 °C反应5.化， 反应结束倒入冰水中，用浓盐酸调抑值至3~4左右，有大量红色絮状沉淀生成，减压抽滤， 收集得橘红色固体。
[0041 ] 取上步所得橘红固体于27血二甲亚讽中，微热溶解，加入3.5mL浓硫酸，Iior揽拌 20min后，加入I粒舰粒，继续反应5.化，反应完毕，将反应液倒入冰水中，减压抽滤得化合物 15。
[00创 （7)取7.5mmoL(2.25g)化合物15与烧瓶中，加入冰醋酸18mL，重铭酸钟6.8g，90~ l00°C反应化，然后自然冷却0.化后倒入冰水中，有大量暗绿色絮状沉淀产生，减压抽滤，得 化合物16。
[00创 （8)取2mmoL (0.68g)化合物16于烧瓶中，加入N，N-二甲基乙二胺2mmo 1，加入无水 乙醇20血，加热回流，TLC监测反应，大约化后减压蒸出溶剂，体积比石油酸：乙酸乙醋=2:1 洗脱纯化得纯品17。取Immol上步所得化合物17于IOmL无水乙醇中，冰浴揽拌下滴加4M HCl 的乙醇(V4M細I: V雄=1:2)溶液0.5mL，滴毕，室溫揽拌12h至大量固体出现，过滤，收集固体， 用重蒸过的无水乙醇洗涂S次，干燥得化合物1&1产率:86%，Ih NMR(400MHz，化0)6:7.98~ 8.05(m，3H，Ar-H);7.62(d，J = 7.60Hz，lH，Ar-H);7.46(t，J = 7.8細z，lH，Ar-H);7.24(d，J = 6.80Hz，lH，Ar-H);7.19(d，J = 6.8Wz，lH，Ar-H);7.10((t，J = 7.48Hz，lH，Ar-H);5.87 (s，lH，Ar-H);4.43(t，J = 6.54Hz，2H，lXN-CH2);3.52(t，J = 6.62Hz，2H，lXN-CH2);3.13 (s，細，2XCH3);ESI-MIm/z:427.21[M+H-肥l] + .Anal.calcdforC26出3Cl